Renaissance eines Analgetikums

Renaissance eines Analgetikums

Von Nicole Reinhardt, Ricarda Jantos, Christian Sinning und Peter Imming

Metamizol steht für fast 100 Jahre lebhafte Arzneimittelgeschichte. In den siebziger Jahren geriet dieser damals sehr oft verordnete Arzneistoff, dessen Wirkmechanismen auch 84 Jahre nach seiner Markteinführung nicht endgültig geklärt sind, ins Kreuzfeuer der Kritik. Zu Recht? In Deutschland erlebt Metamizol derzeit eine kleine Renaissance.

Das Natriumsalz von Metamizol, N-Methyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)aminomethansulfonsäure, hat viele Namen. Nur die am häufigsten verwendeten seien genannt: Dipyrone (United States Adopted Name), Novaminsulfon-Natrium (Pharmacopoea Helvetica), Sulpyrine (Japanese Pharmacopoeia) und Noramidopyrin-methansulfonat. Es wurde 1922 (1) von der Firma Höchst als Novalgin^® auf dem deutschen Arzneimittelmarkt eingeführt. Metamizol ist ein Vertreter der Pyrazolone, die zu den ersten synthetischen Arzneistoffen ohne Naturstoffvorbild gehören.

Die Synthese φ-methylschwefligsaurer Salze aminosubstituierter Arylpyrazolone wurde 1911 durch die Farbwerke Meister, Lucius & Brüning in Höchst am Main beim Kaiserlichen Patentamt angemeldet (2). Um Metamizol zu gewinnen, wird Phenazon nitrosiert, reduziert und mit Benzaldehyd kondensiert. Darauf folgen Methylierung und Hydrolyse. Aus dem entstehenden Produkt wird durch Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit das Metamizol-Natrium-Salz gewonnen (3), als das es auch in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt wird.

Mit Phenazon und Propyphenazon zählt Metamizol zur Gruppe der nicht-sauren antipyretischen Analgetika (4). Aufgrund der hohen Wasserlöslichkeit eignet sich sein Natrium-Salz gut zur Herstellung flüssiger und auch injizierbarer Arzneiformen. Die gelbe Farbe wässriger Lösungen beruht auf der langsamen Hydrolyse zum 4-Methylaminoantipyrin und dessen in Spuren erfolgender Oxidation. Metamizol ist ein Prodrug und wird in vivo primär komplett zu 4-Methylaminoantipyrin umgesetzt.

Indikation und Dosierung

Metamizol besitzt starke analgetische und antipyretische sowie gute spasmolytische Wirkungen. Nur in therapeutisch nicht erreichbaren Dosen weist es auch antiphlogistische Effekte auf. Indikationen sind akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen, Koliken der Gallen- oder ableitenden Harnwege, Tumorschmerzen sowie sonstige chronische oder akute starke Schmerzen. Weiterhin ist es bei hohem Fieber, das auf andere Mittel nicht anspricht, zugelassen (5). Darüber hinaus kommt es zur Schmerzprävention bei Kopfschmerzen und grippalen Infekten zur Anwendung (6).

Der Wirkstoff eignet sich nicht nur zur peroralen und rektalen, sondern auch zur parenteralen Gabe. Daher existieren diverse Darreichungsformen. Das Spektrum reicht von Tropfen über Brausetabletten und Filmtabletten bis hin zu Injektionslösungen und Suppositorien (5), die sich jedoch durch eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit auszeichnen. So ist zum Beispiel die Bioverfügbarkeit von 4-Methylaminoantipyrin bei Novalgin^®-Zäpfchen für Erwachsene (54 Prozent) geringer als die bei Filmtabletten (93 Prozent).

Im Falle akuter Schmerzanfälle (zum Beispiel bei Koliken und schweren Verletzungen) beziehungsweise bei schlechten Voraussetzungen für die enterale Gabe wird Metamizol nicht zuletzt auch aufgrund des rascheren Wirkungseintritts (maximal 30 Minuten) parenteral appliziert.

Bei Fieberzuständen sowie chronischen Schmerzen wie Tumorschmerzen oder Migräne wird bei Erwachsenen zumeist die orale Verabreichung von Einzeldosen im Bereich von 500 bis 1000 mg vorgezogen, wobei mit einem Wirkungseintritt nach 30 bis 60 Minuten, je nach Magenaktivität und -füllungszustand auch später, zu rechnen ist.

