Glatirameracetat zur Behandlung der Multiplen Sklerose |
 | 19.08.2002 00:00 Uhr |
Neue Arzneistoffe
von Barbara Peruche und Martin Schulz*, Berlin
*) unter Mitarbeit von Thilo Bertsche, Hartmut Morck und Rolf Thesen
Das seit Herbst 2001 in Deutschland verfügbare Polypeptid Glatiramer bietet auf Grund seiner guten Wirksamkeit und Verträglichkeit eine Alternative in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose. Das gilt besonders dann, wenn andere für diese Indikation zugelassene Arzneimitteln wegen starker Nebenwirkungen oder Kontraindikationen nicht in Frage kommen.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine langsam fortschreitende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die durch fleckförmig verstreute Zonen von Demyelinisation in Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Sie führt zu multiplen und unterschiedlichen neurologischen Symptomen, bei denen Remission und Exazerbation üblich sind. Trotz intensiver Forschungsaktivitäten sind die ursächlichen Faktoren, die für den Ausbruch der Erkrankung verantwortlich sind, weiterhin unbekannt. Man geht heute allgemein davon aus, dass es sich bei MS um eine T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung des ZNS handelt, deren Ausbruch genetisch determiniert sein könnte. So konnte eine – wenn auch schwache – Assoziation zu verschiedenen HLA(-MHC)-Antigenen, insbesondere dem HLA-DR2 und T-Zell-Rezeptorgenen gezeigt werden. Verschiedene Befunde sprechen dafür, dass der „Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex (MHC)“ auf Chromosom 6p21 eine gewisse Rolle zu spielen scheint (1).
Morphologie der MS
Die demyelinisierten Plaques mit Schädigung der Oligodentroglia und perivaskulären Entzündungen sind über das ZNS verteilt. Eine hohe Dichte findet sich in der weißen Substanz, mit Bevorzugung der Seiten- und Hinterstränge, des Nervus opticus und periventrikulärer Areale. Es können auch Bahnen im Mittelhirn, in der Brücke und dem Kleinhirn sowie die graue Substanz im Gehirn und Rückenmark befallen sein.
Bei jungen Läsionen sind Zellkörper und Axone zunächst noch erhalten; später werden die Axone (insbesondere der langen Bahnen) zerstört und eine fibröse Gliosis gibt den Bahnen ihr „sklerotisches“ Aussehen.
Chemische Veränderungen der Lipid- und Eiweißbestandteile des Myelins kommen in den Plaques und deren Umgebung vor.
Symptomatik
Multiple Sklerose zeichnet sich durch eine vielfältige Symptomatik, einer Funktionsstörung des ZNS mit Remissionen und immer wiederkehrenden Exazerbationen aus. Zu Beginn der Erkrankung kommt es zu Sehstörungen mit Verschwommen- oder Nebelsehen, partieller Blindheit oder Schmerzen in einem Auge als Zeichen einer Optikusneuritis sowie Doppelbildersehen als Folge einer Augenmuskellähmung, zu motorischen Störungen insbesondere der unteren Extremitäten mit leichter Ermüdbarkeit, Schwäche und Unbeholfenheit einer Hand oder eines Beines, spastischen Paresen und Gangstörungen sowie zu sensiblen Symptomen in Form von Kribbelparästhesien oder einem Taubheitsgefühl. Auch eine isolierte Hirnstammsymptomatik kann zu den ersten Anzeichen einer MS gehören. Alle diese Hinweise auf eine Beteiligung des ZNS treten häufig Monate oder Jahre vor der endgültigen Diagnosestellung auf. Hitze, unter anderem durch warmes Wetter oder Fieber kann, die Symptomatik verschlechtern.
Charakteristisch für eine spinale Manifestation ist das sogenannte „Lhermitte-Phänomen“, ein Schmerz, der bei Vornüberneigen des Kopfes auftritt und wie ein elektrischer Schlag in den Nacken, Rücken und beide Arme ausstrahlt. Viele Patienten berichten auch von Schmerzen nicht nur infolge der spastischen Tonuserhöhung oder Immobilität, sondern auch als paroxysmale Phänomene wie bei einer Trigeminusneuralgie.
Krankheitsverlauf
Der Verlauf ist uneinheitlich, bei den meisten Patienten remittierend, wobei die Lebenserwartung - mit Ausnahme bei schweren Formen – nicht verkürzt ist. Grundsätzlich unterscheidet man den schubförmigen Verlauf von der chronisch-progredienten Verschlechterung: Der schubförmige Verlauf ist definiert durch klare Schübe episodisch auftretender neurologischer Symptome mit vollständiger Rückbildung oder verbleibenden Residuen, wobei in den Intervallen zwischen den Schüben keine Progression zu verzeichnen ist. Der primär chronisch-progrediente Verlauf ist charakterisiert durch eine progrediente Verschlechterung von Krankheitsbeginn an, wobei gelegentlich „Plateaus“ und geringfügige Verbesserungen im Krankheitsverlauf möglich sind. Der sekundär chronisch-progrediente Verlauf besteht aus einem initialen schubförmigen Krankheitsbild, gefolgt von einer Phase der progressiven Verschlechterung mit oder ohne gelegentliche Schübe, geringfügigen Remissionen oder Plateaus.
