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Orale Tumortherapeutika

Nebenwirkungen nicht unterschätzen

04.11.2011
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Von Jürgen Barth / Viele Patienten haben Angst vor den Nebenwirkungen der klassischen Chemotherapie. Dagegen schätzen sie die neuen »Anti-Krebs-Tabletten« als vergleichsweise harmlos ein. Weit gefehlt. Sogenannte zielgerichtete Arzneistoffe wie Kinase-Inhibitoren können schwere, teils neuartige, unerwünschte Wirkungen auslösen. Der Apotheker sollte diese erkennen und den Patienten gezielt beraten.

Orale Tumortherapeutika (»ZytOralia«) gibt es seit den 1960er-Jahren. Die ersten Substanzen waren das Alkylans Chlorambucil und das Purinanalogon Mercaptopurin als Antimetabolit. Weitere, heute »alte Bekannte« wie Cyclophosphamid, Melphalan, Etoposid und Procarbazin folgten. In den 1990er-Jahren kam eine Reihe peroral verfügbarer »klassischer« Zytostatika wie Idarubicin, Capecitabin, UFT, Topotecan, Vinorelbin und immunmodulierende Arzneistoffe (IMID®) hinzu.

 

Seit Anfang dieses Jahrhunderts nimmt die Zahl oraler Tumortherapeutika ständig zu. Überwiegend handelt es sich um niedermolekulare Hemmstoffe von Kinasen (smKI: small molecular kinase inhibitor), die auch als »INIBe« bezeichnet werden. Tabelle 1 zeigt die derzeit verfügbaren Zytoralia sowie einige im Ausland bereits zugelassene Stoffe. Insbesondere zu Beginn der smKI-Ära glaubte man, dass Patienten bei dieser Therapie an die »lange Leine« könnten und ihren Arzt eher seltener sehen müssten als unter der par­enteralen Therapie, die mindestens zu den Infusionsintervallen einen Arztbesuch erfordert. Eine Fehleinschätzung.

Sowohl die alten als auch die neuen Peroralia sind mit klassen- und substanz­spezifischen Nebenwirkungen behaftet, die teilweise unterschätzt oder, wie bei smKI, kaum allgemein wahrgenommen werden. Welche wichtigen unerwünschten Wirkungen sind zu beachten?

 

Übelkeit als bekannte Nebenwirkung

 

Alle Zytoralia, insbesondere die »klassischen« Zytostatika, zeigen substanz­abhängig die üblichen, auch von den parenteral applizierten Substanzen bekannten Nebenwirkungen. Dazu zählen Myelosuppression und daraus resultierende Infekte, Hautreaktionen wie Hand-Fuß-Syndrom (HFS/Palmar-plantare Erythrodysästhesie), Hautausschläge, Haarausfall sowie Übelkeit und Erbrechen (CINE: Chemotherapie induzierte Nausea und Emesis). Erstaunlicherweise wurde das in der Vergangenheit kaum berücksichtigt.

 

Procarbazin ist eine der am stärksten emetogenen (oralen) Substanzen. Dennoch wird in der Fachinformation nicht auf die Anwendung von Antiemetika hingewiesen (März 2005). Das emetogene Potenzial vieler oraler Tumortherapeutika (in Monotherapie) zeigt die Tabelle 2 (1).

Tabelle 1: Orale Tumortherapeutika aus verschiedenen Wirkstoffklassen

Wirkstoffgruppe Arzneistoffe (Beispiele)
Alkylanzien Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Estramustin, Lomustin, Melphalan, Procarbazin, Temozolomid, Treosulfan, Trofosfamid
Antimetabolite Capecitabin, Fludarabinphosphat*, Methotrexat, Mercaptopurin, S1*, Tegafur : Uracil, Tioguanin
Podophyllotoxin-Derivate Etoposid
Topoisomerase-I-Hemmer Topotecan
Topoisomerase-II-Hemmer Idarubicin
Vinca-Alkaloide Vinorelbin
Immune Modulatory Drugs (IMIDs®) Lenalidomid, Pomalidomid (noch nicht zugelassen), Thalidomid
niedermolekulare Kinase-Inhibitoren (sm-KI) Dasatinib, Erlotinib, Everolimus, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib*, Vemurafenib*
Sonstige Hydroxycarbamid, Mitotane*, Hormone und Antihormone
*) im Ausland zugelassen

