Pharmazeutische Zeitung online
Protonenpumpenhemmer

Großer Nutzen bei passender Indikation

Protonenpumpenhemmer hemmen die Magensäuresekretion selektiv und spezifisch und sind daher geeignet zur Prävention und Therapie säureassoziierter Erkrankungen. Dann ist ihr Nutzen zweifellos größer als ein potenzielles Risiko. Häufig werden PPI jedoch off Label eingesetzt – mit teils mäßigem Erfolg.
Joachim Labenz
15.05.2022  08:00 Uhr

Die Protonenpumpe (H+/K+-ATPase) befindet sich in den Parietalzellen der Magencorpusschleimhaut. Sie ist für die Produktion der Magensäure (HCl) verantwortlich, in dem H+-Ionen im Austausch gegen K+-Ionen aus der Zelle ausgeschleust werden und sich dort mit Chlorid-Ionen zur Salzsäure verbinden. Es handelt sich somit um die Endstrecke der Säureproduktion. Deren Regulation erfolgt über drei Rezeptoren (von Gastrin, Histamin, Acetylcholin), die sich auf der basolateralen Membran der Parietalzellen befinden.

Protonenpumpenhemmer (PPI) sind chemisch Benzimidazole, die in inaktiver Form (Prodrug) zugeführt werden, den Magen und damit die Magensäure durch einen entsprechenden pharmakologisch-technologischen »Schutzmantel« passieren und im Duodenum resorbiert werden. Nach der Resorption ist die Plasmahalbwertszeit kurz (je nach Präparat zwischen 0,7 und 1,5 Stunden), kann aber bei Leberinsuffizienz erheblich ansteigen (bis zu neun Stunden), da alle Wirkstoffe über die Leber verstoffwechselt werden.

Alle PPI reichern sich selektiv durch Diffusion und Protonierung im sauersten Kompartiment des Körpers – der Parietalzelle – an. In ihrer aktiven Form (Sulfenamid) lagern sie sich den Protonenpumpen an und hemmen diese irreversibel über Ausbildung von Disulfidbrücken. Dies erklärt die lange Wirkdauer von mehr als 24 Stunden trotz kurzer Plasmahalbwertszeit, da eine erneute Säureproduktion erst nach Synthese neuer Protonenpumpen erfolgen kann (1). Aufgrund dieser phamakologischen Daten ist klar, dass

  • PPI nicht sofort wirken können, sondern ein Wirkeintritt erst in 30 Minuten oder länger zu erwarten ist,
  • die Wirkung von PPI besser ist, wenn sie in zeitlichem Abstand vor einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Protonenpumpen aktiviert werden müssen (Einnahme idealerweise 30 bis 60 Minuten präprandial),
  • eine Wirkungssteigerung durch Dosiserhöhung nur begrenzt möglich ist,
  • die Wirkung eher durch Erhöhung der Einnahmefrequenz als durch Erhöhung der Einzeldosis verbessert werden kann (Beispiel: zweimal 20 mg sind wirksamer als einmal 40 mg) (Kasten).

Die Wirkung eines PPI ist abhängig von Wirkstoff, Dosis und Applikationsroute (oral oder intravenös) (1). Theoretisch kann die Säureproduktion komplett gestoppt werden. Dies nutzt man bei der hoch dosierten intravenösen Anwendung bei einer Ulkusblutung.

Zur Behandlung einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) und einer Ösophagitis im Rahmen einer GERD wird eine Anhebung des intragastralen pH über 4 für möglichst viele Stunden angestrebt, da die Zeit mit intragastralem pH über 4 als Surrogatparameter für einen Therapieerfolg gilt. Für eine suffiziente Stabilisierung der Blutgerinnung im Magen sollte der pH-Wert über 6 liegen. Für eine Helicobacter-pylori-Eradikation mit Amoxicillin und Clarithromycin benötigt man idealerweise pH-Werte über 5 im Hinblick auf die Vermehrung der Bakterien einerseits und das pH-Optimum der Antibiotika auf der anderen Seite. Dagegen genügt für die Ulkusheilung und -prävention ein pH-Wert über 3.

