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Orodispersible Arzneiformen

Sekundenschnell resorbiert

19.11.2012
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Von Conny Becker, Greifswald / Orodispersible Arzneiformen könnten künftig bei jungen oder alten Patienten, aber auch bei Migräne oder Zytostatika induziertem Erbrechen immer mehr Verwendung finden. Laut einem Vortrag auf der Jahrestagung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft liegen sie bei den Forschern im Trend.

»Das Thema ist momentan sehr heiß«, berichtete Professor Dr. Jörg Breitkreutz in der DPhG-Session, die sich speziellen Darreichungsformen widmete. So sei in den vergangenen zwei Jahren viel Forschung zu orodispersiblen Arzneiformen betrieben worden. »In den USA zielen bereits mehr als 50 Prozent der oralen Arzneimittelentwicklungen auf Arzneistoffformulierungen ab, die in der Mundhöhle resorbiert werden«, so der Universitätsprofessor für Pharmazeutische Technologie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Dabei wurden orodispersible Arzneiformen zunächst nur als Nischenprodukte entwickelt – für Produkte, die auf ganz bestimmte Problempatienten zielten wie Kinder, Senioren und Patienten mit Schluckstörungen oder eingeschränktem Transport im Gastrointestinaltrakt.

 

Schmelztabletten waren gestern

 

»Orodispersible Arzneiformen sind Arzneiformen, die schnell in der Mundhöhle zerfallen und dabei entweder den Wirkstoff selbst oder partikuläre Wirkstoffträger freisetzen«, erklärte der Referent. Im weiteren Sinne zählten auch Pulver oder Granulate zum Einnehmen dazu, die Breitkreutz zufolge in den Arzneibüchern jedoch nicht als orodispersibel bezeichnet würden. Ein klassisches Beispiel dagegen stellten die auch »Schmelztabletten« genannten Lyophilisate zum Einnehmen dar, die allerdings einige Probleme aufwiesen. Sie gelten als vergleichsweise teuer in der Herstellung und als nicht ausreichend stabil. Da sie sehr hygroskopisch und fragil sind, müssen sie in bestimmten Peel-off-Blistern verpackt werden, die etwa ein Parkinsonpatient nur schwer zu öffnen vermag. Abgesehen von der Verpackung zeigen entsprechende Präparate jedoch eindeutige Vorteile gegenüber herkömmlichen Tabletten: Bei Xilopar® Schmelztabletten etwa reicht einer britischen Studie zufolge schon ein Achtel (1,25 mg) der herkömmlichen Selegilin-Dosis und die Plasmaspiegel steigen deutlich schneller an, da der Arzneistoff in der orodispersiblen Form keinem First-Pass- Effekt unterliegt.

Aufgrund ihrer Nachteile werden Lyophilisate zunehmend von etwas größeren orodispersiblen Tabletten abgelöst, die sich im Mund beziehungsweise auf dem Löffel (dispersibel) lösen lassen. Sie seien in den USA bereits Standard. Im Gegensatz zu Lyophilisaten kann man orodispersible Tabletten zudem kostengünstiger auf konventionellen Rundläufertablettenpressen herstellen.

 

Dass in Deutschland nach der Einführung von Fluoretten® vor mehr als zehn Jahren die Popularität orodispersibler Tabletten erst in letzter Zeit steigt, liegt laut dem Pharmazeuten an einem »entscheidenden Fortschritt« im Bereich der Hilfsstoffe. Hersteller können sich verschiedener Fertigmischungen aus Hilfsmitteln bedienen, die meist auf Mannitol basieren und ein Binde- sowie Zerfallshilfsmittel enthalten. Besonders günstig schneide hier sprühgetrocknetes Mannitol ab, sowohl hinsichtlich der Stabilität als auch dem Zerfall.

