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Nutzen-Risiko-Abwägung

Hormonersatztherapie in der Menopause

Die Hormonersatztherapie (HET, engl.: Hormone Replacement Therapy = HRT) gilt als die effektivste Behandlung klimakterischer Beschwerden bei peri- und postmenopausalen Frauen. Vor einer Therapieentscheidung gilt es allerdings auf Kontraindikationen zu prüfen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.
Daniela Mackert
12.07.2020  08:00 Uhr

Gemäß der neuen S3-Leitlinie »Peri- und Postmenopause: Diagnostik und Interventionen« (1) kann eine Hormonersatztherapie insbesondere bei Hitzewallungen und Schweißausbrüchen angezeigt sein, die oftmals von Schlafstörungen, Niedergeschlagenheit und urogenitalen Symptomen wie vaginaler Trockenheit begleitet werden. Bei der Therapieentscheidung sind unter anderem das Alter der Frau und der Zeitpunkt ihrer Menopause von Bedeutung. Idealerweise beginnt eine Ersatzbehandlung mit dem Eintritt der Wechseljahre und sollte möglichst vor dem 60. Lebensjahr beziehungsweise in den ersten zehn Jahren der Postmenopause erfolgen (1).

Studiengemäß wird die HRT überwiegend bei vasomotorischen Symptomen wie Hitzewallungen und Schweißausbrüchen in der Peri- und Postmenopause eingesetzt. In einem Cochrane Review wurden die Daten von 24 Studien mit 3329 Teilnehmerinnen bewertet. Es zeigte sich, dass die Frequenz der Hitzewallungen pro Woche durch den Einsatz einer HRT um 75 Prozent reduziert wurde (2). Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt eine HRT denn auch insbesondere bei erheblichen Beschwerden, die von der Frau als belastend eingestuft werden und ihren Alltag beeinträchtigen. Danach ist eine Kombination aus Estrogen und Gestagen (EPT) in der Behandlung vasomotorischer Beschwerden nicht hysterektomierter Frauen am effektivsten.

Im Falle einer EPT, so weiter, sollte die Gestagengabe zyklisch oder kontinuierlich an mindestens zehn bis zwölf Tagen pro Behandlungsmonat erfolgen. Bei kürzeren Anwendungszeiten ist das Endometriumhyperplasie- oder -karzinomrisiko erhöht. Bei hysterektomierten Frauen kann eine Monotherapie mit Estrogenen (ET = Estrogen-Therapie) durchgeführt werden. In jedem Falle sei es wichtig, die betroffenen Frauen über den kurz- und langfristigen Nutzen und die Risiken vorab entsprechend aufzuklären.

Als weitere Folge der hormonellen Umstellung im Klimakterium kommt es häufig zu Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, innerer Unruhe, Anspannungen und Ängsten. Zeigen Maßnahmen wie Entspannungstechniken, Sport und eine aktive Lebensweise mit ausgewogener Ernährung beziehungsweise der Einsatz pflanzlicher Alternativen keine Wirkung, kann eine HRT gemäß Leitlinie auch zur Behandlung dieser Symptome in Betracht gezogen werden, wenn sie als Folge der Menopause auftreten oder sich in zeitlichem Zusammenhang mit der Menopause verschlechtern.

Unter einer urogenitalen Atrophie leidet etwa die Hälfte der postmenopausalen Frauen (3). Durch den sinkenden Estrogenspiegel verändert sich das Scheidenmilieu. Der bislang durch Milchsäurebakterien sauer gehaltene pH-Wert steigt und bewirkt dadurch eine veränderte Keimbesiedelung. Des Weiteren führt der Rückgang des Estrogenspiegels zu einer verstärkten Trockenheit der Scheide.

Symptome der urogenitalen Atrophie können neben Scheidentrockenheit, Brennen und Irritationen aufgrund fehlender Feuchtigkeit auch Einschränkungen der Sexualität und Libidoverlust sowie Harnwegsinfektionen bis hin zur Harninkontinenz sein (4). Auch internationalen Leitlinien entsprechend wird die Anwendung von Befeuchtungs- und Gleitmitteln allein oder zusammen mit einer vaginalen ET empfohlen (5).

Die neue S3-Leitlinie betont, dass bei vaginaler Anwendung von Estrogenen Estriol-haltige Präparate zu bevorzugen sind, da bei der vaginal-topischen Anwendung von Estradiol zu hohe systemische Estradiolspiegel erzeugt werden können.