Nach den aktuellen Empfehlungen (1) wird zur Prophylaxe der CINE bei hoch und moderat emetogenen Zytostatika ein 5-HT3-Antagonist in Kombination mit Dexamethason empfohlen. Die Antiemetika müssen ihre Wirkung entfaltet haben, bevor der emetogene Reiz einsetzt. Das bedeutet, dass der Patient die Substanzen mit ausreichendem Abstand vor dem oralen Tumortherapeutikum einnehmen muss. Eine Compliance-Herausforderung.

 

Jedoch mindert andauernde Übelkeit und Erbrechen die Lebensqualität so stark, dass viele Patienten die Tumortherapie deswegen ablehnen.

 

Auch orale Tumortherapeutika haben ein emetogenes Potenzial, das eine suffiziente Prophylaxe erfordert.

 

Selektivität ist relativ, oder: zielgerichtete Toxizität

 

Alle niedermolekularen Kinase-Inhibitoren gelten als selektiv und hoch spezifisch gegen Tumore. Daher sind sie mit dem recht inflationär gebrauchten Begriff der »zielgerichteten Therapeutika« belegt. Aber auch ihre Selektivität ist relativ. Daher haben smKI teils schwere Nebenwirkungen, die praktisch jedes Organ betreffen können.

 

Zu beachten ist, dass alle Substanzen, wie die klassischen Zytostatika, karzinogen, mutagen und/oder reproduktionstoxisch (KMR) wirken können. Allein die KMR-Eigenschaften gruppieren die Kinase-Inhibitoren zu Recht bei den Zytostatika ein. Wie erklärt man die toxischen Effekte?

 

Wie der Name sagt, greifen Kinase-Inhibitoren an Kinasen, üblicherweise an der ATP-Bindungsstelle an; daher nennt man sie auch ATP-Mimetika. Durch Beeinflussung der Kinase-abhängigen Signaltransduktion soll das Tumorzellwachstum gehemmt werden. Ideal wäre es, wenn es einen tumorspezifischen, also malignitätsassoziierten Signalweg gäbe. Das trifft zwar für alle Substanzen mehr oder weniger zu, jedoch werden aufgrund der Ähnlichkeit der Kinasestrukturen auch Normalvarianten (Off-Target- oder Bystander-Kinasen) der zu hemmenden Zielkinasen blockiert. Dies erklärt die beobachteten Organtoxizitäten (2).

 

Diarrhö als Klassenphänomen

 

Alle derzeit bekannten ATP-Mimetika verursachen eine zum Teil dosislimitierende Diarrhö und mehr oder weniger starke Übelkeit und Erbrechen (Tabelle 2). Es ist nicht bekannt, ob es sich bei den Auslösern um enterohepatisch zirkulierende Metabolite oder um Effekte der smKI an intestinalen Epithelzellen handelt. Die Diarrhö erfordert sofortiges Handeln. Da eine Durchfallerkrankung für einige Patienten ein Tabuthema bedeutet, müssen Arzt und Apotheker mit dem Patienten besprechen, was eine medikamenteninduzierte Diarrhö ist. Die Toxizitätsgrade zeigt die Tabelle 3. Jeder medikamenteninduzierte, nächtliche Durchfall ist direkt eine Grad-3-Diarrhö!

Tabelle 2: Emetogenes Potenzial von oralen Tumortherapeutika (1) in der Monotherapie

Emesis-Risiko (ohne antiemetische Prophylaxe) Arzneistoffe (Beispiele)
hoch (über 90 Prozent) Hexamethylmelamin, Procarbazin
moderat (30 bis 90 Prozent) Cyclophosphamid, Imatinib, Temozolomid, Vinorelbin
gering (10 bis 30 Prozent) Capecitabin, Etoposid, Everolimus, Fludarabinphosphat, Lapatinib, Lenalidomid, Sunitinib, Thalidomid
minimal (unter 10 Prozent) Chlorambucil, Erlotinib, Gefitinib, Hydroxyurea, Melphalan, Methotrexat, Sorafenib, 6-Thioguanin