Bei Kindern ab drei Monaten wird Metamizol als Injektion (bis zu einem Alter von elf Monaten intramuskulär, später intravenös) oder, da feiner als Tabletten dosierbar, in Tropfenform appliziert. Üblich sind 6 bis 16 mg Metamizol pro Kilogramm Körpergewicht. Ab vier Jahren dürfen auch Suppositorien eingesetzt werden. Feste orale Darreichungsformen sind erst ab dem 15. Lebensjahr zugelassen (5).

Vom Prodrug zur renalen Elimination

Der Weg von Metamizol im Körper führt über zahlreiche Biotransformationsprodukte. Bei intravenöser Applikation ist es bereits nach 15 Minuten im Blut nicht mehr nachweisbar. Nach oraler Verabreichung gelangt es nicht in das Plasma (7). Tatsächlich wird es bereits im Gastrointestinaltrakt quantitativ nicht enzymatisch zu 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) hydrolysiert, welches nahezu vollständig resorbiert wird (8). Zum Teil unter Öffnung des Pyrazolonringes erfolgt in der Leber die Umsetzung von 4-MAA zu weiteren Metaboliten (9).

Die Biotransformation von 4-Methylaminoantipyrin erfolgt hauptsächlich über Oxidation zu 4-Formylaminoantipyrin oder Demethylierung zu 4-Aminoantipyrin. Letzteres wird teilweise zu 4-Acetylaminoantipyrin transformiert. Das Ausmaß dieses Metabolierungsschrittes ist vom Acetylierungsphänotyp des Patienten abhängig (10). In sehr geringem Maße wird 4-Aminoantipyrin auch zum atypischen Metaboliten 4-Hydroxyantipyrin umgesetzt (11).

Als eigentliche Wirkformen werden derzeit 4-Methylaminoantipyrin und 4-Aminoantipyrin diskutiert. Diese werden zu 58 beziehungsweise 48 Prozent an Plasmaproteine gebunden (3). Ihre Plasmahalbwertzeiten unterscheiden sich von Patient zu Patient stark. Sie ist im Falle des 4-Aminoantipyrins vom Acetylierungsphänotyp abhängig und liegt deshalb in Bereichen von 3,7 bis 8,1 Stunden. Dagegen ist die vom Phänotyp unabhängige Plasmahalbwertzeit des 4-Methylaminoantipyrins mit circa 2,5 Stunden relativ kurz (10). Die Übereinstimmung dieser Plasmahalbwertzeit mit der Wirkdauer lässt vermuten, dass 4-MAA oder ein 4-MAA-Metabolit für die analgetischen, antipyretischen und spasmolytischen Wirkungen verantwortlich sind.

Im Urin können 50 Prozent der jeweiligen Dosis als 4-Methylaminoantipyrin, 4-Formylaminoantipyrin, 4-Aminoantipyrin und 4-Acetylaminoantipyrin nachgewiesen werden. Bereits nach 48 Stunden werden 90 Prozent (3) der Metaboliten renal eliminiert. Nach hohen Dosen kann im Urin der rot gefärbte, jedoch harmlose Metabolit Rubazonsäure auftreten (11).

Analgetisch und spasmolytisch

Metamizol besitzt starke analgetische Effekte, deren Wirkmechanismen nicht geklärt sind. Angenommen wird, dass es sowohl zentral als auch peripher analgetisch wirkt (12). Eine Bindung an Opioid-Rezeptoren wird als unwahrscheinlich angesehen (7).

Die sehr unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile von Metamizol und Acetylsalicylsäure lassen auch einen Angriff des 4-Metylaminoantipyrins am peripheren Cyclooxygenasesystem zweifelhaft erscheinen. Eine zentrale Hemmung der Cyclooxygenase beziehungsweise der Prostaglandinsynthese wird dagegen in Betracht gezogen. Es war aber bislang nicht klar, ob diese Hemmung auch bei therapeutischen Dosen zum Tragen kommt.

Vor kurzem wurde nunmehr festgestellt, dass das Amid von 4-MAA als Cyclooxygenase-Hemmstoff und Cannabis-Rezeptorligand im ZNS wirkt. Metamizol ist also unter anderem ein zentrales Analgetikum und Antipyretikum. Damit scheint der molekulare Wirkungsmechanismus von Metamizol zumindest teilweise aufgeklärt (13).