Neben durch Wechseljahre bedingte Schlafstörungen, einer überaktiven Blase und rezidivierenden Harnwegsinfekten seien auch Belastungsinkontinenz, Leistungs- und Gedächtnisstörungen, Knochen- und Gelenkbeschwerden sowie eine prämature Ovarialinsuffizienz, also der vorzeitige Verlust der Ovarialfunktion, Indikation für eine HRT.

Empfohlen wird der präventive Einsatz der HRT zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Knochenbruchrisiko nur dann, wenn Unverträglichkeiten oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Medikamenten bestehen. Wird bereits aus anderen Gründen eine HRT in Standarddosierung durchgeführt, könne selbst bei erhöhter Frakturgefährdung auf ein weiteres spezifisches Osteoporosetherapeutikum verzichtet werden (1).

Auch die Richtlinie des National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) »Diagnose und Management der Menopause« betont, dass beim vorzeitigen Eintritt der Menopause zur Osteoporose- und Frakturprävention bis mindestens zum Eintritt des natürlichen Menopausen-Alters die Indikation für eine HRT oder Kontrazeption besteht (6).

Risiken der Hormonersatztherapie

Bei der Verordnung einer HRT sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Zu den potenziellen und meist diskutierten Gefahren zählt das erhöhte Risiko der Entstehung eines Mamma-, Endometrium- und Ovarialkarzinoms. Ist die HRT generell mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden, so wird das Risiko bei einer EPT höher als bei einer ET eingeschätzt. Neuen Studienergebnissen gemäß hält die Gefahr nach Absetzen der HRT noch zehn Jahre oder mehr an, wenn diese länger als fünf Jahre angewendet wurde (7). Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz der Europäischen Arzneimittel-Agentur empfiehlt daher, eine HRT in möglichst niedriger Dosierung über möglichst kurze Zeit anzuwenden. Die Frauen sollten ihre regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen wahrnehmen und auch bei Veränderungen der Brüste den Arzt konsultieren (8). Eine vaginale ET zeigt gute Therapieresultate, eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos ist dabei unwahrscheinlich (1, 9).

Eine ET kann bei postmenopausalen Frauen zu einem erhöhten Endometriumkarzinom-Risiko führen. Daher sollte bei nicht-hysterektomierten Frauen nur eine EPT mit ausreichend langer Gestagen-Anwendung erfolgen. Bei einer Anwendungsdauer von weniger als fünf Jahren kann die Therapie in Bezug auf das Endometriumkarzinomrisiko als sicher angesehen werden, bei einer längeren Anwendungszeit muss von einem erhöhten Risiko ausgegangen werden (1, 10). Bei einer vaginalen ET lägen keine Hinweise für die Entstehung von Endometriumhyperplasien vor, weshalb auch keine Kombination mit Gestagenen indiziert sei. Jedoch sollte das Auftreten vaginaler Blutungen in jedem Fall ärztlich abgeklärt werden. Eine jüngere Studie zeigte, dass eine HRT das Risiko für Ovarialkarzinome auch bei einer Anwendung unter fünf Jahren erhöhen kann. Gemäß der neuen S3-Leitlinie ist das absolute Risiko mit Blick auf die geringe Inzidenz des Ovarialkarzinoms jedoch als relativ gering einzustufen (1).

Bekannt ist, dass das kardiovaskuläre Risiko peri- und postmenopausaler Frauen sehr stark in Abhängigkeit von den Risikofaktoren Alter, Gewicht oder genetische Prädisposition schwankt. Auch diese sollten daher vor Beginn einer HRT abgeklärt und behandelt werden. Studiengemäß zählt die Entstehung venöser Thrombosen und Thromboembolien zu den bedeutsamsten vaskulären Risiken einer oralen HRT. Dabei ist das Risiko bei oraler Anwendung höher als bei einer transdermalen Applikation unterhalb von 50 Mikrogramm (11).

Auf der Liste der Risiken rangiert an zweiter Stelle der Schlaganfall. Bei systemischer Anwendung der HRT ist das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse möglicherweise erhöht, nicht jedoch bei transdermaler Anwendung einer ET (12). Die Gefahr der Entstehung koronarer Herzkrankheiten unter einer HRT wird kontrovers diskutiert. Die aktuelle Leitlinie gibt für die EPT keines oder nur ein geringfügiges, für eine ET keines oder sogar ein verringertes Risiko an. Unter Berücksichtigung dieser Evidenz und der Risiken für Thromboembolien und ischämische Schlaganfälle geht eine HRT, die in den ersten zehn Jahren der Postmenopause begonnen wurde, mit einer verminderten Mortalität und geringeren koronaren Ereignisrate einher. Die HRT ist aber gemäß S3-Leitlinie zur Prävention der koronaren Herzkrankheit ungeeignet und sollte zur Behandlung klimakterischer Beschwerden vor dem 60. Lebensjahr begonnen werden (1).