Falls Durchfall unter der Einnahme von Kinase-Inhibitoren auftritt, muss der Patient schnell handeln (3). Wichtig ist, dass er dem Arzt die Nebenwirkung sofort mitteilt. Üblich sind ein Einnahme-Stopp des smKI und der Beginn der Einnahme von 2 bis 4 mg Loperamid alle zwei Stunden. Für Lapatinib wird eine »Loading dose« von 4 mg empfohlen. Loperamid wird mittlerweile als Stand-by-Medikation mit dem smKI verordnet. Nach 48 Stunden wird Ciprofloxacin zusätzlich verordnet, um eine Durchbruchperitonitis zu verhindern, denn durch die andauernde Diarrhö wird der Gas­trointestinaltrakt stark gereizt und porös. Nach 72 Stunden erfolgt Hospitalisation mit intravenöser Hydratation. Reservetherapeutika sind Octreotid, Budesonid und Opiumtinktur.

 

Diarrhö unter Kinase-Inhibitoren ist eine Nebenwirkung, die Handlungskonsequenzen erfordert. Es ist wichtig, dass der Patient das versteht.

 

Toxisch an der Haut

 

Sowohl die Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR: Epidermal growth factor receptor) als auch die anti-EGFR-smKI verursachen eine Akne-ähnliche Hauttoxizität. Niedermolekulare anti-EGFR-Wirkstoffe sind Erlotinib, Gefitinib und Lapatinib (Hauptwirkung anti-Her2).

Tabelle 3: Toxizitätsgrade von Diarrhöen nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events; Version 4.0 vom 28. Mai 2009)

Grad Patient ohne Stoma Patient mit Stoma Weitere Symptome
 1 weniger als 4 Stühle/Tag milder Anstieg der Stomaförderung keine
 2 4 bis 6 Stühle/Tag mäßiger Anstieg der Stomaförderung keine
 3 7 und mehr Stühle/Tag starker Anstieg der Stomaförderung Inkontinenz, Einschränkungen im Alltag, stationäre Aufnahme indiziert
 4 lebensbedrohliche Symptome lebensbedrohliche Symptome
 5 Tod Tod

Die Rezeptorblockade modifiziert die Chemokinexpression, die in Keratinozyten zu verstärkten Entzündungsreaktionen führt. Die Effloreszenzen der Haut haben keine aknöse Pathologie, beispielsweise in Form von Propionibacterium acnes; es finden sich auch keine Komedonen. Die Akne ist »steril« (4).

 

Die Hautsymptome verlaufen in drei Phasen. Zunächst kommt es zu akneartigen Veränderungen. Die sogenannte Austrocknungsphase gilt als zweite Phase. In Phase III entwickelt sich eine trockene empfindliche Haut, die sehr lichtempfindlich ist. Der Patient darf praktisch nicht in die Sonne gehen. Für den Aufenthalt im Freien kann die Apotheke ihm raten, leichte deckende Kleidung mit Kopfbedeckung zu tragen und ein Sonnenschutzmittel mit sehr hohen/höchsten Lichtschutzfaktoren zu verwenden. Patienten unter einer anti-EGFR-Therapie wird eine phasenabhängige Hautpflege empfohlen:

 

Phase I: Nur mit Reinigungsgelen reinigen, rückfettende Hautpflege vermeiden;

Phase II: Reinigung mit milder Creme­seife und Pflege mit Lotionen;

Phase III: Die Pflege hat hier eine dominante Rolle. Der Patient sollte Dexpanthenol-haltige Cremes für das Gesicht und Harnstoff-haltige Lipolotionen für Brust und Rücken verwenden.

 

Für Details sei auf die Publikationen verwiesen (5, 6). Wegen der lokalen Verträglichkeit sind die konkreten Präparateempfehlungen zu beachten. Aufgrund klinischer Erfahrung verbietet sich ein Austausch wirkstoffgleicher Topika. Mittlerweile gibt es von den Arzneimittelherstellern Pflegesets mit Anwendungsempfehlungen, die oft kostenfrei abgegeben werden. Die Pflegehinweise umfassen auch nicht-aknöse Hautsymptome. Neben der korrekten Hautpflege muss der Patient jede Art von Hauttraumata vermeiden (Kasten).

