Ein TMPRSS2-Inhibitor als Mittel gegen SARS-CoV-2

Sogenannte »host-directed« antivirale Wirkstoffe (HDA) sind von besonderem Interesse, da gegen sie kaum Resistenzen entwickelt werden. Eine Zielstruktur im Kontext von SARS-CoV-2-Inhibitoren ist die transmembrane Serinprotease 2 (TMPRSS2). Diese dient als Corezeptor für das Eindringen von SARS-CoV-2 über die ACE2-Rezeptoren und sorgt für die notwendige Spaltung des viralen Spike-Proteins. Mit Nafamostat, Camostat und Upamostat befinden sich bereits mehrere TMPRSS2-Inhibitoren in der klinischen Erprobung. Jetzt haben kanadische Wissenschaftler in »Nature« einen weiteren, hochpotenten Hemmstoff beschrieben.

Aufbauend auf Vorarbeiten konstruierten die Autoren um Dr. Tirosh Shapira vom Department of Microbiology and Immunology der University of British Columbia in Vancouver, Kanada, eine kleine Bibliothek von peptidomimetischen Verbindungen, die in der Lage waren, die proteolytische Aktivität der TMPRSS2 zu hemmen. Die Autoren isolierten mehrere Tetrapeptide, die deutlich potenter TMPRSS2 hemmten als das lange bekannte Camostat. Während für Camostat eine halbmaximale Hemmkonzentration (IC₅₀) von 17,5 ± 18,8 nM bestimmt wurde, hemmte die Entwicklungssubstanz N-0385 das Enzym mit einer IC₅₀ von 1,9 ± 1,4 nM.

Hinsichtlich der Selektivität charakterisierten die Autoren N-0385 über die Dissoziationskonstante Ki an sechs ausgewählten rekombinanten Serinproteasen, darunter drei Mitglieder der TTSP-Familie (Matriptase, Hepsin, DESC1) sowie Furin, Thrombin und Cathepsin L. Dabei verhielt sich N-0385 als Inhibitor im niedrig nanomolaren Bereich an den TTSPs, war jedoch inaktiv oder zeigten nur eine schwache Hemmung an den drei anderen Proteasen. Camostat zeigte ein ähnliches Selektivitätsprofil, mit der Ausnahme, dass eine mäßige Hemmung von Thrombin (Ki = 621 nM) gemessen wurde.