Aufgrund der nur sehr schwach basischen Eigenschaften (14) von 4-Methylaminoantipyrin und 4-Aminoantipyrin findet eine Anreicherung im leicht sauren, entzündeten Gewebe wohl kaum statt (15). Daher kann man lediglich bei Dosierungen, die oberhalb des therapeutischen Bereichs liegen, eine antiphlogistische Wirkung beobachten. Die spasmolytischen Effekte sind wahrscheinlich durch eine myotrope Herabsetzung der Erregbarkeit der glatten Muskulatur begründet (16).

Die Gabe von Metamizol kann mit einigen Nebenwirkungen einhergehen. So äußern sich die leichtesten Ausprägungen allergischer Reaktionen in Rötungen mit Juckreiz und Brennen. Sie kommen jedoch bei Metamizol sehr selten und nicht häufiger als bei anderen Arzneistoffen vor und können auch lokal auf die Einstichstelle bei parenteraler Applikation beschränkt sein (5).

Schwerwiegender ist der klassische allergische Schock oder Widerstandsverlustschock (17), zu dem es gelegentlich (0,1 bis 1 Prozent) bei zu hoher Injektionsgeschwindigkeit durch die hohe Osmolarität der 50-prozentigen Injektionslösung und die muskulotrop-spasmolytische Wirkung des Metamizols an der glatten Muskulatur der Gefäße kommen kann. Der Widerstandsverlustschock geht mit einem Mortalitätsrisiko von 25 Prozent einher (17). Aufgrund dieser Gefahr wird empfohlen, nicht mehr als 1 ml beziehungsweise 0,5 g Wirkstoff pro Minute am liegenden Patienten zu injizieren (5).

Eine schwerwiegende Nebenwirkung ist die Auslösung einer Agranulozytose. Zahlreiche Studien zu ihrer Inzidenz bei Einnahme von Metamizol brachten 1987 die Einführung der Rezeptpflicht des Wirkstoffes und das Verbot von Kombinationspräparaten mit Metamizol in der Bundesrepublik Deutschland mit sich (1).

Im Rahmen einer Agranulozytose kann es zur Abnahme der Leukozytenzahl unter 2000/mm³ (18) sowie parallel zu einer rapiden Absenkung der Granulozytenzahl unter 500/mm³ (19) bis hin zu ihrem völligen Fehlen kommen. Neben dem Differentialblutbild weisen Symptome wie Angina tonsillaris, Schüttelfrost und kontinuierliches Fieber sowie multiple Schleimhautnekrosen, die auf die geschwächte Immunabwehr zurückzuführen sind, auf eine Agranulozytose hin (18).

Unterschiedliche Risikobewertung

Es werden zwei Typen der Agranulozytose unterschieden, die beide durch Medikamente wie Analgetika, Sedativa, Antidiabetika, Diuretika oder Antibiotika ausgelöst werden können. Der zeit- und dosisunabhängige Typ I ist allergisch bedingt und geht mit einer selektiven Schädigung der Granulozyten einher (17). Als Hapten bildet das auslösende Medikament mit Plasmaproteinen Vollantigene und induziert die Bildung von Antikörpern, die wiederum zur Ausbildung von Immunkomplexen führen. Durch Adsorbtion an Granulozyten kommt es zur Komplementaktivierung, die die Zelllyse zur Folge hat (20).

Hingegen kommt es beim toxischen Typ II zeit- und dosisabhängig zu variablen Blutbildveränderungen, die nicht auf die Granulozyten beschränkt sind. Bekannt ist, dass Metamizol eine Agranulozytose vom Typ I auslösen (17) kann. Das Risiko wird in verschiedenen Ländern unterschiedlich hoch eingeschätzt.

Der Zusammenhang zwischen Schmerzmitteleinnahme und Agranulozytose wurde in der »Internationalen Agranulozytose- und Aplastische Anämie« ­ Studie (IAAAS) von 1981 bis 1984 in Spanien, Bulgarien, Israel, Ungarn, Deutschland, Schweden und Italien an insgesamt 22,3 Millionen Menschen untersucht, die in der Woche vor Eintreten der Blutbildstörung Analgetika eingenommen hatten. Es wurden 221 Agranulozytose-Fälle registriert. Für Metamizol, Indometacin, Phenylbutazon und Oxyphenbutazon wurde eine signifikante Assoziation ermittelt. Im Falle der Gabe von Metamizol wurde eine Inzidenz von 1,1 Agranulozytose-Erkrankungen pro Million exponierter Personen pro Behandlungswoche festgestellt (21).