Hautverletzungen vermeiden!

Neben der korrekten Hautpflege während der Therapie mit smKI muss der Patient jede Art von Hauttraumata, inklusive Mikrotraumata vermeiden. Gefährlich sind:

 

Manipulationen an Pusteln wie Kratzen und Ausdrücken (steigert die Infektgefahr),

langes, heißes Duschen oder Baden,

heißes Föhnen der Haare,

streng aufgedrehte Lockenwickler,

Rasieren (Mikrotraumatisierung), auch Elektrorasur,

Okklusionseffekte wie langes Tragen von Gummihandschuhen, zum Beispiel bei der Gartenarbeit (sollte während der Therapiephase immer unterbleiben),

starkes Rubbeln mit dem Handtuch, zum Beispiel bei Juckreiz,

zu enges Schuhwerk.

 

Unter einer anti-EGFR-Therapie benötigen die Patienten eine phasenabhängige Hautpflege. Während der Spätphase der Hautveränderungen (Phase III) ist Sonnenexposition verboten!

 

Obwohl die Akne steril ist, werden bei (schmerzhaften) entzündlichen Stellen interventionell lokale Antibiotika eingesetzt, um generalisierende Infek­tionen über kutane Eintrittspforten zu vermeiden. Geeignet sind vor allem Erythromycin und Metronidazol, da sie neben dem antibiotischen auch einen lokal entzündungshemmenden Effekt haben. Übersteigt das medikamentös bedingte Erythem/Exanthem mehr als 50 Prozent der Körperoberfläche des Patienten, kommt zusätzlich eine systemische antibiotische Therapie zum Einsatz.

 

Auch andere Zytostatika außer smKI, nicht nur Zytoralia, können akneartige Hautveränderungen auslösen. Der Pathomechanismus ist unbekannt. Laut Literatur und Fachinformationen sind Azathioprin, Cisplatin, Dactinomycin, Doxorubicin und Methotrexat zu nennen.

 

Diverse Zytostatika können Juckreiz verursachen. Pruritus löst meist eine Abwehrbewegung (Kratzen) bis hin zur Zerstörung der physiologischen Schutzbarriere der Haut aus. Er ist nicht selbstlimitierend und muss gegebenenfalls mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden behandelt werden. Werden systemische »Alt«-Antihistaminika wie Dimetinden oder Diphenhydramin verwendet, sollte die Apotheke an deren sedierende Wirkung denken. Die Patienten können eventuell nur eingeschränkt oder gar nicht am Straßenverkehr teilnehmen.

 

Kutane Zweitmalignome

 

Neu und möglicherweise ein Klasseneffekt von RAF-Kinase-Inhibitoren scheint die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen zu sein. In Deutschland ist Sorafenib derzeit der einzige zugelassene RAF-Kinase-Inhibitor.

 

Neben den üblichen Sorafenib-typischen Hautreaktionen wie trockene Haut, makulopapulöser Rash, Hand-Fuß-Hautreaktionen und Alopezie berichteten Dubauskas und Mitarbeiter (7) als Erste vom Auftreten aktinischer Keratosen und Plattenepithelkarzinomen unter einer laufenden Sorafenib-Therapie. Das ist auffällig, denn Sekundärmalignome entstehen üblicherweise nach Therapieende mit mehr oder weniger großen Latenzzeiten. Auf den ASCO-Kongressen (American Society of Clinical Oncology) 2010 und 2011 wurde das gleiche Phänomen von dem noch nicht zugelassenen RAF-Inhibitoren GSK 2118436 und dem seit Ende August in den USA zugelassenen Vemurafenib berichtet.

 

Um einen Klasseneffekt sicher abzuklären, müsste man die Patienten sorgfältig auf Hautveränderungen und Zweitmalignome untersuchen. In der Apotheke kann man Veränderungen an leicht zugänglichen Körperstellen (Arme, Gesicht) anschauen, wenn der Patient darum bittet. Auf jeden Fall zum Arzt verweisen!

