Pharmazie

NEUE ARZNEISTOFFE

Zaleplon, ein Hypnotikum

Insgesamt gehen die Verordnungen von Hypnotika und Sedativa seit einigen Jahren zurück. So wurden im Jahr 1992 noch fast 350 Millionen definierte Tagesdosen (DDD) an Benzodiazepin-Hypnotika zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnet; 1998 waren es nur noch 150 Millionen (1). Das am häufigsten verordnete Präparat ist inzwischen Stilnoxâ mit dem Inhaltsstoff Zolpidem. Seit dem 1. Juni 1999 ergänzt das Pyrazolopyrimidin-Derivat Zaleplon (Sonata®) in Deutschland die Palette der Schlafmittel.

Zolpidem und Zopiclon, die beide 1991 in die Therapie eingeführt wurden (2,3), sind als Imidazopyridin- beziehungsweise Cyclopyrrolon-Derivat chemisch nicht mit den Benzodiazepinen verwandte Substanzen. Sie greifen aber ebenfalls an Rezeptoren des gamma-Aminobuttersäure-(GABA)-regulierten Chloridkanals an, wenn auch an anderer Stelle als die Benzodiazepine. Hieraus ergeben sich den Benzodiazepinen ähnliche Eigenschaften.

Empfohlen werden bei Einschlafstörungen Präparate mit kurzer Wirkdauer wie Brotizolam (Lendormin®), Triazolam (Halcion®), Zolpidem (Stilnox®, Bikalm®) oder Zopiclon (Ximovan®). Bei Durchschlafstörungen sollte man Präparate mit mittlerer Wirkdauer auswählen, die direkt glucuronidiert werden können und deshalb mit größerer Sicherheit zu dosieren sind wie Lormetazepam (Noctamid® und andere) oder Temazepam (Remestan® und andere).

Chemische Klassifikation

Zaleplon, 3'-(3-Cyanpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-N-ethylacetanilid (IUPAC), ist ein Pyrazolopyrimidin-Derivat, das sich strukturell von den Benzodiazepinen unterscheidet, aber gewisse Ähnlichkeiten zu Zolpidem und Zopiclon aufweist.

Indikationen und Anwendung

Sonata ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit Schlaflosigkeit, die Schwierigkeiten haben, einzuschlafen. Das Arzneimittel ist nur indiziert, wenn die Störungen schwerwiegend und beeinträchtigend sind und für die Person eine unzumutbare Belastung darstellen. Die Behandlung sollte so kurz wie möglich sein, mit einer maximalen Behandlungsdauer von 2 Wochen.

Zaleplon sollte unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen werden oder nachdem der Patient bereits zu Bett gegangen ist und Schwierigkeiten hat einzuschlafen. Die Anwendung nach einer Mahlzeit verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um circa zwei Stunden, das Ausmass der Resorption bleibt jedoch unverändert. Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 10 mg. Ältere Patienten können empfindlicher reagieren, daher ist für diese Patienten die Dosis von 5 mg zu empfehlen. Die tägliche Gesamtdosis sollte bei keinem Patienten 10 mg überschreiten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, in der selben Nacht keine zweite Dosis einzunehmen.

Es stehen keine Daten zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren zur Verfügung, weshalb von einer Anwendung bei Kindern abzuraten ist. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von Zaleplon verringert. Daher sollten Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung nur 5 mg erhalten. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Zaleplon unverändert ist (4).

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Zaleplon wird wie die Benzodiazepine an zentrale Benzodiazepin-Bindungsstellen des Benzodiazepin-GABA-Chlorid-Rezeptorkomplexes gebunden. Es bindet bevorzugt an die Typ-1-Benzodiazepinrezeptoren und ist insofern dem Benzodiazepinrezeptor-Agonisten Zolpidem ähnlich. Insgesamt ist die Affinität von Zaleplon für Benzodiazepinrezeptoren relativ schwach: Die IC50 an der Picrotoxin-Bindungsstelle beträgt 200 nmol/l. Zum Vergleich Flunitrazepam: 4 nmol/l, Triazolam: 1 nmol/l, Zolpidem: 30 nmol/l. Die Wirkungen von Zaleplon können mit dem Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil (Anexateâ ) aufgehoben werden (4 - 6).