Eine Skala zur Beschreibung des neurologischen Defizits ist die „EDSS – Expanded Disability Status Scale“ nach Kurtzke (18) und basiert auf neurologischen Untersuchungen und der Quantifizierung der maximal möglichen Gehstrecke mit und ohne Gehhilfe. So ist ein Patient mit EDSS unter 3,5 weitgehend uneingeschränkt mobil, während Patienten mit EDSS über 4,0 in Abhängigkeit von der Einschränkung der Gehstrecke beurteilt werden.
Zu Beginn der Erkrankung überwiegt der schubförmige Verlauf (Schubrate im Mittel 0,5 bis 0,8 Schübe pro Jahr); es können Monate oder Jahre zwischen den einzelnen Schüben liegen, besonders wenn die Erkrankung mit Retrobulbärneuritis beginnt. Nur etwa 5 bis 10 Prozent der Patienten zeigen einen primär chronisch-progredienten Verlauf. Im Verlauf der Erkrankung werden die freien Intervalle kürzer, und schließlich kommt es zu andauernder und fortschreitender Invalidität. Nach 10 bis 15 Jahren gehen bis zu 50 Prozent der zu Krankheitsbeginn schubförmigen Patienten in die chronisch-progrediente Verlaufsform über.
Remissionen können über zehn Jahre anhalten; manche Patienten haben allerdings häufige Schübe und sind schnell behindert. Bei einigen Patienten, insbesondere Männern mit Krankheitsbeginn im mittleren Alter, verläuft sie rasch progredient (2,6).
Eine Kausaltherapie der MS gibt es nicht. Neben krankengymnastischen Übungen, Rehabilitationsverfahren oder Ergotherapie gibt es symptomatische medikamentöse Therapiemöglichkeiten, die wie folgt unterteilt werden:
Die Therapie des akuten Schubs, zum Beispiel mit Glucocorticoiden, eine Immuntherapie der schubförmigen Verlaufsform, beispielsweise mit b-Interferonen, Azathioprin, Mitoxantron oder intravenös verabreichten Immunglobulinen, die Therapie der chronisch-progredienten Verlaufsform, zum Beispiel mit Interferon b-1b, Cyclophosphamid oder Methotrexat sowie die symptomatische Therapie, beispielsweise zur Behandlung der Spasmen (Baclofen und andere) und der schmerzhaften Sensibilitätsstörungen (Antidepressiva et cetera).
Mit Glatiramer (Copaxone®) ist seit Herbst 2001 ein weiteres Präparat zur Reduktion der Schubfrequenz bei ambulanten Patienten mit schubförmig remittierender MS europaweit auf dem Markt (1 - 6). In den USA ist das Arzneimittel bereits seit 1996 zugelassen.
Chemische Klassifikation
Glatirameracetat, früher auch Copolymer-1 genannt, ist das Acetatsalz von synthetischen Polypeptiden, die vier natürlich vorkommende Aminosäuren in zufälliger Reihenfolge enthalten: L-Glutaminsäure, L-Alanin, L-Tyrosin und L-Lysin. Die Spannen der Molarfraktionen betragen 0,129 bis 0,153, 0.392 bis 0,462, 0,086 bis 0,100 beziehungsweise 0,300 bis 0,374. Das Polypeptid hat eine durchschnittliche Molekülmasse zwischen 5000 und 9000 Dalton und kommt genuin in einem bestimmten basischen Protein der Myelinscheide (MBP) des Menschen vor.
Arzneiprofil Glatirameracetat ist arzneilich wirksamer Bestandteil des Fertigarzneimittels Copaxone® der Firma Teva Pharmaceuticals Ltd., London, Großbritannien, mit zusätzlichem Vertriebsunternehmer Aventis Pharma Deutschland GmbH, Bad Soden. Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Glatirameracetat, entsprechend 18 mg Glatiramer. Nach Fertigstellung der gebrauchsfertigen Injektionslösung beträgt die Konzentration 18 mg Glatiramer pro ml Lösung. Hilfsstoffe sind Mannitol und Wasser für Injektionszwecke (7).
Indikationen und Anwendung
Copaxone® ist zugelassen zur Reduktion der Schubfrequenz bei ambulanten (gehfähigen) Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose, bei denen mindestens zwei Schübe mit neurologischen Funktionsstörungen während der letzten zwei Jahre aufgetreten sind.