 

Vielfache kardiale Toxizität

 

In der Onkologie ist Kardiotoxizität sehr stark mit Anthrazyklinen und deren kumulativer Kardiomyopathie assoziiert. Daher ging ein Aufschrei durch die Fachwelt, als 2006 über die Kardiotoxizität von Imatinib berichtet wurde (8). Aber auch andere smKI können das Herz durch die Blockade unterschiedlicher Normalvarianten von Kinasen schädigen (2, 9-11).

Das Fusionsprotein BCR/Abl ist der molekulare Treiber der chronisch myeloischen Leukämie (CML) und wird von Dasatinib, Imatinib und Nilotinib gehemmt. Die Normalvariante der Abelson-Kinase ist dagegen für das Überleben der kontraktilen Kardiomyozyten des Herzens essenziell; sie hat zellprotektive Effekte. Durch die medikamentöse Hemmung der Normalvariante fällt dieser Schutzfaktor weg, und die kardialen Mitochondrien können geschädigt werden. Mögliche Folgen sind Verlust des Membranpotenzials, Freisetzung von Cytochrom C und eine beeinträchtigte Energiegewinnung mit der Folge des programmierten Zelltods (Apoptose) (12). Glück im Unglück: Diese Nebenwirkung kann durch β-Blocker oder ACE-Hemmer beherrscht werden.

 

Lapatinib wirkt ebenso wie Trastuzumab über eine HER2-Blockade kardiotoxisch. HER2 hat am Herzen eine Schutzfunktion, die unter einer anti-HER2-Therapie mindestens teilweise wegfällt (13).

 

Die Multi-Kinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib schädigen ebenfalls die kardialen Mitochondrien und die Kardiomyozyten. Bei Sunitinib geschieht dies über eine Inhibition der ribosomalen S6-Kinase (RSK). Durch die Freisetzung von pro-apoptotischen Faktoren, hier BAD und in der Folge BAX, wird die Apoptose über den Caspase-Signalpfad eingeleitet. Der damit verbundene ATP-Verlust in Myozyten äußert sich in einer linksventrikulären Dysfunktion (13). Sorafenib hemmt die RAF1-Kinase. Dies unterbricht die eigentlich extrazellulär regulierte ERK-Kaskade, der eine zentrale Rolle im kardialen Zellüberleben, insbesondere unter Stressbedingungen zugeschrieben wird (12).

 

Als Konsequenz dieser Organtoxizität muss die Herzfunktion des Patienten regelmäßig überwacht werden.

 

Hoher Blutdruck durch Angiogenesehemmer

 

Ein Klasseneffekt aller derzeit eingesetzten Arzneistoffe, die die Blutgefäßneubildung unterbinden (Angiogenesehemmer), ist eine Blutdruckerhöhung. Diese ist multifaktoriell bedingt.

 

Zu den antiangiogen wirksamen Kinase-Inhibitoren gehören Dasatinib, Imatinib, Nilotinib, Pazopanib, Sorafenib und Sunitinib. Alle greifen an PDGF-Rezeptoren (Platelet derived growth factor) an, die letzten drei auch an VEGF-Rezeptoren (Vascular endothelial growth factor).

 

Unter der antiangiogenen Therapie sinkt die Dichte der Mikrogefäße. Durch die Verminderung der vaskulären Oberfläche steigt der periphere Widerstand. Es ist derzeit nicht klar, ob die reduzierte Dichte der Mikrogefäße Grund oder Folge der Hypertension ist. Ebenso sinkt die Anzahl kleiner Arterien und Arteriolen als Konsequenz einer gehemmten Gefäßneubildung.

 

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF, der von diversen antiangiogenen Wirkstoffen gehemmt wird, setzt die blutdrucksenkenden Mediatoren Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin (PG I2) aus Endothelzellen frei. Durch Blockade insbesondere des VEGF-Rezeptors 2 wird die Synthese dieser Vasodilatatoren unterdrückt. Das erhöht ebenfalls den peripheren Widerstand und damit den Blutdruck.