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit am Tage (etwa 6 Prozent), Benommenheit, Schwindel und Kopfschmerzen. Häufigkeit und Schwere der psychomotorischen Beeinträchtigungen sind dosisabhängig und treten signifikant nach einer - nicht zugelassenen - Dosierung von 15 bis 20 mg auf. Häufigkeit und Schwere der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen sind vergleichbar bei Gabe von 0,25 mg Triazolam pro Tag und 5 oder 10 mg Zaleplon (4, 7).

Weitere unerwünschte Wirkungen sind Durchfall, Bauchschmerzen, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Gedächtnisstörungen, Alpträume, nächtliche Unruhe, Zittern, Depressionen, Gangunsicherheit, Stürze, Doppeltsehen oder andere Sehstörungen sowie Verwirrtheit (4).

Kontraindikationen

Zaleplon ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels. Weiterhin ist die Substanz vor allem kontraindiziert bei schwerer Leberinsuffizienz, Schlaf-Apnoe-Syndrom, Myasthenia gravis, schwerer Ateminsuffizienz und bei Kindern unter 18 Jahren (4).

Es liegen nur unzureichende Daten vor, um die Sicherheit von Zaleplon während der Schwangerschaft und Stillzeit zu beurteilen. Zur Zeit ist von einer Anwendung während der Schwangerschaft abzuraten. Da Zaleplon über die Muttermilch ausgeschieden wird, ist auch eine Anwendung während der Stillzeit nicht zu empfehlen (4), obwohl die Ergebnisse einer kürzlich publizierten Studie nahelegen, dass die mit der Muttermilch aufgenommene Dosis für den Säugling wahrscheinlich ohne klinische Relevanz ist (8). Grundsätzlich gelten die gleichen Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise wie für die Benzodiazepine.

Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Einnahme von Zaleplon mit Alkohol oder anderen ZNS-wirksamen Stoffen wie Neuroleptika, anderen Hypnotika/Sedativa, Anxiolytika, Antidepressiva, Opioiden, Antiepileptika oder sedierend wirkenden Antihistaminika kann den zentral sedierenden Effekt verstärken. Im Fall von Opioiden/Opiaten kann es auch zu einer Verstärkung der Euphorie kommen, die zu einer Zunahme der physischen Abhängigkeit führt.

Der unspezifische Hemmstoff der Aldehydoxidase und des Cytochrom P-450-Isoenzyms CYP3A4 Cimetidin (Tagamet® und andere) verursacht einen 85-prozentigen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Zaleplon, da es sowohl das primäre (Aldehydoxidase) als auch das sekundäre (CYP3A4) Enzym hemmt, durch die Zaleplon verstoffwechselt wird. Deshalb sollte Cimetidin nicht gleichzeitig mit Zaleplon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Zaleplon mit potenten, selektiven CYP3A4-Hemmstoffen wie Ketoconazol oder Erythromycin würde zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Zaleplon führen. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden müssen. Rifampicin, ein potenter Induktor einiger Leberenzyme, einschliesslich CYP3A4, führte bei gleichzeitiger Gabe zu einer vierfachen Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Zaleplon.

Keine pharmakokinetischen oder -dynamischen Interaktionen wurden mit Digoxin, Warfarin oder Ibuprofen festgestellt (4).

Pharmakokinetik

Mindestens 71 Prozent einer peroral verabreichten Dosis Zaleplon werden absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach circa einer Stunde gemessen. Da Zaleplon einer präsystemischen Metabolisierung unterliegt, beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nur circa 30 Prozent. Zaleplon ist lipophil und weist ein Verteilungsvolumen von 1,4 ± 0,3 l/kg nach intravenöser Gabe auf. Die in vitro bestimmte Plasmaproteinbindung beträgt circa 60 Prozent. Die Substanz wird hauptsächlich durch die Aldehydoxidase zu 5-Oxo-Zaleplon verstoffwechselt; außerdem durch das Cytochrom P-450-Isoenzynm CYP3A4 zu Desethylzaleplon. Letzteres wird durch die Aldehydoxidase zu 5-Oxo-Desethylzaleplon metabolisiert. Die oxidierten Metaboliten werden mit Glucuronsäure konjugiert und ausgeschieden. Sämtliche Metabolite tragen wahrscheinlich nicht zur Wirkung beziehungsweise Wirksamkeit bei.