Unterschiede zwischen den Wirkstoffen

In Deutschland sind die PPI Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol auf dem Markt. Für einen Einnahmezeitraum bis zu 14 Tagen stehen in der Selbstmedikation Esomeprazol, Omeprazol und Pantoprazol (jeweils 20 mg) zur Verfügung. Die Substanzen unterscheiden sich in pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Hinsicht (1).

Praktisch relevant ist die Wirkung auf die gastrale Azidität, da diese – und nicht die Säureproduktion per se – mit der klinischen Wirksamkeit im Hinblick auf Symptomkontrolle und Abheilung einer schweren Refluxösophagitis korreliert ist. Die Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der relativen Wirkung der verschiedenen PPI auf die gastrale Azidität (pH) im Vergleich zu 20 mg (niedrige Standarddosis) und 40 mg Omeprazol (hohe Standarddosis) (2, 3). Als Beispiel: 20 mg Pantoprazol wirken wie 4 bis 5 mg Omeprazol.

PPI-Dosierung (mg) Äquivalent zu Omeprazol (mg)
niedrige Standarddosis
Pantoprazol 20 mg 4 bis 5
Lansoprazol 15 mg 13,5
Esomeprazol 20 mg 32
Rabeprazol 20 mg 36
hohe Standarddosis
Pantoprazol 40 mg 9
Lansoprazol 30 mg 27
Esomeprazol 40 mg 64
Rabeprazol 20 mg 36
Tabelle 1: Äquivalenzdosen von PPI in Relation zu 20 mg (low dose) und 40 mg (high dose) Omeprazol (2)

Ein weiterer wesentlicher Unterschied ist die Vorhersehbarkeit der Wirkung auf die gastrale Azidität. Hier gibt es interindividuell deutliche Unterschiede, zum Beispiel bedingt durch die genetisch determinierte hepatische Metabolisierungsgeschwindigkeit. Eine vorhersehbar gute Wirkung auf den intragastralen pH kann in erster Linie durch zweimal 40 mg Esomeprazol erzielt werden. Eine Unwirksamkeit dieser Medikation spricht daher gegen ein dominierendes Säureproblem.

Bei der klinischen Wirksamkeit und gelegentlich auch der Verträglichkeit kann es individuelle Unterschiede geben, die unabhängig von den Effekten auf den intragastralen pH-Wert sein können. Daher kann ein Präparatewechsel durchaus sinnvoll sein. Unterschiede beim Wirkungseintritt sind gering und klinisch eher nicht relevant.

Zu den gesicherten und zugelassenen Indikationen für PPI gehören die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), die Eradikation von Helicobacter pylori, die Prävention und Heilung von Ulcera, die Behandlung der Ulkusblutung und das Zollinger-Ellison-Syndrom.

Absolute Kontraindikationen gibt es nicht, abgesehen von extrem seltenen allergischen Reaktionen. Allerdings sollte man keinen PPI ohne Indikation verordnen. Daten aus dem ambulanten und stationären Bereich zeigen, dass teilweise mehr als die Hälfte der PPI-Behandlungen inadäquat erfolgt – häufig eben ohne Indikation.

Gastroösophageale Refluxkrankheit

Da PPI auf die gastrale Azidität wirken, kommen sie zur Behandlung von Krankheiten in Betracht, bei denen der intragastrale pH-Wert relevant ist. Die gastroösophageale Refluxkrankheit ist primär eine Erkrankung des Übergangs vom Magen zur Speiseröhre, also der mechanischen Antirefluxbarriere. Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre löst Symptome und Schäden aus. Dabei ist die Azidität des Refluats relevant, da Wasserstoff-Ionen Symptome und Läsionen auslösen können und weiterhin bei pH-Werten unter 4 Pepsinogen zu Pepsin aktiviert wird, das seinerseits die Schleimhaut verletzen kann. Auch eine Schädigung durch Gallensäuren, die via duodenogastralem Reflux in den Magensaft und damit die Speiseröhre gelangen können, ist pH-abhängig.

PPI beeinflussen den Reflux praktisch nicht, mindern aber die Aggressivität des Refluats. Dies erklärt, warum PPI bei Patienten mit GERD je nach Phänotyp und zugrunde liegender Pathophysiologie nicht oder nicht ausreichend wirken (4). Dies gilt zum Beispiel, wenn nur ein schwach oder nicht saurer Reflux vorliegt.