Glatiramer ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS. Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt einmal täglich 20 mg Glatirameracetat (entsprechend einer Durchstechflasche Copaxone®). Das Pulver wird in 1 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und die fertige Lösung subkutan injiziert. Die Substanz darf niemals intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Der Beginn der Behandlung ist von einem Neurologen oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der MS zu überwachen.
Es liegen derzeit keine Angaben über die notwendige Behandlungsdauer des Patienten vor. Die Entscheidung über eine Langzeitbehandlung ist vom behandelnden Arzt individuell zu treffen.
Die Patienten sind in die Technik der Selbstinjektion einzuweisen und bei der ersten Injektion und den darauf folgenden 30 Minuten von medizinischem Fachpersonal zu überwachen.
Die Injektionsstelle sollte jeden Tag gewechselt werden, um das Risiko möglicher Irritationen oder Schmerzen an der Injektionsstelle zu verringern. Mögliche Injektionsstellen sind Bauch, Arm, Hüften oder Oberschenkel (7).
Wirkungen und Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Glatiramer ist bisher nicht vollständig geklärt. Die Substanz besitzt verschiedene immunmodulierende Eigenschaften und greift somit in pathogenetische Prozesse der MS ein. Zum einen wird eine Induktion regulatorisch wirkender T-Suppressorzellen, die die von Myelin-basischem Protein (MBP-) vermittelte T-Zell-Aktivierung unterdrückt, zum anderen eine partielle Aktivierung und Toleranzinduktion der MBP-spezifischen T-Zellen sowie die Wiederherstellung einer gestörten Th1/Th2-Zytokin-Inbalance diskutiert. Eine unspezifische immunsuppressive Wirkung besteht nicht (7 - 12).
Unerwünschte Wirkungen
In allen klinischen Studien wurden am häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. In kontrollierten Studien war die Zahl der Patienten, die über diese Reaktionen mindestens einmal berichteten, in der Glatiramer-Gruppe höher als unter Placebo (82 versus 48 Prozent). Zu den häufigsten lokalen Reaktionen gehörten Erytheme, Schmerzen, Quaddelbildung, Pruritus, Entzündung und Überempfindlichkeit.
Unmittelbare Reaktionen nach der Injektion wurden mit mindestens einem der folgenden Symptome beschrieben: Gefäßerweiterung, Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie. Diese Reaktionen können innerhalb von Minuten nach einer Injektion auftreten. Über mindestens ein solches Symptom berichteten im Behandlungszeitraum wenigstens einmal 41 Prozent der Patienten aus der Glatiramer-Gruppe und 20 Prozent unter Placebo.
Weitere Daten wurden anhand nicht kontrollierter klinischer Studien und aus Erfahrungen mit Glatiramer nach der Markteinführung erhoben. Man beobachtete anaphylaktoide Reaktionen, Konvulsionen, Änderungen der Leukozytenzahl und erhöhte Konzentrationen von Leberenzymen im Serum.
Unter Langzeittherapie mit täglicher Gabe wurden in den Seren der Patienten Antikörper gegen Glatirameracetat gefunden. Diese erreichten nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von drei bis vier Monaten ihre maximale Konzentration und nahmen danach bis auf Werte ab, die geringfügig höher waren als die Ausgangskonzentration. Es gibt keine Hinweise darauf, dass diese Antikörper neutralisierend wirken oder die klinische Wirksamkeit beeinflussen (7).
Kontraindikationen
Glatirameracetat kann für Patienten unter 18 Jahren und ältere Menschen nicht empfohlen werden, da für diese Altersgruppen keine Erkenntnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen. Das Arzneimittel ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den Hilfsstoff Mannitol. Die Datenlage zur Anwendung in der Schwangerschaft ist unzureichend. Tierversuche erlauben keine zuverlässige Beurteilung möglicher Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonal-, Fetalentwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Über ein potenzielles Risiko beim Menschen ist nichts bekannt. Glatirameracteat darf daher aus Sicherheitsgründen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten kontrazeptive Maßnahmen empfohlen werden.
Daten zum Übergang von Glatirameracetat, seiner Metabolite oder deren Antikörper in die Muttermilch liegen nicht vor. Bei der Behandlung von stillenden Müttern ist Vorsicht geboten. Das Risiko für Mutter und Kind ist gegen den eventuellen Nutzen abzuwägen.
Wechselwirkungen
Die Wechselwirkungen zwischen Glatirameracetat und anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht systematisch untersucht.
Daten zu Interaktionen mit Interferon-b liegen nicht vor. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Glucocorticoiden wurden häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. In-vitro-Untersuchungen deuten an, dass Glatirameracetat in starkem Maße an Plasmaproteine bindet. Jedoch wird Glatirameracetat nicht durch Phenytoin oder Carbamazepin aus der Bindung an die Eiweiße verdrängt und verdrängt selbst diese Substanzen nicht. Da Glatirameracetat jedoch theoretisch das Potenzial besitzt, die Verteilung von proteingebundenen Substanzen zu beeinflussen, ist die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel sorgfältig zu überwachen (7).
