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Covid-19

Covid-19 und das Renin-Angiotensin-System 

Das Angiotensin-II-konvertierende Enzym (ACE2) spielt eine Schlüsselrolle im Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Zudem ist ACE2 das direkte Ziel des SARS-Coronavirus-2. Das lässt vermuten, dass ein Teil des Pathologiephänotyps von Covid-19 aus dieser Doppelrolle von ACE2 resultiert.
Theo Dingermann
13.09.2021  09:00 Uhr

Das Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) wurde erst vor 20 Jahren entdeckt. Weitere 12 Jahre vergingen, bis die zentrale Rolle dieses Enzyms als Schlüsselmolekül im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) vollständig etabliert wurde. Seitdem hat sich ACE2 als prominentes direktes oder indirektes Target zur Behandlung bekannter physiologischer und pathophysiologische Effekte des RAAS etabliert. Zwischenzeitlich gibt es eine Reihe bewährter Medikamente, die zumindest einige der beteiligten Pathologien lindern könnten.

Da ist es einigermaßen verwunderlich, dass diese Mechanismen und Interventionsoptionen vor dem Hintergrund der Bedeutung von ACE2 für die Physiologie von SARS-CoV-2 eher zurückhaltend betrachtet wurden. Auf diesen Umstand weist nun eine Publikation von Christian Noe und Marion Noe-Letschnig vom Department of Medicinal Chemistry der Universität Wien hin, die in dem internationalen Wissenschaftsmagazin »Die Pharmazie« publiziert wurde.

Das Peptidhormon Angiotensin II (Ang II) ist der Haupteffektor des Renin-Angiotensin-Systems (RAS, als ein Arm des RAAS). Es wird aus seinem Vorläufer Angiotensin I durch die Wirkung des Angiotensin Converting Enzymes (ACE) gebildet und führt zu einer Gefäßverengung.

Normalerweise ausbalanciertes System

Das physiologische Gegenstück des Angiotensin Converting Enzymes ist ACE2. ACE2 regelt die Aktivität von Ang II herunter, indem es Ang II zu Ang (1-7) spaltet und somit zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Die Wirkungen des Abbauprodukts Ang (1-7) sind denen von Ang II im Gefäßsystem entgegengesetzt.

Ang (1-7) zeigt entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften. Das Zusammenspiel zwischen den beiden Enzymen ACE, das Ang II erzeugt, und ACE2, das es durch Spaltung entfernt, ist von grundlegender Bedeutung.

Erhöhter Blutdruck induziert die Expression von ACE2 als Gegenregulation, und das Fehlen von ACE2 führt zu physiologischen und pathophysiologischen Reaktionen mit erhöhten Angiotensin-II-Spiegeln.

ACE-Hemmer und Sartane beeinflussen Covid-19 nicht

Im Hinblick auf die Covid-19-Infektion ist die epitheliale und endotheliale Expression von ACE2 von eminenter Bedeutung. Die Tatsache, dass ACE2 der Anknüpfungspunkt des Spike-Proteins von SARS-Cov-2 ist, hat dem Enzym zu enormer öffentlicher Aufmerksamkeit verholfen.

Bei Covid-19 verschiebt sich das ACE-ACE2-Gleichgewicht zu einer verminderten ACE2-Aktivität und zu erhöhten Ang II-Spiegeln. Eine Kompensation durch eine erhöhte ACE2-Expression wäre ein normaler physiologischer Prozess, der aber wiederum zu einer erhöhten Möglichkeit eines viralen Angriffs führt.

Dieses Argument, das in der Diskussion über die Therapie von Covid-19 mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Bindern (ARBs) verwendet wurde, hat sich allerdings nicht bestätigt. Weder durch ACE-Hemmer noch ARBs ließ sich der Verlauf von Covid-19 relevant beeinflussen.

Andererseits entwickeln sich schwere Fälle von Covid-19 zu einem schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) mit Hyperinflammation (Zytokinsturm), zellulärer Invasion, massivem Lungenödem und schließlich Fibrose. Effekte wie Entzündung und Fibrose hängen sicherlich mit einer erhöhten Ang-II-Aktivität zusammen. Es gibt fast selbsterklärende Hinweise darauf, dass der Angriff des Virus auf ACE2 über einen infektiösen Prozess hinausgeht und die Funktion des RAS im Allgemeinen beeinträchtigt.

Virus greift ausgerechnet Gatekeeper an

Somit ergibt sich die besondere Tragik und Bedrohung der Corona-Pandemie aus der Tatsache, dass das Virus direkt an ACE2, dem wichtigen Effektor und Gatekeeper des RAS, angreift und damit das komplexe System empfindlich stört.

Das Risiko, an Covid-19 zu erkranken oder gar zu sterben, steht in direktem Zusammenhang mit Alter, Stoffwechselstörungen und chronischen Krankheiten. Häufig wird ein schwerer Krankheitsverlauf bei Patienten mit Bluthochdruck, chronischen Herz- und Nierenkrankheiten, Diabetes und Fettleibigkeit festgestellt.

Die meisten dieser Erkrankungen sind Teil des metabolischen Syndroms. Atherosklerose ist als weiterer wichtiger pathogenetischer Faktor des metabolischen Syndroms erkannt. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass die ACE2-Expression in etablierten arteriosklerotischen Plaques reduziert ist.