Refluxbeschwerden sind nicht gleichzusetzen mit der Refluxkrankheit GERD. Die Definition der GERD beinhaltet, dass ein Reflux von Mageninhalt als Ursache von Beschwerden oder Läsionen nachgewiesen werden muss (5). Es ist bekannt, dass alle viszeralen Symptome unabhängig vom auslösenden Trigger, Organ oder Körperregion sind. Dies gilt auch für alle Symptome des Verdauungstrakts. Dementsprechend haben Studien überzeugend gezeigt, dass Refluxbeschwerden im Hinblick auf die Diagnose einer GERD weder sensitiv noch spezifisch sind. Ebenso korrelieren Intensität und Schwere der Symptome nicht mit dem Schweregrad etwaiger Schäden in der Speiseröhre. Das Ansprechen von Refluxsymptomen auf PPI (PPI-Test) sichert die Diagnose einer GERD nicht.

Refluxbeschwerden ohne Alarmsymptome (Dysphagie, Gewichtsverlust, Blutungszeichen) und ohne Risikofaktoren für Komplikationen (langjährige, auch nächtliche Symptome, positive Familienanamnese für Karzinome des Verdauungstrakts) können mit einem PPI (oder einem anderen Wirkprinzip) ohne weitere Diagnostik behandelt werden. Da unklar ist, ob eine Refluxösophagitis vorliegt oder nicht, wird die höhere Standarddosis (Tabelle 1) empfohlen. Führt eine adäquate Medikation innerhalb von acht Wochen nicht zu einer zufriedenstellenden Symptomkontrolle, empfiehlt sich eine weiterführende Diagnostik (6).

Bei einer NERD (non-erosive reflux disease), definiert als gesicherte Refluxkrankheit ohne endoskopischen Nachweis einer Refluxösophagitis, wird gemäß der gerade aktualisierten Leitlinie (6; im Druck) ein PPI in niedriger Dosis für vier Wochen empfohlen. Studien haben gezeigt, dass eine intensivere Hemmung der gastralen Azidität keinen Zugewinn an klinischer Wirksamkeit erbringt.

Bei einer Refluxösophagitis, die endoskopisch nach der Los-Angeles-Klassifikation in die Schweregrade A bis D eingeteilt wird, soll dagegen ein PPI in hoher Standarddosis (Tabelle 1) über acht Wochen gegeben werden. Bei dieser Indikation ist die Überlegenheit der höheren Dosis schlüssig belegt und eine achtwöchige Therapie reduziert das Rückfallrisiko.

Im Langzeitmanagement fasst man NERD und leichte Refluxösophagitis (Los Angeles A und B) zusammen (6). Zur Symptomkontrolle und zum Erhalt von Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit genügt im Regelfall die niedrige Standarddosis eines PPI, die schubweise, zum Beispiel als intermittierende Wiederholung einer Akuttherapie, oder als patientengesteuerte Bedarfstherapie (Einnahme bei Symptomen oder vor Situationen, die typischerweise Symptome auslösen) eingenommen wird. Bei schwerer Refluxösophagitis (Los Angeles Grad C/D) und bei peptischen Strikturen sollte dagegen a priori eine Dauertherapie (tägliche Einnahme) erfolgen (6). Die Dosierung richtet sich nach dem klinischen Verlauf: Ziel ist eine symptomatische und endoskopische Remission.

Der Barrett-Ösophagus per se stellt keine etablierte Indikation zur PPI-Behandlung dar, wenngleich ein geringer protektiver Effekt im Hinblick auf Dysplasie- und Karzinomentwicklung nicht auszuschließen ist (7). Viel wichtiger sind die endoskopischen Überwachungsendoskopien.

Extraösophageale Symptome wie Beschwerden im Rachen, Schleimansammlungen, Globus (»Kloß im Hals«), Stimmprobleme, Husten oder Asthma sind häufig und werden oft – ohne weitere Befunde – einer GERD zugeordnet. Bei Fehlen typischer Refluxsymptome (Sodbrennen, saures Aufstoßen, Regurgitation) hat sich vor allem außerhalb der Fachwelt der Begriff »stiller Reflux« etabliert. Die aktualisierte Leitlinie (6) geht hier pragmatisch vor: Im Kern wird initial – ohne weitere Diagnostik – eine hoch dosierte PPI-Therapie, zum Beispiel mit zweimal 40 mg Esomeprazol, über bis zu zwölf Wochen empfohlen.

