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ZL-Reihenuntersuchung: Schnell freisetzende Gabapentin-600-mg-Filmtabletten im Vergleich

ORIGINALIA

 
ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Gabapentin-600-mg-Filmtabletten im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Petra Grötsch, Andrea Jürgens, Jan Hüsch, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz

 

Das ZL hat 2008 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Gabapentin-600-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 20 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

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Gabapentin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antikonvulsiva. In Deutschland seit 1995 zugelassen, hat sich Gabapentin als Zusatzmedikation bei therapierefraktärer partieller Epilepsie bewährt. Zusätzlich zeigt Gabapentin gute Wirksamkeit bei der Behandlung der diabetischen Neuropathie und postherpetischen Neuralgie. Auch über anxiolytische und neuroprotektive Eigenschaften wurde berichtet.

 

Wirkmechanismus

 

Der molekulare Wirkmechanismus von Gabapentin ist noch nicht umfassend geklärt. Strukturell ist Gabapentin mit dem Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure) verwandt, jedoch unterscheidet sich sein Wirkmechanismus von dem anderer Wirkstoffe, die mit dem GABA-System interagieren.


PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.


In-vitro-Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Gabapentin haben eine bisher unbekannte Peptidbindungsstelle im Hirngewebe (inklusive Neocortex und Hippocampus) von Ratten charakterisiert, die für die antikonvulsiven und analgetischen Wirkungen von Gabapentin verantwortlich sein könnte. Als molekulares Target wurden α21-Untereinheiten spannungsabhängiger Calciumkanäle identifiziert (1, 2).

 

Allerdings ist es bisher nicht gelungen, die Ergebnisse aus den Bindungsstudien mit jenen von funktionellen Versuchen in Übereinstimmung zu bringen. Es wird deshalb davon ausgegangen, dass die Wirkung von Gabapentin auf dem Zusammenspiel mehrerer Mechanismen beruht.

 

In therapeutisch relevanten Konzentrationen bindet Gabapentin nicht an die »typischen« Rezeptoren im Gehirn (unter anderem GABA-, Benzodiazepin-, Glutamat-, Glycin-Rezeptoren). Seine antikonvulsive Wirkung wird daher nicht mit einer direkten Aktivierung von GABA-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Im Gegensatz zu Phenytoin oder Carbamazepin interagiert Gabapentin in vitro nicht mit Natriumkanälen. Der Wirkstoff verringert zum Teil die Reaktion auf den Glutamat-Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), aber nur bei Konzentrationen oberhalb 100 µmol/ml, die in vivo nicht erreicht werden. In vitro verringert Gabapentin in geringem Ausmaß die Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern. Die Bedeutung dieser unterschiedlichen Aktivitäten wurde bisher nicht untersucht. Bei Tieren überwindet Gabapentin mühelos die Blut-Hirn-Schranke und verhindert durch Elektroschock oder chemische Konvulsiva ausgelöste Krampfanfälle.

 

Nach oraler Gabe werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von zwei bis drei Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit (300 mg Hartkapsel) beträgt etwa 60 Prozent und nimmt mit zunehmender Dosis ab. Gabapentin wird nicht an Plasmaproteine gebunden, es gibt keinen Hinweis auf eine Phase-I-Metabolisierung des Wirkstoffs. Gabapentin wird unverändert renal ausgeschieden, die dosisunabhängige Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen fünf und sieben Stunden.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen. Die Analytik wurde nach der Monographie für »Gabapentin Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 31) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph. Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, verwandte Substanzen, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.


Tabelle 1: Untersuchte Gabapentin Fertigarzneimittel (600 mg Filmtabletten)