Die Rolle der Arachidonsäure-Kaskade

Der Eintritt eines Pathogens erfolgt durch Anlagerung an eine Membran über Adhäsionsmoleküle. Durch die Interferenz mit der Zellmembran wird bei einer Infektion in der Regel die Arachidonsäure (AA)-Kaskade aktiviert und eine Entzündung ausgelöst.

Dieser Mechanismus findet auch bei Covid-19 statt, wodurch das AA-System in die Ätiologie von Covid-19 einbezogen wird. Bei der SARS-CoV-2-Infektion erhält die Interaktion zwischen dem RAS und der AA-Kaskade eine zusätzliche starke Dynamik, wobei die beiden wichtigen physiologischen Systeme in einem gemeinsamen pathophysiologischen Prozess zusammenlaufen.

Entzündung der Blutgefäße

Eine verringerte Aktivität von membranösem ACE2 führt zu erhöhten lokalen Blutspiegeln von zirkulierendem Ang II, was neben der Gefäßverengung auch direkte entzündliche, thrombogene und fibrinogene Wirkungen fördert. Eine verminderte funktionelle Aktivität von ACE2 in den Membranen von Blutgefäßen kann zu einem lokalen Überschuss an Ang II bei Patienten führen, die an einer Endothelentzündung leiden.

Dies erklärt etliche Krankheitssymptome und gilt auch für die Hirngefäße, die die Blut-Hirn-Schranke (BHS) bilden, die entzündliche und thrombogene Prozesse fördern und den Weg für das Eindringen von Viren in das Gehirn öffnen.

Es scheint, dass bekannte pathophysiologische Mechanismen im Zusammenhang mit Covid-19, darunter endotheliale Dysfunktion, oxidativer Stress, Entzündung oder Thrombose, auf die Überschneidung der RAS- und AA-Systeme zurückzuführen sind. Es ist davon auszugehen, dass die beschriebene Interaktion dieser beiden Systeme zu einer Verstärkung der Stimulation des LOX-Zweigs des AA-Systems und damit zu schweren Entzündungssymptomen einschließlich des Kapillarlecksyndroms führt.

Montelukast bei schwerem Covid-19?

Diese Hypothese wird durch die bemerkenswerten therapeutischen Ergebnisse unterstützt, die mit dem Leukotrien-Antagonisten Montelukast bei schweren Fällen von Covid-19 erzielt wurden.

Das Schlüsselmolekül in der vorgelagerten Entzündungskaskade ist der Transkriptionsfaktor nF-κB, der die Expression einer Vielzahl von Genprodukten auslöst, hauptsächlich entzündliche Zytokine, Chemokine und Adhäsionsmoleküle. Ang II ist ein bekannter Aktivator von nF-κB. Diese Aktivierung erfolgt über den ROS-Weg. Der Zytokinsturm, der für schwere Formen von Covid-19 typisch ist, kann als ein potenzierendes Zusammenspiel des RAS und der AA-Kaskade betrachtet werden.

Teufelskreis aus Entzündung und Infektion

Nach mehr als einem Jahr seit Ausbruch der Pandemie wird eine zunehmende Zahl von Patienten beobachtet, die an dem so genannten Long-Covid-Syndrom leiden. Angesichts der zentralen Rolle von ACE2 für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks im gesamten Körper ist es nicht verwunderlich, dass Störungen viele Organe gleichermaßen beobachtet werden. Anhaltende Entzündungen in Organen wie dem Nervensystem können zu schweren und langfristigen Nebenwirkungen einer Covid-19-Infektion führen, wie sie bei Long Covid zu beobachten sind.

Die Endothelentzündung induziert gleichzeitig die Expression von Adhäsionsmolekülen und provoziert so auch mikrobielle Infektionen. Prostaglandin, das von einer entzündeten Membran produziert wird, lockt Mikroorganismen an, die sich über Adhäsionsmoleküle an das entzündete Gewebe anheften.

In vielen Fällen sind die Mikroorganismen selbst in der Lage, Prostaglandine zu produzieren, um den ersten Schritt der SARS-CoV-2-Infektion einzuleiten, was zu einem sich selbst erhaltenden Zyklus von chronischer Entzündung/Infektion führt. So könnten persistierende SARS-CoV-2-Viren an einem chronischen vaskulären Infektions-Entzündungsprozess beteiligt sein.

Schlussfolgerung

Seit jeher besteht die Aufgabe der Pharmazie darin, den Patienten das beste verfügbare Medikament zu verabreichen, die zugrundeliegenden pharmakologischen Mechanismen zu verstehen und den »Schatz an Medikamenten« zu heben. Bei Covid-19 verschmelzen mehrere physiologische Systeme, die für die Pharmakotherapie von großer Bedeutung sind, zu einer einzigen Krankheit.

ACE2, das unmittelbare Ziel der Infektion, ist gleichzeitig die Wurzel des pathogenetischen Geschehens, das zu schweren Formen von Covid-19 führt, wobei Ang II der Hauptauslöser für schwere Stadien ist.

Obwohl die Zahl der existierenden Medikamente, die in das eine oder andere der beteiligten physiologischen Systeme eingreifen, im Prinzip recht hoch ist, wird ein therapeutischer Erfolg begrenzt bleiben, wenn der multifaktorielle Charakter von Covid-19 nicht berücksichtigt wird.

Der dringende Bedarf an einer wirksamen Therapie von Covid-19 und ähnlicher Viruserkrankungen, die das Potenzial haben, sich zu einer Pandemie zu entwickeln, kann auf einem breiten theoretischen Wissen und sicheren Medikamenten aufbauen, erfordert jedoch weitere konzertierte Anstrengungen.

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