In Barcelona (Einzugsgebiet: vier Millionen Menschen), einem der IAAAS-Zentren, in dem die Studie bis Juni 2001 fortgesetzt wurde, betrug die Inzidenz an Agranuylozytose-Erkrankungen durch Metamizol 0,56 Fälle pro Million Einwohner pro Jahr. Die spanischen Wissenschaftler schätzten das Agranulozytose-Risiko nach Metamizol-Gabe als gering ein, zumal es nicht zu Todesfällen kam. Bei längerfristiger Einnahme und hoher Dosierung wurde jedoch eine gesteigerte Neigung zu Agranulozytose registriert (22). Da dieses auf immunologische Faktoren zurückzuführen ist, war der Schweregrad der Erkrankungen jedoch zeit- und dosisunabhängig. (20).

Schwedische Forscher kamen zu anderen Resultaten. Sie registrierten bei der Auswertung entsprechender Rezepte von 1995 bis 1999 acht Agranulozytose-Erkrankungen nach zum Teil 13tägiger und längerer Metamizol-Einnahme bei 10.892 Verordnungen (entspricht 1:1439).

War Metamizol in Schweden bereits 1974 vom Markt genommen worden, bevor es 1995 aufgrund der IAAAS-Ergebnisse dann doch wieder verfügbar war, entzog die schwedische Gesundheitsbehörde dem Analgetikum 1999 zum zweiten Mal die Zulassung. Dieses Vorgehen sollte jedoch gemäß der andersartigen Anwendungsweisen in Deutschland und Schweden kritisch betrachtet werden (23). In Deutschland wird Metamizol nur kurzzeitig bei strenger Indikation angewendet. Dabei beträgt die Tagesdosis 0,5 bis 2,5, in Ausnahmen bis zu 5 Gramm. In Schweden lag die mittlere Tagesdosis bei 2,7 Gramm. Schweden sollte für ein eventuelles Verbot von Metamizol nicht als Vorbild dienen.

Eine prospektive polnische Studie von Juli 2002 bis Juli 2003 an 15 Millionen Menschen ermittelte nur 16 Agranulozytose-Fälle, die alle nicht auf eine Metamizol-Einnahme zurückzuführen waren. In Polen unterliegt Metamizol nicht der Verschreibungspflicht und wird dort häufig verwendet (24).

Die generelle Agranulozytose-Inzidenz Typ I und II inclusive der möglicherweise durch Metamizol ausgelösten Erkrankungen liegt in Deutschland lediglich bei sieben bis zehn Fällen pro Million Einwohner pro Jahr (17). Zur Therapie ist das sofortige Absetzen des auslösenden Medikamentes erforderlich. Man gibt Glukokortikoide beziehungsweise Antibiotika zur Abtötung der Keime, die sich die geschwächte Abwehrlage des Organismus zu Nutze gemacht haben. So ist innerhalb weniger Tage die Heilung bei schnellem Anstieg der Granulozyten im Blut sowie Zunahme und Ausreifung granulozytopoetischer Zellen im Knochenmark möglich.

Die Letalität der Agranulozytose liegt bei etwa neun Prozent (21). Angesichts der Tatsache, dass auch andere Arzneistoffe wie die Antibiotika Trimethoprim und Sulfamethoxazol, das H₂-Antihistaminikum Cimetidin und das Antidepressivum Clomipramin, das auch bei chronischen Schmerzzuständen angewendet wird, zu einer Agranulozytose führen können, bleibt unverständlich, warum gerade Metamizol so kontrovers diskutiert wird (25).

Intoxikationen und Interaktionen

Metamizol unterliegt, wie alle Medikamente, spezifischen Anwendungsbeschränkungen. Wegen des Agranulozytoserisikos darf der Wirkstoff bei Patienten mit bekannter Störung der Knochenmarkfunktion oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems nicht angewendet werden. Aufgrund der Hämolysegefahr ist es auch bei Glucose-6-phosphat-dehydrogenase-Mangel kontraindiziert.

Weiterhin sollte man bei Hypotonie oder instabiler Kreislaufsituation auf eine intravenöse Applikation verzichten, um nicht einen Widerstandsverlustschock zu provozieren. Bei Patienten mit bestehender koronarer Herzkrankheit oder Stenosen der Hirngefäße darf Metamizol zur rechtzeitigen Erkennung und Therapie etwaiger Ischämien nur unter ärztlicher Kontrolle eingesetzt werden. Ferner sollte bei hepatischer Porphyrie zur Vermeidung akuter Attacken von einer Metamizol-Gabe abgesehen werden.