 

Ansätze für morgen

 

Kleiner statt größer werden: Einen anderen Weg als die Amerikaner haben Breitkreutz und sein Team eingeschlagen und entwickelten orodispersible Minitabletten, die sie mit einem normalen Tablettier-Equipment mit sehr kleinen Stempeln herstellen. Die Minitabletten zerfallen aufgrund des gestiegenen Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen noch schneller als ihre größeren Pendants: »Sie legen dem Kind eine Tablette in die Wange, streichen einmal drüber und schon ist sie weg – das heißt flüssig«, beschrieb der Referent. Hier kämen die Vorteile eines Feststoffs und einer Flüssigkeit zusammen: die Stabilität der festen und die bessere Verabreichbarkeit der flüssigen Arzneiform. Verglichen mit einem Löffel Saft sei bei Kleinkindern der Widerstand bei der Einnahme einer eigenen kleinen Studie zufolge sogar geringer. Ein Manko haben aber auch die Minitabletten – sie können bei einem Gewicht von etwa 7 mg nur etwa 2 bis 2,5 mg Wirkstoff enthalten, noch weniger, wenn ein Geschmackskorrigenz nötig ist. Sie bieten sich daher für höher potente Arzneistoffe wie Hydrochlorothiazid an und seien in der Pädiatrie eine gute Option.

 

Als letzte Gruppe stellte Breitkreutz orodispersible Filme vor, die seit diesem Jahr auch im Europäischen Arzneibuch aufgeführt werden (Ph Eur 7.4). »Hierbei handelt es sich um dünne, folienartige Systeme, die den Wirkstoff entweder gelöst oder partikulär enthalten«, erklärte der Technologe. Ihre Geschichte begann im Lebensmittelsektor mit Minzöl-Produkten und ähnlichem, doch vor allem in den USA übertrug man das Prinzip schnell auf Arzneimittel.

 

Die Herstellung ähnelt lauf Breitkreutz sehr der Transdermaltechnologie. »Firmen wie Tesa waren bei uns mit bei den ersten, die aktiv wurden«, so der Pharmazeut. Und nicht nur aus der Klebefolienindustrie auch aus dem Zeitungsdruck kommen Anregungen und Apparaturen für die Herstellung. Denn der Arzneistoff kann auch auf die Trägermatrix aufgedruckt werden. »Das kann man im einfachsten Fall schon mit einem Tintenstrahldrucker machen«, so Breitkreutz. Allerdings sei dieser Druck nicht flächig genug und der Arzneistoff platze leicht wieder von der Folie ab. Aktuell testet der Technologe den Flexografie-Druck, mit dem auch Zeitungen hergestellt werden und bei dem die Farbe respektive der Arzneistoff über eine Zwischenrolle übertragen wird.

 

Bislang wird der in einer Filmlösung (mit Cellulose-Ethern oder ähnlichen Filmbildnern) gemischte oder gelöste Arzneistoff in der Regel auf einen Trägerfilm gegossen, ausgestrichen und getrocknet. Anschließend wird der Film auf eine sogenannte Mutterrolle aufgerollt, die in verschieden breite Abschnitte geteilt werden kann, womit man unterschiedlich große Flächen generiert. »Wenn es gut läuft, können Sie mit einer Rolle alle Dosierungen abdecken«, sagte der Pharmazeut. Theoretisch wäre gar denkbar, dass der Patient seine Tochterrolle selbst unterteilt, regulatorisch ist dies jedoch heikel. In jedem Fall sind die orodispersiblen Arzneiformen für eine künftige »personalisierte Medizin« geeignet und laut Referent die »Darreichungsform der Zukunft für den oralen Bereich«.

 

Bis es soweit ist, müssen aber noch einige Steine aus dem Weg geräumt werden. So fehlt es noch an geeigneten Zerfalls- und Freisetzungstests. Selbst bei den schon länger bekannten orodispersiblen Tabletten oder Schmelztabletten fordert das Arzneibuch nur eine Freisetzungszeit von bis zu drei Minuten, was an der Realität vorbeigeht. »Das ist natürlich totaler Unfug, weil die von uns angestrebten Arzneiformen in zehn Sekunden zerfallen.« Breitkreutz forscht daher mit seinem Team an entsprechenden Modellen, die möglichst auch die mechanische Kraft der Zunge simulieren können. Denn für die Arzneibücher müssen bei so viel Innovation neue Monographien entwickelt werden. /

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