Zaleplon wird in Form inaktiver Metaboliten, in der Hauptsache mit dem Urin (71 Prozent) und den Faeces (17 Prozent) ausgeschieden. 57 Prozent einer Dosis wurden im Urin in Form des 5-Oxo-Metaboliten und als Glucuronid wieder gefunden. Die Zaleplon-Plasmaspiegel steigen linear mit der Dosis. Anzeichen für eine Akkumulation bei einer Dosierung von bis zu 30 mg pro Tag wurden nicht gefunden. Mit einer Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma von etwa einer Stunde und einer peroralen Clearance von im Mittel 4,3 l/min wird Zaleplon schneller als Zolpidem eliminiert: Halbwertszeit etwa zwei Stunden, perorale Clearance 340 -380 ml/min (4,6,9,10,15).

Klinische Prüfung

Zaleplon hat Benzodiazepin-agonistische Wirkungen, die in etwa denen des Zolpidem entsprechen. Bei gesunden männlichen Freiwilligen waren sie nach Gabe klinisch effektiver hypnotischer Dosen - je 10 mg peroral - geringer ausgeprägt als beim Zolpidem (10).

Zaleplon wurde in klinischen Studien bei über 3700 Patienten untersucht, auch bei älteren Menschen im Alter zwischen 65 und 85 Jahren. Es erwies sich bei Patienten mit Einschlafstörungen als wirksam. Insgesamt liegen aber nur wenige aussagekräftige publizierte Studien vor.

In einer doppelblinden Multicenterstudie mit Parallelgruppen wurden 5 (n = 34) und 10 mg Zaleplon (n = 33) mit 0,25 mg Triazolam (n = 31) und Placebo (n = 34) verglichen (7). Die Patienten erhielten Placebo in den ersten drei Nächten, Verum in der 4. bis 17. Nacht, wobei die Wirksamkeit in den Nächten 4, 5, 16 und 17 bewertet wurde, und wiederum Placebo in den Nächten 18 und 19. Im Vergleich zu Placebo verringerte Zaleplon in den Dosen 5 und 10 mg signifikant die Einschlafzeit in den Nächten 4 und 5. Ein signifikanter Unterschied zu Placebo war hingegen in den Nächten 16 und 17 nicht mehr festzustellen. Ebenfalls gab es keine Unterschiede zwischen Zaleplon und Placebo in der Gesamtschlafzeit und der Anzahl des nächtlichen Aufwachens. Die Gesamtschlafzeit war in der Triazolamgruppe in den Nächten 4 und 5 signifikant größer, hingegen nicht in den Nächten 16 und 17. Zaleplon unterschied sich nicht von Placebo in Bezug auf die in den einzelnen Schlafstadien fallende Zeit (7). Insgesamt scheint Zaleplon die Schlafstadien 3 und 4 (Delta- oder Tiefschlaf) nicht zu verändern. Die Auswirkung auf den REM-Schlaf, auf die Häufigkeit nächtlichen Aufwachens, die Gesamtschlafdauer und die Schlafeffizienz waren aber in den einzelnen Studien uneinheitlich und sind möglicherweise auch dosisabhängig.

Wertende Zusammenfassung

Nach Zopiclon und Zolpidem wurde mit Zaleplon ein neues Pyrazolopyrimidin-Derivat eingeführt, das auch am Benzodiazepin-1-Rezeptor-Subtyp des GABAA-Rezeptor-Komplexes agonistisch wirkt. Die Effekte von Zaleplon werden durch den Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil antagonisiert. Bisher liegen nur wenige Vergleichsstudien in publizierter Form vor, die eine eingehende Beurteilung ermöglichen würden. Studien mit gesunden Freiwilligen legen nahe, dass Zaleplon eventuell Vorteile bezüglich des Einflusses auf die Gedächtnisleistung, Tagessedierung, psychomotorische Funktionen und die Fahrtüchtigkeit bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu Benzodiazepinen wie Lorazepam (Tavor® und andere), Flurazepam (Dalmadorm® und andere) oder Zopiclon haben könnte (11 - 13).