Zur Anwendung von Metamizol in der Schwangerschaft liegen nur wenige Studien und somit auch kaum Informationen zur Teratogenität des Wirkstoffes vor. Metamizol ist daher im ersten Trimenon kontraindiziert. Kontraindiziert ist der Wirkstoff wie alle nicht steroidalen Antirheumatika und Antiphlogistika auch im dritten Trimenon. Da es vermutlich auch in das Cyclooxygenasesystem eingreift, ist bei Feten eine erhebliche Gefährdung durch den vorzeitigen Verschluss des Ductus Botalli nach derzeitigem Kenntnisstand nicht auszuschließen. 

Auch in der Stillzeit wird von einer Einnahme abgeraten, da die Metaboliten anteilig in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Erfahrungen über ihre Auswirkungen beim Säugling vor. Auch und gerade bei Kindern unter 15 Jahren sollten die Applikationshinweise und Dosierungsbereiche besondere Berücksichtigung finden (5).

Stichwort »Wechselwirkungen«: Die Angaben beschränken sich auf eine Senkung des Ciclosporin-Plasmaspiegels (3) sowie auf eine Einschränkung der Wirkung von Diuretika bei gleichzeitiger Einnahme der genannten Therapeutika (6). Dieses macht das therapeutische Drug-Monitoring zur Kontrolle des Ciclosporin-Blutspiegels erforderlich. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann zu einer geringfügig verlangsamten Resorption von oral verabreichtem Metamizol und somit zu einem leicht verzögerten Wirkungseintritt führen (10).

Die Dosis macht das Gift: Innerhalb der therapeutischen Plasmakonzentrationen von 10 bis 40 mg/l (26) ist Metamizol sehr gut verträglich. Bei Einmaldosierungen von mehr als 5 bis 7,5 Gramm (27) kann es zu Beschwerden im Gastrointestinaltrakt kommen. Diese können sich in Form von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Schmerzen im Oberbauch äußern. Des Weiteren kann es zu zentralnervösen Störungen mit Schwindel bis Koma kommen. Auch Störungen der Nierenfunktion sind beobachtet worden.

Durch die bereits beschriebenen Wirkungen auf die glatte Muskulatur sind auch Symptome wie Blutdruckabfall mit Tachykardie sowie Schock möglich, die jedoch nur in seltenen Fällen auftreten (5). Bisher sind jedoch Todesfälle in Verbindung mit einer akuten Metamizol-Intoxikation nicht dokumentiert worden (3). Dies ist möglicherweise auch auf die gute Therapierbarkeit einer eventuellen Intoxikation mit Hilfe resorptionsmindernder Maßnahmen wie Gabe von Aktivkohle oder Durchführung einer Magenspülung innerhalb einer Stunde nach Einnahme beziehungsweise Hämodialyse des 4-Methylaminoantipyrins zurückzuführen (5).

Einsatz nach Indikation

Ob Metamizol, Phenazon, Propyphenazon oder Phenylbutazon: Bei keinem der Vertreter der Pyrazolongruppe ist der molekulare Wirkmechanismus bisher letztlich eindeutig geklärt worden. Sie werden unterschiedlich eingesetzt. Hauptanwendungsgebiete von Phenazon und Propyphenazon sind leichte bis mäßige Schmerzen, wobei Phenazon hauptsächlich gegen Migräne zum Einsatz kommt.

Das allergene Potential von Phenazon und Propyphenazon unterscheidet sich nicht signifikant von dem des Metamizols (28, 29, 5). Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der  Einnahme von Propyphenazon oder Phenazon und einer Agranulozytose konnte in der IAAA-Studie nicht nachgewiesen werden (21).

Diese Pyrazolone besitzen im Gegensatz zu Metamizol keine spasmolytischen Eigenschaften. Phenylbutazon kommt lediglich zur symptomatischen Behandlung rheumatoider Erkrankungen und akuter Gichtanfälle zum Einsatz, sofern andere Maßnahmen versagen.

Wenn sich die jeweiligen Nebenwirkungen auch in vielerlei Hinsicht unterscheiden: Einem Vergleich mit Acetylsalicylsäure und Ibuprofen als typische Vertreter nicht steroidaler Antirheumatika (NSAR) kann sich Metamizol problemlos stellen.