Helicobacter-pylori-Eradikation

Säurehemmung spielt eine entscheidende Rolle bei der Eradikation von Helicobacter pylori (HP) (8). HP benötigt Säure, um sich vermehren und damit überleben zu können. Daher verschwindet das Bakterium beispielsweise bei der ausgebrannten Autoimmungastritis mit Achlorhydrie, selbst wenn es deren Auslöser war. Ebenso erklärt sich das Phänomen, dass die HP-Dichte vor allem im Antrum unter PPI massiv abnimmt mit dem Risiko falsch-negativer Testergebnisse.

Die HP-Eradikation steht mit der Publikation der neuen Leitlinie im Jahr 2022 (9) vor einem Paradigmenwechsel. Sie sollte immer erfolgen, wenn die Infektion nachgewiesen wurde, das heißt: Die Bindung der Indikation an klinische Entitäten wie ein peptisches Ulcus ist passé.

Aufgrund zunehmender Resistenzen des Bakteriums, speziell gegen Clarithromycin und Levofloxacin, die auch in Deutschland die kritische 15-Prozent-Marke überschritten haben, sollte primär eine Bismut-Quadrupel-Therapie erfolgen (Grafik) (9). Bei Unwirksamkeit oder wenn primär eine andere Therapie gewünscht ist, muss eine Resistenzbestimmung erfolgen, die molekulargenetisch zuverlässig aus Magenbiopsien möglich ist. Nach der individuellen Resistenzsituation kann dann auch eine Tripel-Therapie (PPI plus zwei der vier Antibiotika Amoxicillin, Clarithromycin, Levofloxacin, Metronidazol) über insgesamt 14 Tage erfolgen. Einwöchige Therapieschemata sollten wegen mangelnder Wirkung nicht mehr eingesetzt werden.

Amoxicillin und Clarithromycin sind wichtige Antibiotika bei der HP-Eradikation. Für eine optimale Wirkung ist eine intensive Säurehemmung erforderlich. So hängt die Erfolgsrate von der Dosis und Wirksamkeit des eingesetzten PPI ab: Esomeprazol zweimal 40 mg ist wirksamer als Pantoprazol zweimal 40 mg (10). Bei Einsatz anderer Substanzen, zum Beispiel von Metronidazol und Tetracyclin, ist die intragastrale Azidität weniger wichtig.

Die korrekte und konsequente Einnahme der Medikamente während der HP-Eradikation ist hoch relevant. Die PPI sollten vor dem Frühstück und vor dem Abendessen eingenommen werden. Bei der Bismut-Quadrupel-Therapie erfolgt die Einnahme der übrigen Medikation nach den Hauptmahlzeiten und zur Nacht. Bei jeder anderen Therapieform können die Antibiotika zusammen mit dem PPI präprandial eingenommen werden.

Prävention und Therapie von Ulcera

PPI sind bei Ulkusheilung und -prävention (Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni) jedem anderen Wirkprinzip überlegen. Ausnahme: Misoprostol ist in der Prävention des Ulcus ventriculi gleichwertig, aber schlechter verträglich (11). Es ist unklar, ob es einen relevanten Unterschied zwischen den einzelnen Wirkstoffen gibt.

Zur Behandlung eines Ulcus duodeni oder ventriculi wird ein PPI in niedriger Standarddosis vor dem Frühstück eingesetzt. Bei gleichzeitiger HP-Infektion muss eine Eradikationstherapie mit entsprechend angepasster PPI-Dosis erfolgen. Bei einem NSAR-bedingten Ulkus mit fortgesetzter NSAR-Therapie empfiehlt sich die höhere Standarddosis. Die Therapiedauer richtet sich im Wesentlichen nach dem endoskopischen Befund. Bei einem unkomplizierten Ulcus duodeni oder ventriculi (≤ 1 cm) genügen vier Wochen. Bei zuverlässiger Beseitigung der Ursache (HP, keine ulzerogenen Medikamente) ist keine weitere Verordnung nötig. Bei Ulcus ventriculi (Malignomausschluss!) und bei komplizierten Ulzera sollte die Heilung vor Beendigung der PPI-Therapie auf jeden Fall endoskopisch kontrolliert werden.