Vasomotorische Beschwerden treten häufig bei Frauen auf, die mit Antiestrogenen, Aromatasehemmern und/oder GnRH-Analoga behandelt wurden, und führen zu deutlichen Einschränkungen der Lebensqualität. Gleiches gilt für Frauen mit beidseitiger Ovarektomie oder Radiatio der Ovarien. Auch manche Zytostatika können reversible oder irreversible Ovarialinsuffizienzen auslösen und mit Hitzewallungen und Schweißausbrüchen einhergehen.

Grundsätzlich ist eine HRT nach Mamma-, Endometrium- oder Ovarialkarzinom leitliniengemäß kontraindiziert. Dennoch könne bei stark beeinträchtigter Lebensqualität im Einzelfall und nach entsprechender Aufklärung eine Therapie in Erwägung gezogen werden (1). Insbesondere bei Frauen, die an hormonabhängigen Tumoren erkrankt sind, könne es Kontraindikationen geben, bei denen sich der Einsatz von Sexualhormonen und hormonartigen Wirksubstanzen verbietet. Da die Evidenzlage in Teilen unklar ist, nennt die aktuelle S3-Leitlinie Behandlungsempfehlungen für diese Patientinnen. Bei Frauen, die an Mammakarzinom erkrankt sind oder waren, sollten keine OEstrogene, Gestagene, Tibolon und keine Phytoestrogene wie zum Beispiel Isoflavone, Genistein, Rheum rhapontikum oder Rotklee zur Behandlung vasomotorischer Symptome angewendet werden (1). Studiengemäß besteht unter einer HRT eine Risikoerhöhung für ein Rezidiv, weshalb nur im Einzelfall bei massiver Einschränkung der Lebensqualität und Versagen nichthormonaler Therapien eine HRT in Erwägung gezogen werden sollte (1, 13, 14). Eine vaginale ET ist zwar wirksam, aber trotz lokaler Anwendung nicht zwingend sicherer. Die Behandlung mit ultraniedrigdosiertem Estriol (0,03 mg, drei Applikationen pro Woche) scheint, wenn nicht hormonale Alternativen nicht greifen, vertretbar zu sein (1). Akupunktur, kognitive Verhaltenstherapie und Johanniskraut stellen sichere Behandlungsansätze dar. Bei Cimicifuga ist es umstritten, ob die Wirkung über Estrogenrezeptoren erfolgt oder nicht (1).

Das Risiko einer HRT nach Endometriumkarzinom ist nicht ausreichend untersucht, kann aber bei massiver Einschränkung der Lebensqualität und nach Versagen nicht hormonaler Alternativen insbesondere in Frühstadien erwogen werden. Eine alleinige HRT mit Estrogenen ohne Gestagenschutz bei nicht hysterektomierten Frauen sei als ein großer Risikofaktor für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms zu betrachten (1). Die aktuelle S3-Leitlinie sieht eine kontinuierlich-kombinierte HRT mit weniger als fünf Jahren Anwendungsdauer hinsichtlich des Endometriumkarzinomrisikos allerdings als sicher an. Eine kombinierte EPT bei nicht hysterektomierten Frauen sollte eine mindestens zehn-, besser 14tägige Gestagenanwendung pro Behandlungsmonat enthalten (1).

Symptome einer atrophen Vaginitis bei Patientinnen nach Therapie eines Endometriumkarzinoms sollen primär mit nicht estrogenhaltigen Feuchthaltemitteln und Emollentien auf Wasser-, Glycerin- oder Silikonbasis und/oder Befeuchtungscremes behandelt werden. Besonders geeignet seien Präparate mit einem pH-Wert von 4 bis 4,5 (Milchsäure). Eine vaginale ET nach Endometriumkarzinom könne erst bei unzureichendem Erfolg erwogen werden. Vaginale Blutungen müssen unter einer HRT-Therapie bei postmenopausalen Frauen zwingend abgeklärt werden. Bei Patientinnen nach behandeltem Ovarialkarzinom kann eine natürliche oder therapieinduzierte postmenopausale Situation vorliegen, welche zu klimakterischen Beschwerden und Einschränkungen der Lebensqualität führt. Zur Sicherheit einer HRT nach Behandlung eines Ovarialkarzinoms kann studiengemäß (15-19) letztlich keine zuverlässige Aussage gemacht. Diese kann aber gemäß S3-Leitlinie nach entsprechender Aufklärung durchgeführt werden (1).