Durch periphere Cyclooxygenasehemmung können NSAR zu Magenbeschwerden mit Übelkeit und Erbrechen bis hin zu Mikroblutungen und Ulzerationen führen. Auch zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Ohrensausen zählen zu den charakteristischen Begleiterscheinungen dieser Wirkstoffgruppe.

Eine weitere Nebenwirkung ist das durch vermehrte Leukotriensynthese ausgelöste Analgetika-Asthma als pseudoallergische Reaktion. Die Acetylsalicylsäure gilt als möglicher Auslöser des bei Kindern sehr selten auftretenden Reye-Syndroms, das sich in Leberschäden in Verbindung mit Enzephalopathie äußert und mit einer Mortalität von mehr als 50 Prozent überaus schwer verlaufen kann (4). Metamizol weist die vorgenannten Nebenwirkungen nicht auf (30).

Aufgrund der mangelnden Fähigkeit zur peripheren COX-Hemmung zeigt das Anilinderivat Paracetamol deutlich weniger und schwächer ausgeprägte gastrointestinale Nebenwirkungen (4). Allerdings treten neben allergischen Reaktionen (31) bei Intoxikationen Leberzellnekrosen mit zumeist letalem Ausgang auf. Paracetamol ist im therapeutischen Bereich schwächer wirksam als Metamizol (32). In toxischen Dosen ist es mit einem sehr viel höheren lebensbedrohlichen Risiko behaftet als Metamizol (4). Trotzdem lässt sich Paracetamol in Deutschland rezeptfrei beziehen.

Alle hier aufgeführten nicht opioiden Analgetika einschließlich Metamizol werden seit Jahrzehnten erfolgreich angewendet und zeigen verlässliche Wirkungen. Bei der Auswahl sollten die Besonderheiten der einzelnen Vertreter Berücksichtigung finden, um den Patienten nicht unnötigen Risiken auszusetzen.

Im Gesamtvergleich nicht opioider Analgetika kam eine Metaanalyse, die epidemiologische Studien aus den Jahren 1970 bis 1995 auswertete, zum Ergebnis, dass das absolute Mortalitätsrisiko unter Metamizol und Paracetamol mit 25 von 100 Millionen Behandelten gleich gering und in beiden Fällen deutlich niedriger als das von Acetylsalicylsäure (185 von 100 Millionen) und Diclofenac (592 von 100 Millionen) ist (33). Metamizol hat ein spezifisches Wirkprofil und eine besonders hohe Wirkstärke. Daher ist es bei Berücksichtigung der Indikationen und Vorsichtsmaßnahmen zur ersten Reihe der Analgetika und Antipyretika zu zählen.

Das Opioid-Analogon Tramadol hat, verglichen mit Morphin, ein geringeres Abhängigkeitspotential sowie eine geringere Wirksamkeit und fällt daher nicht unter das Betäubungsmittelgesetz. Häufige Nebenwirkungen von Tramadol sind Schwindel, Übelkeit und Erbrechen (34), die vermutlich durch die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme verursacht werden (4). Sein Haupteinsatzgebiet sind starke Schmerzen, wie sie vor allem während und nach Operationen beziehungsweise bei Tumoren sowie Koliken vorkommen.

Bei Kombination der beiden Wirkstoffe zur postoperativen Analgesie wurden synergistische Effekte beobachtet, von denen man sich die Möglichkeit der Dosisreduktion von Tramadol erhofft. Allerdings beschränkt sich dieser Synergismus nicht nur auf die erwünschten Wirkungen. Als unerwünschte Begleiterscheinungen wurden insbesondere Schwindel und Erbrechen registriert, die jedoch auch im Rahmen der Monotherapie mit Tramadol auftraten. Wegen der grundsätzlichen Schwierigkeiten, analgetische Effekte am Menschen zu quantifizieren, sind hier konkrete Ergebnisse für die Therapie noch nicht erzielt worden (35).