Die Ulkusprävention bei Einnahme von Acetylsalicylsäure oder nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) hängt ab vom Ulkus- oder besser noch Komplikationsrisiko. Dieses wird durch Patienten- und Therapiefaktoren determiniert (Tabelle 2). Liegt mindestens ein Risikofaktor vor (Ausnahme Alter ≥ 65 Jahre als singulärer Faktor), ist eine präventive Therapie indiziert. Diese erfolgt mit einem PPI in niedriger Standarddosis vor dem Frühstück ab Tag 1 der Risikosituation und kann mit deren Ende gestoppt werden. Es ist wichtig zu wissen, dass das Risiko mit der ersten Einnahme einsetzt und auch nach langfristiger Therapie nicht verschwindet und dass das Risiko mit der Anzahl der Risikofaktoren steigt.

Selektive Cox-2-Hemmer sind eine Alternative zu einem traditionellen (nicht selektiven) NSAR plus PPI. In besonderen Hochrisikosituationen, zum Beispiel bei Patienten mit hohem gastrointestinalen und kardiovaskulären Risiko, kann ein Coxib mit einem PPI kombiniert werden (12).

Risikofaktoren Beispiele
patientenindividuell Alter ≥ 65 Jahre
Ulkusanamnese
Helicobacter-pylori-Infektion
schwerer Verlauf einer Allgemeinerkrankung
Dyspepsie (?)
therapiebedingt NSAR-Wirkstoff
Dosierung von ASS und NSAR
Komedikation mit Glucocorticoiden, Antikoagulanzien oder Plättchenhemmern
selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
Tabelle 2: Risikofaktoren für Ulcera sowie Ulkuskomplikationen unter ASS und NSAR

Ulkusblutung

Bei einer akuten Ulkusblutung werden PPI nicht primär zur Ulkusheilung eingesetzt, sondern zur Stabilisierung der Gerinnungsverhältnisse im Magen. Die thrombozytäre und plasmatische Gerinnung sowie die Auflösung gebildeter Gerinnsel hängt vom intragastralen pH-Wert ab. Bei pH-Werten über 6 sind die Bedingungen für die Gerinnung optimal und einmal gebildete Gerinnsel werden nicht aufgelöst. Dies erreicht man durch eine hoch dosierte, im Regelfall intravenöse PPI-Therapie, die die Prognose einer Ulkusblutung verbessert. Vermutlich gilt dies auch für andere Blutungen im oberen Verdauungstrakt.

Bei einer Ulkusblutung erfolgt nach Endoskopie und eventuell endoskopischer Blutstillung eine hoch dosierte intravenöse PPI-Therapie, zum Beispiel Esomeprazol 80 mg in 30 Minuten und danach 8 mg pro Stunde über insgesamt 72 Stunden. Es ist unklar, ob diese intensive Therapie ohne klinisch relevanten Wirkungsverlust durch eine Bolusgabe, zum Beispiel drei- bis viermal 40 mg Esomeprazol intravenös, oder gar eine orale Therapie ersetzt werden kann. Daher sollte von der Hochdosistherapie nicht abgewichen werden.

Zollinger-Ellison-Syndrom

Das Zollinger-Ellison-Syndrom tritt meist infolge eines Gastrin-produzierenden Tumors auf und löst durch eine massive Säureüberproduktion erhebliche peptische Schäden im Verdauungstrakt aus. Dieses seltene Krankheitsbild gehört in die Hände eines Spezialisten. In erster Linie geht es um den Nachweis eines Gastrin-produzierenden Tumors und dessen Beseitigung.

Ist die Operation nicht möglich oder auch vor einem operativen Eingriff wird eine hoch dosierte Therapie, zum Beispiel mit zweimal 40 bis 80 mg Esomeprazol, gestartet und die Dosis im Verlauf an die klinischen Gegebenheiten angepasst. Bei der Auswahl des PPI ist darauf zu achten, ob eine entsprechende Zulassung und damit auch eine wissenschaftliche Datenlage existiert.

Gesicherte, aber nicht zugelassene Indikationen

PPI werden häufig außerhalb der Zulassung eingesetzt. Sie wirken bei Reizmagen, wenn Schmerzen oder Brennen im Vordergrund stehen (10 Prozent wirksamer als Placebo), nicht dagegen bei Symptomen wie Übelkeit, Völlegefühl und vorzeitiger Sättigung (13).