Therapie der Symptome

Grundsätzlich unterscheidet man zwischen einer Monotherapie mit Estrogenen (ET) und einer Kombinationstherapie aus Estrogen und Gestagen (EPT). Das Ziel einer HRT ist im Gegensatz zu anderen Substitutionstherapien nicht, die physiologischen Verhältnisse wiederherzustellen, sondern Erkrankungen und Symptome zu behandeln. Bei nicht-hysterektomierten Frauen muss zwingend eine Gestagen-Kombination angewendet werden, um eine estrogenbedingte Endometriumproliferation mit einhergehender Gefahr eines Endometriumkarzinoms zu vermeiden (1). Bei hysterektomierten Frauen erfolgt eine Estrogenmonotherapie. Auch für die topisch-vaginale Anwendung empfiehlt die aktuelle Leitlinie keine Kombination mit Gestagenen.

In wenigen Stichworten lässt sich mit Blick auf die S3-Leitlinie Folgendes zusammenfassen: Estrogene werden in Form von Estradiol beziehungsweise Estradiol-Valerat (orale Applikation) verwandt. Estriol kommt sowohl in Form konjugierter equiner Estrogene (CEE) als auch in Form »veresterter Estrogene« zum Einsatz. Diese spielen vor allem in den USA eine große Rolle, sind jedoch auch in Deutschland erhältlich. Während Estradiol meist oral oder transdermal angewendet wird, kommt Estriol vorrangig topisch und zwar als Creme, Salbe, Ovula oder Vaginalzäpfchen zur Anwendung. Aber auch eine orale Applikation (mit schwacher Wirksamkeit) ist möglich. Werden konjugierte equine Estrogene (CEE) aus dem Urin trächtiger Stuten extrahiert, so enthalten die Gemische mindestens zehn verschiedene Estrogene, deren Zusammensetzung variieren kann.

Der »selektive tissue estrogenic activity regulator« (STEAR) Tibolon besitzt estrogene, gestagene und schwach androgene Eigenschaften, reduziert klimakterische Beschwerden und vermindert den Endometriumaufbau. Auch wurde eine Verbesserung der Knochendichte beobachtet, so dass Tibolon für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen ist. In der HRT kommen Gestagene nur oral und transdermal zum Einsatz. Zur oralen Therapie zugelassen sind hier unter anderem Norethisteronacetat, Drospirenon, Dydrogesteron, Dienogest, Levonorgestrel, Progesteron oder Medrogeston. Transdermal steht derzeit nur Norethisteronacetat in Form von Kombi-Pflastern zur Verfügung. Nur in Ausnahmefällen kommen Androgene zur Therapie peri- und postmenopausaler Frauen zum Einsatz. Eine transdermale Testosterontherapie kann bei Libido-Störungen nach entsprechender Abklärung angewendet werden.

Wichtig auch zu wissen für die Beratung in der Apotheke: Drei Monate nach Beginn einer HRT sollten die Patientinnen bei ihrem Frauenarzt vorstellig werden, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie zu überprüfen. Auch sonst sollten die Frauen während der Therapie in regelmäßigen Abständen Termine beim Arzt wahrnehmen. Es ist bekannt, dass bei nicht-hysterektomierten Frauen in den ersten Monaten nach Therapiebeginn Blutungsstörungen auftreten können. Diese sollten in jedem Fall zum Anlass für eine ärztliche Konsultation genommen werden. Nach Absetzen der HRT können vasomotorische Beschwerden zurückkehren. Ob ausschleichend oder sofort abgesetzt wird, sollte mit dem Arzt besprochen werden.

Zusammenfassend lässt sich festhalten: Eine Hormonersatztherapie lindert effektiv klimakterische Beschwerden. Unbestritten ist auch der positive Effekt auf die Knochenstruktur mit Senkung der Frakturraten. Ein präventiver Einsatz wird jedoch nicht empfohlen, ebenso wenig zur Prävention koronarer Herzkrankheiten. In Bezug auf ein mögliches Krebsrisiko muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden, der Einsatz ist jedoch nach Ausschluss von Kontraindikationen möglich. Die HRT sollte dabei nur in der möglichst niedrigen Dosierung über einen möglichst kurzen Zeitraum angewendet werden. Eine Anwendung unter fünf Jahren sowie transdermale Applikationsformen zeigen dabei die geringsten Risiken. Des Weiteren sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, ihre regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Arzt wahrzunehmen.

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