 

Unabhängig von Vasodilatatoren kann VEGF den Blutdruck durch Einwirkung auf die Barorezeptoren senken. Weiterhin scheint der Druck vom Gleichgewicht zwischen VEGF und Endothelin, dem stärksten physiologischen Vasokonstriktor, abhängig zu sein. Durch eine VEGF-Blockade verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten von Endothelin und somit ebenfalls zur Blutdruckerhöhung. Der erhöhte periphere vaskuläre Widerstand könnte, ähnlich wie bei einer Blutvolumenüberladung, sowohl für die Blutdruckerhöhung als auch für eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und somit eine (kongestive) Herzinsuffizienz verantwortlich sein (2).

 

Hypertension und Reduktion der LVEF unter antiangiogener Behandlung schränken die Möglichkeit eines adjuvanten oder lebenslangen Gebrauchs solcher Medikamente ein. Möglicherweise ist der Blutdruck aber auch ein geeigneter Biomarker, der eine suffiziente Dosierung anzeigt.

 

Eine Blutdruckerhöhung ist ein Klasseneffekt aller antiangiogen wirkenden Medikamente. Sekundär kann sich daraus eine kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (reduzierte LVEF) (15, 16). Daher sind Patienten, die BCR/Abl-, HER2-, RAS/RAF-Antagonisten oder antiangiogene Medikamente bekommen, hinsichtlich ihres Herz-Kreislauf-Systems regelmäßig zu überwachen.

 

Eine weitere kardiotoxische Wirkung von smKI ist die QT-Zeit-Verlängerung (Tabellen 4 und 5). In verschiedenen Publikationen (9-11) zeigte sich bei einigen Substanzen ein arrhythmogenes Potenzial. Konsequenz: Vor dem Therapiestart sollte ein Ausgangs-EGK erstellt werden, drei bis fünf Tage später ein Kontroll-EKG, um QT-Zeit-Verlängerungen frühzeitig detektieren zu können. Diese routinemäßige Sicherheitsdiagnostik ist derzeit noch nicht flächendeckend verbreitet.

 

Schilddrüse unter Druck

 

Die Suppression der Schilddrüsenfunktion ist eine weitere neuartige Toxizität von smKI (Sunitinib, Pazopanib). Bereits in den Zulassungsstudien von Sunitinib wurden bei vier bis sieben Prozent der Patienten klinische oder biochemische Hinweise auf eine Hypothyreose gefunden (TSH-Erhöhungen).

Tabelle 4: Inzidenzen von QT-Zeit-Verlängerung; nach Postzulassungsdaten (9-11)

Substanz Inzidenz (Prozent)
Nilotinib 1 bis 10
Dasatinib 1 bis 3
Lapatinib 16
Sunitinib 0,5 (> 500 ms) 1,1 (> 60 ms gegenüber Basis)
Pazopanib < 1 (bis 2)

Nach durchschnittlich 50 Wochen mit einer Tagesdosis von 50 mg trat bei 36 Prozent der Patienten eine persistierende primäre Hypothyreose auf. Die Therapiedauer ließ das Risiko einer abnormen Schilddrüsenfunktion ansteigen. Bei zwei Patienten war szintigrafisch kein Schilddrüsengewebe mehr darstellbar (17).

 

Eine häufige Nebenwirkung der Hypothyreose ist das Abgeschlagenheitssyndrom (Fatigue). Dieses darf nicht mit der tumoralen oder Chemotherapie-induzierten Fatigue verwechselt werden. Weitere Symptome können Leistungsminderung, Schwäche, Antriebslosigkeit, Müdigkeit und leichtes Frieren sein. Ältere Patienten klagen über depressive Stimmung, Gedächtnisminderung und Appetitlosigkeit. Die schwerste und lebensbedrohliche Form ist das hypothyreote Koma mit sehr leisen Herztönen, langsamem Herzschlag, niedrigem Blutdruck, abgeschwächten oder erloschenen Reflexen und flacher Atmung.