Bei Patienten mit eosinophiler Ösophagitis wurde in unkontrollierten Studien eine gewisse Besserung von Symptomen und eosinophiler Infiltration der Schleimhaut gezeigt. Es ist aber unklar, ob es sich um mehr als einen Placeboeffekt oder Schwankungen im natürlichen Krankheitsverlauf handelt oder ob eine eventuell koexistente GERD, die auch mit Eosinophilen-Infiltraten einhergehen kann, behandelt wurde.

Eine gewisse Wirksamkeit der PPI ist auch bei der Schleimhautprotektion während einer Behandlung mit potenziell ulzerogenen Medikamenten wie Bisphosphonaten, Plättchenhemmern, SSRI oder Chemotherapeutika anzunehmen. Es besteht aber keine Zulassung.

Unterstützende wissenschaftliche Evidenz gibt es für die Heilung von Schleimhautläsionen nach endoskopischen Interventionen, die Stressblutungsprophylaxe bei Intensivpatienten und eine bessere Wirksamkeit von oral substituierten Pankreasenzymen durch Schutz der säurelabilen Lipase.

Was tun, wenn PPI nicht (ausreichend) wirken?

Etwa die Hälfte der Patienten, die wegen Refluxbeschwerden oder vermeintlicher GERD einen PPI einnehmen, spürt keine ausreichende Wirkung (14). Das Ursachenspektrum umfasst die drei Gruppen »ungenügende Säurekontrolle«, »nicht saurer Reflux« und »andere Krankheit« (Tabelle 3). Hierzu bedarf es einer spezialisierten Diagnostik, am besten in einem erfahrenen Refluxzentrum.

Ist die Diagnose GERD gesichert und wirken PPI dennoch unzureichend, kann der Therapieerfolg gesteigert werden durch:

  • eine Optimierung der PPI-Behandlung (Einnahme vor der Mahlzeit, Dosierung zweimal pro Tag, potenter PPI),
  • eine sinnvolle Add-on-Therapie mit einem anderen Wirkprinzip (Alginate, Baclofen, Lokaltherapeutikum, H2-Rezeptorantagonist zur Nacht) oder
  • eine Antirefluxintervention (je nach Befundlage endoskopisch oder operativ).

In allen anderen Fällen muss zunächst geklärt werden, ob überhaupt eine Indikation vorliegt. Das Fehlen einer gesicherten Indikation ist die häufigste Ursache für einen klinisch unzureichenden Effekt.

Ursache für persistierende Beschwerden Beispiele
inadäquate Säurehemmung mangelnde Adhärenz
zu niedrige Dosierung
Acid pocket (Ansammlung von Magensäure am gastroösophagealen Übergang in der postprandialen Phase)
Zollinger-Ellison-Syndrom
PPI-Resistenz
nächtlicher Säuredurchbruch
nicht saurer Reflux Regurgitation (Aufstoßen)
Rückfluss von Gallensaft
nicht refluxbedingt Rumination (Heraufwürgen von Mageninhalt ohne Übelkeit)
Aerophagie (Luftschlucken)
Motilitätsstörung
Achalasie (neurogene Motilitätsstörung der Speiseröhre)
eosinophile Ösophagitis (EoE)
funktionell
Tabelle 3: Ursachenspektrum bei persistierenden Refluxbeschwerden unter PPI

Sicherheitsdebatte

In den letzten Jahren mehren sich Berichte über vermeintliche oder tatsächliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der PPI. Eine Reihe von hochwertigen Übersichtsarbeiten hat sich mit dem Risikoprofil anhand der wissenschaftlichen Datenlage kritisch auseinandergesetzt (1, 15–19).

PPI hemmen die Säureproduktion. Aus dieser erwünschten Wirkung lassen sich zumindest theoretisch einige UAW wie eine verminderte Resorption, zum Beispiel von Eisen und Vitamin B12, eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms und eine erhöhte Rate gastrointestinaler Infekte erklären. Bei begleitender Helicobacter-pylori-Gastritis nehmen Keimdichte und Entzündungsaktivität im Antrum ab, wobei eine Corpusgastritis und möglicherweise auch eine Atrophie gleichzeitig zunehmen können (1).