Pharmakokinetik
Bislang gibt es keine Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Patienten. In-vitro-Daten und Erfahrungen mit Probanden zeigen, dass subkutan verabreichtes Glatirameracetat absorbiert wird. Der überwiegende Teil der Dosis wird bereits im subkutanen Gewebe schnell in kleinere Fragmente abgebaut (7).
Klinische Prüfung
Zur Behandlung der schubförmigen Verlaufsform der MS mit Glatirameracetat liegen zwei randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudien vor (12, 13). In einer Studie erhielten 251 Patienten über bis zu 35 Monate täglich subkutan entweder 20 mg Glatiramer oder Placebo. Der Arzneistoff senkte substanziell die Schubfrequenz und verlangsamte die Progression der Behinderung. Der Therapieerfolg wurde umso deutlicher, je länger die Behandlung andauerte.
Die begleitenden kernspintomographischen Daten wurden kürzlich publiziert (15). Es handelt sich um eine in Europa und Kanada an 239 MS-Patienten durchgeführte doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Nachweis der Wirkung von Glatirameracetat (täglich 20 mg subkutan) auf die kernspintomographischen krankheitsbedingten Veränderungen in direkter Korrelation mit den klinischen Effekten. Alle Patienten zeigten in den vergangenen zwei Jahren einen oder mehrere Schübe sowie einen aktiven, im Kernspintomogramm erkennbaren Herd. Alle Messparameter wurden durch Glatiramer günstig beeinflusst. Primärer Wirksamkeitsparameter war die Gesamtzahl der aktiven Herde. Im Kernspintomogramm zeigte sich unter der Behandlung mit Glatiramer nach neun Monaten eine signifikante Reduktion der Gesamtzahl aktiver Herde gegenüber Placebo. Weiterhin zeigte sich unter Glatiramer eine signifikante Verbesserung im Bezug auf die Anzahl neuer Herde und der monatlich gemessenen Veränderungen des Schädigungsvolumens (15). Glatiramer reduzierte des Weiteren signifikant die Schubrate um 33 Prozent. Bemerkenswert ist, dass diese Effekte erst nach einer Latenz von vier bis sechs Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten (ganz in Korrelation zur Latenz immunologischer Wirkungen in entsprechenden Laboruntersuchungen). Für die klinische Anwendungspraxis ist diese Erkenntnis wichtig (14, 15).
Eine weitere Studie belegt einen anhaltenden klinischen Nutzen von Glatiramer über einen Beobachtungszeitraum von sechs Jahren (16).
Wertende Zusammenfassung
Glatirameracetat (früher Copolymer-1) ist ein Polypeptid, das durch Polymerisation der vier wichtigsten L-Aminosäuren des MBP und Myelin synthetisiert wird. Der Name (das Akronym GLAT) leitet sich von den Anfangsbuchstaben der Aminosäuren L-Glutaminsäure, L-Lysin, L-Alanin, L-Tyrosin ab. Die Substanz ist zugelassen zur Reduktion der Schubfrequenz bei ambulanten, also gehfähigen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS), bei denen mindestens zwei Schübe mit neurologischen Funktionsstörungen während der letzten zwei Jahre aufgetreten sind.
In klinischen Studien konnte Glatiramer die Schubrate bei MS signifikant um etwa 30 Prozent reduzieren. Es gelang zudem erstmals ein Nachweis der Wirkung von Glatirameracetat auf die kernspintomographischen krankheitsbedingten Veränderungen in direkter Korrelation mit den klinischen Effekten.
Somit reiht sich Glatiramer als Alternative in die folgenden Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnung bei Multipler Sklerose ein (17).
Therapie der Wahl bei behandlungsbedürftigen Schüben sind Glucocorticoide. In der Langzeitbehandlung mit dem Ziel der Rezidivprophylaxe und Verlangsamung der Progression der Erkrankung können bei gehfähigen Patienten mit mindestens zwei Schüben pro Jahr die b-Interferone (Avonex®, Rebif®, Betaferon®) verordnet werden. Azathioprin wird ebenfalls zur Langzeit-Schubprophylaxe eingesetzt (ein Antrag zur Zulassungserweiterung wurde gestellt). Auf Grund der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit im Rahmen klinischer Studien stellt Glatirameracetat eine Alternative zur Behandlung der schubförmigen MS dar und wird bei Versagen der Therapie mit für diese Indikation zugelassenen Arzneimitteln, bei starken Nebenwirkungen unter der Behandlung mit b-Interferonen sowie bei Kontraindikationen für b-Interferonen empfohlen.
Literatur
Verantwortlich:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
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