Nummer Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nummer Haltbarkeit 
Gabagamma 600 mg Filmtabletten Wörwag Pharma 0708191 Jul 10 
Gabapentin Hexal 600 mg Filmtabletten Hexal AG 8U8293 Okt 09 
Gabapentin-neuraxpharm 600 mg Filmtabletten Neuraxpharm 072266 Okt 09 
Gabapentin basics 600 mg Filmtabletten Basics GmbH 1851894 Dez 09 
Gabapentin AbZ 600 mg Filmtabletten AbZ Pharma I020067 Sep 10 
Gabapentin-Ct 600 mg Filmtabletten Ct-Arzneimittel H46616 Okt 10 
Gabapentin AWD 600 mg Filmtabletten AWD.pharma GmbH &Co.KG 7G001A Jul 10 
gabapentin-biomo 600 mg Filmtabletten biomo pharma 070708 Jun 09 
Gabapentin Al 600 mg Filmtabletten Aliud Pharma 75110B Okt 09 
10 Gabapentin-ratiopharm 600 mg Filmtabletten ratiopharmGmbH H18624 Okt 09 
11 Gabapentin AAA 600 mg Filmtabletten AAA-Pharma 0708191 Jul 10 
12 Gabapentin Sandoz 600 mg Filmtabletten Sandoz Pharmaceuticals GmbH 7N8136 Mai 10 
13 Gabapentin beta 600 mg Filmtabletten betapharm Arzneimittel GmbH 1126005 Jun 10 
14 Gabapentin Stada 600 mg Filmtabletten Stadapharm GmbH 71409 Apr 09 
15 Gabapentin 1A-Pharma 1 A Pharma GmbH 8C9047 Nov 10 
16 Gabapentin-Teva 600 mg Filmtabletten Teva Generics GnbH 0741176 Mai 10 
17 Gabapentin ratiopharm 600 mg Filmtabletten Eurim Pharm Arzneimittel GmbH H24037 Mai 10 
18 Gabax 600 mg Filmtabletten Temmler Pharma GmbH & Co.KG 07010 Okt 10 
19 Neurontin 600 mg Filmtabletten Parke.Davis GmbH 0579116 Okt 08 
20 Neurontin 600 mg Filmtabletten Kohlpharma GmbH 614047 Mrz 09 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europä-ischem Arzneibuch (Ph.Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.

 

Gemäß Ph.Eur. 6.0 »subdivision of tablets« wurden nach vorschriftsmäßiger Teilung von n=30 Tabletten, 30 einzelne Teilstücke gewogen und anschließend die Standardabweichungen vom Durchschnittsgewicht bestimmt. Die Prüfung gilt als bestanden, wenn bei höchstens einem der 30 gewogenen Teilstücke die Einzelmasse zwischen 15 bis 25 Prozent von dem Mittelwert abweicht, aber bei keinem Teilstück > 25 Prozent. Nur eines der Präparate, die eine Teilung erlaubten, war leicht auffällig (zwei Teilstücke knapp über 15 Prozent), alle anderen erfüllten diese Anforderungen.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Gabapentin Tablets« der USP 31 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde nach Probenaufarbeitung mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an RP8-Material als stationärer Phase und einem Acetonitril-Phosphatpuffer-Fließmittelgemisch gegenüber externem Standard quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 210 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 Prozent bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der betreffenden Monographie der USP 31 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 97,4 und 105,3 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe dazu Tabelle 2).


Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nummer Handelsname Chargen-Nummer Gehalt [Prozent] der Deklaration Freisetzung nach 45 min > 80 Prozent 
Gabagamma 600 mg Filmtabletten 0708191 101,9 101,6 
Gabapentin Hexal 600 mg Filmtabletten 8U8293 100,7 101,8 
Gabapentin-neuraxpharm 600 mg Filmtabletten 072266 100,1 100,4 
Gabapentin basics 600 mg Filmtabletten 1851894 103,4 102,8 
Gabapentin AbZ 600 mg Filmtabletten I020067 102,5 102,8 
Gabapentin-Ct 600 mg Filmtabletten H46616 98,2 100,6 
Gabapentin AWD 600 mg Filmtabletten 7G001A 102,3 103,7 
gabapentin-biomo 600 mg Filmtabletten 070708 101,1 101,9 
Gabapentin Al 600 mg Filmtabletten 75110B 100,8 102,7 
10 Gabapentin-ratiopharm 600 mg Filmtabletten H18624 105,3 103,2 
11 Gabapentin AAA 600 mg Filmtabletten 0708191 102,6 103,5 
12 Gabapentin Sandoz 600 mg Filmtabletten 7N8136 101,5 103,1 
13 Gabapentin beta 600 mg Filmtabletten 1126005 100,1 103,3 
14 Gabapentin Stada 600 mg Filmtabletten 71409 98,0 104,2 
15 Gabapentin 1A-Pharma 8C9047 100,5 105,1 
16 Gabapentin-Teva 600 mg Filmtabletten 0741176 99,1 99,8 
17 Gabapentin ratiopharm 600 mg Filmtabletten H24037 97,9 99,4 
18 Gabax 600 mg Filmtabletten 07010 97,4 100,5 
19 Neurontin 600 mg Filmtabletten 0579116 100,7 98,7 
20 Neurontin 600 mg Filmtabletten 614047 101,9 102,2 

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Gabapentin Tablets« der USP 31 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 0,06 molarer Salzsäure mittels Paddle-Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 45 Minuten 80 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Zur Beurteilung der biopharmazeutischen Eigenschaften wurden zusätzlich nach 30 Minuten Proben gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Die Quantifizierung von Gabapentin aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probennahme mittels HPLC analog den Parametern für die Gehaltsbestimmung.