Auch Interaktionen mit anderen Medikamenten im Lebermetabolismus sind plausibel. Rabeprazol hat vermutlich das geringste Interaktionspotenzial und kann insbesondere bei Patienten mit interaktionssensibler Komedikation bevorzugt werden. Jedoch sind nachweisbare pharmakokinetische Interaktionen klinisch oft nicht relevant, wie vor allem Studien mit Omeprazol und Esomeprazol und Clopidogrel gezeigt haben (1).

Die Daten zu Sicherheitsrisiken der PPI stammen in erster Linie aus Kohorten- und Fallkontrollstudien mit damit verbundenen Unsicherheiten. Dieser Studientyp lässt eine Unterscheidung zwischen Assoziation und Kausalität nicht zu. So liegt das errechnete Risiko durchwegs in einem Bereich, der typisch ist für einen Bias (19). Selbst wenn man die Risiken als gegeben annehmen würde, ist das absolute Risiko nahezu ausnahmslos so gering, dass der Nutzen der Substanzen bei gegebener Indikation wesentlich höher ist. In zwei randomisierten kontrollierten Studien, die eine PPI-Dauertherapie mit einer Fundoplicatio (eine chirurgische Therapie der Refluxkrankheit) mit einem Follow-up bis zu zwölf Jahren verglichen (20), wurde keines der angeschuldigten Risiken unter PPI beobachtet.

Hervorzuheben ist zudem eine Studie mit fast 18.000 Patienten, die 40 mg Pantoprazol oder Placebo über drei Jahre erhielten (21). Ziel war das Verhindern gastrointestinaler Ereignisse unter Antikoagulation. Pantoprazol und Placebo unterschieden sich nur hinsichtlich einer gering erhöhten Rate gastrointestinaler Infekte (119 versus 90 in drei Jahren). Es fanden sich keine Hinweise auf erhöhte Raten von Nierenerkrankungen, Demenz, Knochenfrakturen, Herzinfarkten, Pneumonien und gastrointestinalen Malignomen (15, 21).

Besonders häufig diskutiert werden die Nebenwirkungen Demenz, Osteoporose und Krebs. In der Nurses̕ Health Study II mit 13.864 Teilnehmerinnen sowie in zwei großen prospektiven, populationsbasierten Zwillingsstudien aus Dänemark fand sich kein Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und Demenz (22, 23). Dies gilt auch für einen systematischen Review mit Metaanalyse, die eine randomisierte und fünf prospektive Kohortenstudien mit mindestens fünfjährigem Verlauf einschloss (24).

Seit der ersten Publikation 2006 wurden wiederholt retrospektive Analysen von Datenbanken publiziert, um einen Zusammenhang zwischen PPI-Einnahme und Knochenfrakturen aufzuzeigen. Die Ergebnisse waren aber weder kohärent noch konsistent und es fehlte eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung (25). In mehreren großen Studien zeigte sich kein Effekt von PPI auf Knochenstoffwechsel und Frakturrate (26–30). In einer großen, populationsbasierten Fallkontrollstudie ergab sich auch kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko von Karzinomen im Verdauungstrakt bei PPI-Konsumenten (31).

► Insgesamt kann man festhalten, dass PPI Medikamente mit exzellentem Sicherheitsprofil sind. Das entbindet den Arzt natürlich nicht von der Verpflichtung, die Präparate nur bei gegebener Indikation, in adäquater Dosierung gemäß der Zulassung und dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand und nicht länger als notwendig zu verordnen.

Fazit

PPI hemmen die Magensäuresekretion selektiv und spezifisch. Daher sind sie geeignet, säureassoziierte Erkrankungen effektiv zu behandeln sowie vor deren Entwicklung zu schützen. Die Wirkung ist dosis- und wirkstoffabhängig. Die Sicherheitsdebatte der letzten Jahre spiegelt die tatsächliche Datenlage nicht wider. Bei gegebener Indikation ist der Nutzen zweifellos größer als das Risiko. Verunsicherungen von Patienten und Ärzten gilt es ebenso zu vermeiden wie eine Verordnung bei nicht gegebener Indikation sowie inadäquat durchgeführte (indizierte) PPI-Therapien.

Mehr von Avoxa