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Seltene Erbkrankheit

Dämpfer für die Gentherapie

Bei monogenetischen Erkrankungen ist eine Gentherapie ein möglicher Ansatz. Einen Rückschlag gab es jetzt für das experimentelle Gentherapeutikum AT132 zur Behandlung der X-chromosomalen Myotubulären Myopathie.
Theo Dingermann
27.08.2020  10:00 Uhr

Die X-chromosomale Myotubuläre Myopathie (XLMTM) ist eine schwere Erbkrankheit, die durch eine Mutation im MTM1-Gen auf dem X-Chromosom verursacht wird. Aufgrund einer Mutation ist die Aktivität des Proteins Myotubularin stark reduziert, oder das Protein fehlt komplett . Das führt in erster Linie zu Muskelschwäche, wobei vor allem die Atem- und Schluckfähigkeit eingeschränkt sind. Die Prävalenz unter männlichen Neugeborenen wird auf 1:50.000 geschätzt. Da es sich um eine monogenetische Erkrankung handelt, bietet sich eine Gentherapie an, um zumindest die Schwere der Symptomatik zu lindern.

Die Firma Audentes Therapeutics mit Sitz in San Francisco, ein Unternehmen der Astellas-Gruppe, verfolgt diese Strategie mit ihrer Entwicklungssubstanz AT132. Im Rahmen der ASPIRO-Studie werden die Sicherheit und Wirksamkeit dieses gentherapeutischen Ansatzes getestet. Allerdings gab es Komplikationen, denn wie das Unternehmen bekannt gab, ist kürzlich bereits ein dritter Studienpatient verstorben. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass die unmittelbare Todesursache gastrointestinale Blutungen waren.

Die ASPIRO-Studie

Seit September 2017 läuft die Phase I/II-Studie »ASPIRO«. Die Studienpatienten erhalten eine Einzeldosis AT132 intravenös verabreicht. Das Medikament enthält einen rekombinanten AAV8-Vektor (Adeno-assoziiertes Virus 8), in den eine funktionelle Kopie des MTM1-Gens einkloniert ist, um den genetischen Defekt bei XLMTM-Patienten zu komplementieren. Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt:

  • Teil 1 ist eine Dosis-Eskalationsstudie, in der die vorläufige Sicherheit und Wirksamkeit von AT132 bei Dosen von 1x10 14 µg/kg (6 Patienten) und 3x10 14 µg/kg (4 Patienten) untersucht werden. 
  • Im zweiten Teil der Studie sollen an einer erweiterten Kohorte von Studienpatienten die Sicherheit und Wirksamkeit von AT132 bei einer Dosis von 3x10 14 µg/kg bestätigt werden.

Im zweiten Studienteil sind 8 Patientenpaare eingeschlossen. Ein Patient eines jeden Patientenpaares dient jeweils als Kontrolle, der dann aber zweitverzögert um 24 Wochen ebenfalls behandelt wird. Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit (Verkürzung der erforderlichen Beatmungszeiten) und zur Sicherheit werden in Woche 24 bewertet. Danach werden die Patienten insgesamt fünf Jahre lang beobachtet. Bis heute wurden 23 Patienten mit AT132 behandelt. Sechs Patienten erhielte eine Dosis von 1x1014 µg/kg und 17 eine Dosis 3x1014 µg/kg.

Drei Studienpatienten sind bisher verstorben

Alle drei Patienten, die bisher verstorben sind, hatten die höhere Dosis von 3x1014 µg/kg AT132 erhalten. Innerhalb von drei bis vier Wochen nach der Verabreichung des Therapeutikums wurden Anzeichen einer Leberfunktionsstörung beobachtet. Alle drei Patienten wiesen Hinweise auf eine bereits vor der Behandlung bestehende hepatobiliäre Erkrankung auf.

Mehr als 50 Prozent der bisher in die ASPIRO-Studie eingeschlossenen Patienten zeigen Anzeichen einer bereits bestehenden hepatobiliären Erkrankung, die sich jedoch weder bei den Patienten, die AT132 in der Dosis von 1x1014 µg/kg erhielten, noch bei den anderen Patienten, die eine Dosis von 3x1014 µg/kg erhielten, zu ähnlich progressiven Leberfunktionsstörungen entwickelten, wie diese bei den verstorbenen Patienten der Fall war. Warum diese drei Patienten eine progressive Leberfunktionsstörung entwickelten, kann noch nicht abschließend bewertet werden.

Im Moment ruht die ASPIRO-Studie. Zweifelsohne ist dies ein herber Rückschlag sowohl für das Unternehmen, aber auch für die Patienten und deren Angehörige, die große Hoffnungen in eine Gentherapie gelegt haben.

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