 

Die Schilddrüsenfunktion muss unter Sunitinib und Pazopanib regelmäßig überwacht werden. Bei einer Unterfunktion brauchen die Patienten eine Substitution mit Schilddrüsenhormonen. Der Hersteller von Pazopanib empfiehlt eine prätherapeutische Bestimmung der Schilddrüsenwerte sowie dann alle drei Monate.

 

Leberschäden bis zum Tod

 

Diverse Medikamente, insbesondere diejenigen, die einer hepatischen Metabolisierung unterliegen, können die Leber schädigen. Zytoralia bilden da keine Ausnahme.

 

Prognostische Faktoren im Sinne von Biomarkern sind die Transaminasen AST und ALT sowie Bilirubin als Gesamtserumbilirubin. Werden die Medikamente trotz einer Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin weiter verabreicht, versterben 10 bis 50 Prozent der Patienten an arzneimittelbedingten Leberschäden, die zu einer aviralen Gelbsucht führen (18, 19). Die Beobachtungen führten zu Warn- und Aktionsgrenzen, die als »Hy´s Law« oder »Hy´s Rule« bekannt sind (Kasten). Die Hy´s Rule für arzneimittel­induzierte Leberschäden umfasst drei Kriterien:

 

dreifacher oder höherer Anstieg von ALT und/oder AST über die Norm (im Vergleich zum nicht hepatotoxischen Kontrollmedikament oder Placebo);

zusätzlicher Anstieg des (Gesamt-)Serumbilirubins über das Zweifache der Norm ohne Anzeichen einer Cholestase (keine erhöhte alkalische Phosphatase);

keine anderen Gründe, die den kombinierten Bilirubin- und Transaminasenanstieg erklären könnten (virale Hepatitiden wie A, B oder C), keine bestehende akute Lebererkrankung.

 

Wie entsteht die Leberschädigung? Bei den Kinase-Inhibitoren beruht sie teilweise auf der Pharmakodynamik. Durch Interaktionen der smKI mit hepatischen Membrantransportern kann die Absorption von unkonjugiertem Bilirubin oder die Exkretion von Bilirubinglukuronid in die Galle pathologisch verändert sein. Hepatozyten sind überdies reich an EGF-Rezeptoren. Werden diese Rezeptoren durch einen EGFR-Antagonisten gehemmt, wird auch der Transport der Gallensalze deutlich vermindert. Ein Ikterus tritt auf.

Tabelle 5: QT-Zeit-verlängerndes Potenzial laut Fach- und Verschreibungsinformation

QT-Zeit-Verlängerung INN
keine Hinweise Erlotinib, Everolimus, Sorafenib
theoretisch möglich, klinische Relevanz unklar Gefitinib, Lapatinib
sicher QT-verlängerndes Potenzial Dasatinib, Nilotinib, Pazopanib, Sunitinib, Vandetanib (Black Box Warning), Vemura-fenib (abhängig von der Expositionsdauer)
keine Daten Imatinib

Die Rezeptorenhemmung auf Hepatozyten kann auch die Ursache für einen Leberzelluntergang sein, was sich durch eine zunächst asymptomatische Transaminasenerhöhung zeigt und zu einer Hepatitis führen kann.

 

Eine Transaminasenerhöhung sieht man relativ häufig innerhalb der ersten drei Monate unter Imatinib-Therapie. Das Phänomen kann aber auch deutlich später (nach mehr als einem Jahr) auftreten. Das gilt für Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren und chronisch myeloischer Leukämie (20, 21).

 

Bei etwa 30 Prozent der Patienten kommt es unter Sunitinib zu einer Gelbfärbung der Haut, vermutlich wegen der Farbe des Wirkstoffs, der sich in die Haut einlagert.

 

Praktisch alle Hersteller von smKI empfehlen eine regelmäßige Überwachung der Leberwerte, beispielsweise prätherapeutisch und dann alle vier Wochen für die ersten vier Monate, gefolgt von weiteren regelmäßigen Kon­trollen.

 

Muskelschwund unter Sorafenib

 

Eine weitere, bis dato unbekannte Nebenwirkung von Tumortherapeutika ist der Muskelschwund im Sinne einer Sarkopenie unter Sorafenib. Ungewollter Gewichtsverlust bei Krebspatienten ist dagegen nicht unbekannt (Tumorkachexie).