Teil des Arzneischatzes

Derzeit gibt es keinen anderen Arzneistoff, der wie Metamizol starke analgetische, antipyretische und spasmolytische Wirkungen in sich vereint. Hinsichtlich der analgetischen Wirkstärke sind nur Opioid-Analgetika wie Tramadol und Morphin vergleichbar. In Schweden wird Morphin als Substitut für Metamizol eingesetzt (11). Aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils sollte der Einsatz von Opioid-Analgetika anstelle von Metamizol jedoch nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Die Spasmolyse durch Metamizol ist wie die des Papaverins hauptsächlich muskulotrop bedingt (16). Da die Anwendung von Papaverin heute obsolet ist, scheidet es als Alternative ebenfalls aus. Als neurotropes Spasmolytikum ist der Cholinrezeptorantagonist N-Butylscopolamin mit weniger Nebenwirkungen als sein »Mutteralkaloid« Scopolamin behaftet, da er als quartäres Ammoniumion die Blut-Liquor-Schranke nicht passieren kann (36). Er wird daher auch bei den für Metamizol genannten Indikationen angewandt.

Metamizol wird seit fast einem ganzen Jahrhundert erfolgreich eingesetzt. Seit 1997 steigen die Verordnungen in Deutschland konstant an. Sie  beliefen sich 2004 auf 54,7 Millionen definierte Tagesdosen (37). Aufgrund der in aktuellen Studien ermittelten niedrigen Inzidenzen für Metamizol-induzierte Agranulozytose wird dieser Trend vermutlich weiter anhalten. Das Anwendungsrisiko von Metamizol scheint insgesamt niedriger als das anderer analgetischer Arzneistoffe zu sein. Daher sollte der Wirkstoff als wertvoller Teil des heutigen Arzneischatzes betrachtet werden.

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Bäumler, E., Neue Studien: Metamizol gehört zu den sichersten Analgetika. Dt. Ärzteblatt 96, Nr. 11 (1999) A-710.

Farbwerke Höchst a. M., Verfahren zur Herstellung φ-methylschwefligsaurer Salze aminosubstituierter Arylpyrazolone. Patent Nr. 254711, 11.12.1912.

Gütschow, M., Brune, K., Metamizol, Natriumsalz Monohydrat. HagerROM, Stand 2003.

Mutschler, E. et al., Analgetika. In: Mutschler Arzneimittelwirkungen. 8.Auflage, WVGmbH Stuttgart 2001, S. 205-241.

Fachinformation Novalgin®, August 2004. Aventis Pharma.

Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft, Arzneiverordnungen. 21. Auflage, 2006, S. 214-216.

Campos, C. et al., Regulation of cyclooxygenase activity by metamizol. Eur. J. Pharmacol. 378 (1999) 339-347.

Brune, K. et al., The pharmacological profile of non-opioid (OTC) analgesics: aspirin, paracetamol (acetaminophen), ibuprofen, and phenazones. Agents Actions Suppl. 25 (1988) 9-19.

Wessel, J. C., et al., Characterization of oxalic acid derivatives as new metabiltes of metamizol (dipyrone) in incubated hen‘s egg and human. Eur. J. Pharm. Sci. 28 (2006) 15-25.

Zylber-Katz, E., Granit, L., Levy, M., Formation and excration of dipyrone metabolites in men. Eur. J. Clin. Pharmacol. 42 (1992) 187-191.

Beyer, K.-H., der Metabolismus der Pyrazolonderivate. Dtsch. Apoth. Ztg. 121 (1981) 1868-1871.

generika.cc, Fachinformation zu Novalgin^®. Stand März 2000 (www.oddb.org).

Rogosch, T. et al. Mechanism of action of dipyrone (metamizol). Zur Publikation eingereicht (2006).

Pesak, M. et al., Ionization constants of antipyrine and its derivatives. Coll. Czech. Chem. Commun. 32 (1967) 2031-2035.

Brune, K., Schmidt, N., Nichtsteroidale Antiphlogistika: Neue Einsichten zu Wirkort und Wirkmechanismus. Dt. Apoth. Ztg. 40 (1994) 31-35.

Forth, W., Metamizol: ein untragbares Risiko? Dtsch. Apoth. Ztg. 121 (1981) 1865-1867.

Verspohl, E. J., Analgetika mit antipyretischer und antiphlogistischer Wirkungskomponente. In: Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen. Ammon, H.P.T., 4. Auflage, WVG: Stuttgart 2001, S. 420-424.

Pschyrembel, W., Klinisches Wörterbuch. 259. Auflage, de Gruyter: Berlin, New York 2001, S.29.

Hamerschlak, N.,Biasi Cavalcanti, A., Neutropenia, agranulozytosis and dipyrone. Sao Paulo Med. J. 123 (2005) 247-249.