Die bisher vorliegenden Studien deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von 10 mg Zaleplon mit etwa 0,25 mg Triazolam vergleichbar ist. Ob 10 mg jeweils die optimale Dosis ist, darf angezweifelt werden. So waren in einer bisher nur als Abstract publizierten Untersuchung 20 mg Zaleplon wirksamer als 10 mg Zolpidem im Bezug auf die Einschlafzeit bei einer Behandlungsdauer von 4 Wochen (14).

Arzneimittelprofil

Zaleplon ist arzneilich wirksamer Bestandteil der Fertigarzneimittel Sonata® 5 mg/- 10 mg. Eine Hartkapsel enthält 5 beziehungsweise 10 mg Zaleplon. Sonstige Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Maisquellstärke, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Indigokarmin (E 132) und Titandioxid (E 171). Die Formulierung von Sonataâ verursacht eine Änderung der Farbe und Trübung der Flüssigkeit, wenn der Kapselinhalt in einer Flüssigkeit gelöst wird. Hinzu kommen weitere Bestandteile der jeweiligen Kapselhülle (4).

(1) Lohse, M.J., Müller-Oerlinghausen, B., Hypnotika und Sedativa. In: Schwabe, U., Paffrath, D. (Hrsg.), Arzneiverordnungsreport 1999. Springer-Verlag, Berlin 1999. S. 335 - 347.
(2) Schulz, M., Zopiclon - ein neues Hypnotikum. Pharm. Ztg. 136, 39 (1991) 2642 - 2646.
(3) Schulz, M., Zolpidem - ein neues Hypnotikum. Pharm. Ztg. 137, 32 (1992) 2414 - 2419.
(4) Sonata 5 mg/- 10 mg, Fachinformation (SPC) und Gebrauchsinformation. Wyeth Europa Ltd., Januar 1999.
(5) Oberpichler-Schwenk, H., Zaleplon bei Einschlafstörungen. Med. Mo. Pharm. 22, 9 (1999) 292 - 293.
(6) Wagner, J., Wagner, M.L., Hening, W.A., Beyond benzodiazepines: Alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia. Ann. Pharmacother. 32 (1998) 680 - 691.
(7) Walsh, J.K., et al., Efficacy and tolerability of 14-day administration of zaleplon 5mg and 10mg for the treatment of primary insomnia. Clin. Drug Invest. 16, 5 (1998) 347 - 354.
(8) Darwish, M., et al., Rapid disappearance of zaleplon from breast milk after oral administration to lactating women. J. Clin. Pharmacol. 39 (1999) 670 - 674.
(9) Gaudreault, J., Varin, F., Pollack, G.M., Pharmacokinetics and anticonvulsant effect of a new hypnotic, CL 284,846, in rats. Pharm. Res. 12 (1995) 1592 - 1597.
(10) Greenblatt, D.J., et al., Comparative kinetics and dynamics of zaleplon, zolpidem, and placebo. Clin. Pharmacol. Ther. 64 (1998) 553 - 561.
(11) Allen, D., Curran, H.V., Lader, M., The effects of single doses of CL 284,846, lorazepam, and placebo on psychomotor and memory function in normal male volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 45 (1993) 313 - 320.
(12) Vermeeren, A., Danjou, P.E., O'Hanlon, J.F., Residual effects of evening and middle-of-the-night administration of zaleplon 10 and 20 mg on memory and actual driving performance. Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. 13 (1998) S98 - 107.
(13) Walsh, J.K., et al., Lack of residual sedation following middle-of-the-night zaleplon administration in sleep maintenance insomnia. Abstract for the 1998 Annual Meeting of the Associated Professional Sleep Society. Sleep 21, Suppl. (1998).
(14) Fry, J., et al., A phase III, 28 day, multicenter, randomized, double-blind comparator- and placebo-controlled parallel-group safety, tolerability, and efficacy study of 5, 10, and 20 mg of zaleplon, compared with 10 mg of zolpidem or placebo, in adult outpatients with insomnia. Abstract for the 1998 Annual Meeting of the Associated Professional Sleep Society. Sleep 21, Suppl. (1998).
(15) Beer, B., et al., A placebo-controlled evaluation of single, escalating doses of CL 284,846, a non-benzodiazepine hypnotic. J. Clin. Pharmacol. 34 (1994) 335 - 344.

*) Unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Verantwortlich:
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis der ABDA
Carl-Mannich-Straße 26
65760 Eschborn

© 1999 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de