 

Nach 30 Minuten wurden bereits Wirkstoffgehalte zwischen 94,0 Prozent und 102,6 Prozent der Deklaration bestimmt, nach 45 Minuten waren überall Werte über den geforderten 80 Prozent erreicht (98,7 Prozent bis 105,1 Prozent). Damit erfüllen alle Arzneimittel die Anforderungen der USP 31 (Messwerte siehe Tabelle 2).

 

Verwandte Substanzen

 

Die Untersuchung auf verwandte Substanzen wurde gemäß USP 31, Monographie für Gabapentin Tablets, Prüfpunkt »related substances« mittels Gradienten-HPLC bei 210 nm an RP8 durchgeführt. Erfasst wurden hierbei die bekannte Verunreinigung »A«, deren maximale Konzentration auf 0,4 Prozent begrenzt ist, sowie maximal sechs weitere unbekannte Substanzen, deren einzelne Grenzwerte laut Vorgaben der USP bei ≤ 0,1 Prozent liegen. Die Summe aller Verunreinigungen darf 1,0 Prozent nicht überschreiten.

 

In allen untersuchten Präparaten konnte die bekannte Verunreinigung A detektiert werden. Quantitativ betrachtet lag die Konzentration in keinem Präparate über 0,2 Prozent (Forderung: ≤ 0,4 Prozent). Die Summe aller Verunreinigungen (bekannte + unbekannte) überschritt in keinem untersuchten Arzneimittel 0,35 Prozent (Forderung: ≤ 1,0 Prozent). Damit lagen alle Ergebnisse weit innerhalb der erlaubten Grenzen.

 

Biopharmazeutische Klassifizierung

 

Löslichkeitsversuche mit der höchsten therapeutischen Dosis von Gabapentin (1200 mg) ergaben eine gute Löslichkeit des Wirkstoffes in jeweils 250 ml Testmedium mit pH-Wert 1,0 und 6,8 bei 37 °C (99,5 Prozent und 100,5 Prozent). Dahingegen war die Löslichkeit des Gabapentins im Testmedium mit pH-Wert 4,6 (nahe dem pKa1-Wert von 3.68 (3)) herabgesetzt. Hier gingen nur 76,6 Prozent des zugegebenen Wirkstoffes in Lösung. Auf Basis der strengen Vorgaben der BCS-Klassifizierung (4, 5) ist Gabapentin formal wegen seiner eingeschränkten Löslichkeit im physiologischen Bereich von 1,0 bis 6,8 insgesamt als »gering löslich« einzustufen.

 

Die In-vitro-Permeabilitätsuntersuchungen an Caco-2-Zelllinien ergaben einen Papp-Wert von < 0,1 E-6 cm/sec bei 37 °C und 4 °C in apikaler-nach-basolateraler Richtung, was auf eine schlechte Absorption nach oraler Einnahme hindeutet. Der erhöhte Papp-Wert in umgekehrter Transportrichtung von basolateral-nach-apikal von 3 E-6 cm/sec deutet auf einen aktiven Effluxtransport hin. Allerdings ist Gabapentin kein p-Glykoproteinsubstrat, wie sich aus den unveränderten Papp-Werten nach Verapamilzugabe in beiden Transportrichtungen entnehmen lässt. Offensichtlich sind andere Transportproteine an dem Efflux von Gabapentin beteiligt. Auf der Basis der experimentellen Ergebnisse ist Gabapentin in die BCS-Klasse IV einzustufen, die durch eine geringe Löslichkeit und eine niedrige Permeabilität gekennzeichnet ist.

 

Zusammenfassung und Hinweis

 

Alle untersuchten Gabapentin-600-mg-Präparate erfüllen die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 20 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es erfolgten keine Einsprüche.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen. Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.


Literatur

  1. Dooley DJ, Mieske CA, Borosky SA; Inhibition of K(+) evolved glutamate release from rat neocortical and hippocampal slices by gabapentin, Neurosci Lett 280 (2000), S. 107-110
  2. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, Offord J, Thurlow R, Woodruff GN, The novel anticonvulsant drug, gabapentin (neurontin), binds to the a2d-subunit of a calcium channel, J. Biol. Chem. 271 (1996), 271, S. 5768-76
  3. Schmidt B., Potential antiepileptic drugs: Gabapentin, Antiepileptic drugs. 3rd ed. New York, Raven press, 1989, 925-35
  4. FDA Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on a Biopharmaceutics Classification System. August 2000, CDER/FDA.
  5. Amidon, G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12

Kontakt:

Dr. Astrid Kaunzinger

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 26

65760 Eschborn


Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 19/2009

 

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