Bundschuh, G. et al., Biotest: Lexikon der Immunologie. 2. Auflage, Medical Service: München 1992, S. 83f.

Levy, M. et al., Risks of Agranulocytosis and Aplastic Anaemia: The International Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. J. Am. Med. Assoc. 256 (1986) 1749-1757.

Ibáñez, L. et al., Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol). Eur. J. Clin. Pharmacol. 60 (2005) 821-829.

Hedenmalm, K., Spigset, O., Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur. J. Clin. Pharmacol. 58 (2002) 265-274.

Maj, S., Centkowski, P., A prospective study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland. Med. Sci. Monit. 10 (2004) PI93-95.

Ibáñez, L., et al, Population-based drug-induced agranulocytosis. Arch. Intern. Med. 165 (2005) 869-874.

Külpmann, W. R. (Hg.) Klinisch-toxikologische Analytik. Weinheim: Wiley-VCH 2002, S. 590.

Bentur, Y., Cohen, O., Dipyrone overdose. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 42 (2004) 261-265.

Fachinformation Migräne-Kranit®, März 2005, Krewel Meuselbach GmbH.

Fachinformation Optalidon® N, Oktober 2004, Novartis.

Fachinformation Aktren®, Januar 2006, Bayer.

Burger, A., Wachter, H., Hunnius pharmazeutisches Wörterbuch. 8. Auflage, de Gruyter Berlin; New York 1998, S. 924, 1026, 1028, 1286f.

Wong, A.,Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of a multinational, randomized, modified double-blind study. Clin. Pediatr. (Phila.) 40 (2001) 313-324.

Andrade, S. E., Martinez, C., Walker, A. M., Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J. Clin. Epidemiol. 51 (1998) 1357-1365.

Fachinformation Tramal® long, April 2005, Grünenthal.

Montes, A., Warner, W., Puig, M. M., Use of intravenous patient-controlled analgesia for the documentation of synergy between tramadol and metamizol., Br. J. Anaesth. 85 (2000) 217-223.

Auterhoff, H., Knabe, J., Höltje, H. D., Nervensystem. In: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 14. Auflage, WVGmbH: Stuttgart 1999, S. 440f.

Schwabe, U., Paffrath, D. (Hrsg.), Arzneiverordnungsreport 2005, Springer-Verlag: Berlin, Heidelberg 2006, S.285-290.

Ricarda Jantos studiert im 8. Semester Pharmazie an der Martin-Luther-Universität in Halle/Saale. Derzeit absolviert sie ein Praktikum in der Pharmazeutischen Industrie im Bereich Analytik. Sie plant eine Diplomarbeit im Fach Pharmazeutische Chemie.

Nicole Reinhardt studiert ebenfalls im 8. Semester Pharmazie in Halle. Nach dem Staatsexamen will sie ein Diplomhalbjahr im Fach Pharmazeutische Biologie anschließen.

Christian Sinning studierte Pharmazie an der Philipps-Universität Marburg und erhielt 2004 die Approbation als Apotheker. Im Rahmen seiner Promotion in Halle bei Professor Imming befasst er sich nunmehr mit dem Endocannabinoidsystem.

Peter Imming studierte Pharmazie und Chemie in Marburg. Die Approbation als Apotheker erhielt er 1982, das Diplom in Chemie 1985. Er promovierte 1987 bei Prof. Dr. G. Seitz. Imming war 1988/89 DFG-Stipendiat in Oxford bei Prof. J. E. Baldwin. Seine Habilitation für pharmazeutische Chemie erhielt er 1995. Von 1999 bis 2001 vertrat er einen Lehrstuhl seines Faches an der Universität Münster, im Herbst 2001 war er Gastprofessor an der Yanbian University of Science and Technology, China. Imming wurde 2002 in Marburg zum außerplanmäßigen Professor ernannt. Seit April 2004 bekleidet er in Halle eine Professur für Pharmazeutische Chemie. Seine Forschungsinteressen sind unter anderem den molekularen Wirkmechanismen von Arzneistoff(metabolit)en wie Antiphlogistika, Tumorprophylaktika und Antiinfektiva sowie ihrer Synthese und Isolierung gewidmet.

Anschrift der Verfasser:

Professor Dr Peter Imming

Institut für Pharmazeutische Chemie

Wolfgang-Langenbeck-Straße 4

06120 Halle/Saale

imming(at)pharmazie.uni-halle.de

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