Auf Hepatotoxizität reagieren

Die Patienten müssen regelhaft auf Arzneimittel-induzierte Lebertoxizität überwacht werden, wenn (ULN: upper limit of normal):

 

ALT/AST > 3 ULN und (!) Bilirubin > 3 ULN oder

ALT/AST > 3 ULN und (!) Bilirubin > 1,5 bis 2 ULN (Modified Hy`s Law).

Nach der DILI-Guideline (Guidance for Industry Drug-Induced Liver Injury 2009) soll die Arzneimittelgabe aus- oder abgesetzt werden bei:

 

ALT oder AST > 8 x ULN

ALT oder AST > 5 x ULN für mehr als zwei Wochen

ALT oder AST > 3 x ULN plus Gesamtserumbilirubin > 2 x ULN oder INR >1,5

ALT oder AST > 3 x ULN mit Auftreten von Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit im oberen rechten Leberquadranten, Fieber, Rash und/oder Eosinophilie.

 

In einer prospektiv randomisierten, doppelblinden Studie (TAGRET) wurde nachgewiesen, dass unter Sorafenib tatsächlich die Muskelmasse schwindet (4,9 Prozent in sechs Monaten). Die Patienten in der Placebogruppe waren gewichtskonstant, während die Patienten der Verumgruppe abnahmen. Ob die Erkrankung stabil war, partiell ansprach oder fortschritt, machte keinen Unterschied. Da die Patienten der Placebogruppe nach sechs Monaten bei einem Progress in die Verumgruppe wechseln durften und deren Muskelmasse danach ebenfalls abnahm (gesichert durch CT-Bildgebung und Flächenvermessung der Muskelmasse), lässt sich der Massenverlust dem Sorafenib zuschreiben (22). Ob der häufig empfohlene Sport, hier Krafttraining, der Sarkopenie entgegenwirken kann, ist noch unklar.

 

Perorale Therapie mit Verstand

 

Alle oralen Zytostatika sind hochwirksame Arzneimittel. Auch die niedermolekularen Kinase-Inhibitoren sind keine hochselektive, spezifische und dabei nebenwirkungsarme Antitumortherapie. Ihre Angriffspunkte sind anders, aber die Spezifität auch hier relativ. Das bedeutet, dass die sogenannte molekular zielgerichtete Therapie nicht selektiver ist als die klassische Chemotherapie.

 

Die niedermolekularen Kinase-Inhibitoren können neue, teilweise schwerwiegende Toxizitäten auslösen, die es zu kennen und frühzeitig zu erkennen gilt. Unbehandelte Nebenwirkungen und schlechte Verträglichkeit von oralen Tumortherapeutika können ein Grund für Non-Compliance sein – trotz der Schwere der Erkrankung. Orale Zytostatika sind hochgradig erklärungsbedürftig – eine Therapie nicht nur für den Mund, sondern auch für den Verstand. /

 

Literatur

...beim Verfasser

Der Autor

Jürgen Barth hat an der Heinrich-Heine-Universität Pharmazie studiert. Von 1991 bis 2008 leitete er die Zentrale Zyto­statikazubereitung in der Apotheke des Universitätsklinikums Essen (Westdeutsches Tumorzentrum). Seit Mitte 2008 leitet er die StiL-Studienzentrale (Studiengruppe indolente Lymphome) an der Justus-Liebig-Universität Gießen. Barth ist Apotheker für Klinische Pharmazie und für Onkologische Pharmazie und hatte mehrere Jahre den Lehrauftrag für Klinische Pharmazie an der Universität Düsseldorf inne. Als Leiter, Referent und Prüfer engagiert er sich in der Weiterbildung Onkologische Pharmazie und Geriatrische Pharmazie bei mehreren Apothekerkammern. Er hat an mehr als 200 klinischen Prüfungen der Phasen I/II und III teilgenommen.

 

Jürgen Barth, StiL-Studienzentrale, Justus-Liebig-Universität, Medizinische Klinik IV, Universitätsklinik, Klinikstraße 36, 35385 Gießen, E-Mail: Juergen.Barth(at)innere.med.uni-giessen.de

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