Schnell freisetzende Risperidon-2-mg-Tabletten im Vergleich |
 | 08.11.2010 13:23 Uhr |
Von Andrea Jürgens, Stephanie Spahl, Markus Waßmuth, Jan Hüsch, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2009 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Risperidon-2-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 31 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.
Risperidon ist ein atypisches Neuroleptikum, das sich durch einen potenten 5-HT2A-Rezeptor-Antagonismus auszeichnet und eine geringe Affinität zu D2-Rezeptoren aufweist. Darüber hinaus blockiert es α1- und H1-Rezeptoren. Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verbessert Risperidon als D2-Rezeptor-Antagonist die Positiv-Symptome der Schizophrenie und verursacht eine geringere Dämpfung der motorischen Aktivität.
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Nach oraler Gabe wird Risperidon fast vollständig resorbiert und über CYP2D6 zu dem aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon metabolisiert, dessen Plasmahalbwertszeit 24 Stunden beträgt, während Risperidon selbst eine Plasmahalbwertszeit von drei Stunden besitzt.
Alle untersuchten Risperidon-2-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher.
Foto: ZL
Risperidon wird ein- bis zweimal täglich während der Mahlzeit eingenommen und sollte nicht zusammen mit schwarzem oder grünem Tee aufgenommen werden.
Die Indikationen sind neben schizophrenen Psychosen auch schwere chronische Aggressivität und der Einsatz bei Demenz. Häufig werden während der Therapie Schlaflosigkeit, Angstzustände und Kopfschmerzen beobachtet, zudem kann es zu einer Gewichtszunahme kommen.
Material und Methoden
In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.
| Nr. | Handelsname | Hersteller / Pharmazeutischer Unternehmer / Import, Umverpackung und Vertrieb | Chargen-Nr. | Haltbarkeit |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Risperidon Aurus 2 mg | Quisisana Pharma | B838 | 06/2012 |
| 2 | Risperidon beta 2 mg | betapharm Arzneimittel GmbH | 8F69 | 06/2011 |
| 3 | Risperidon Abz 2 mg | Abz-Pharma GmbH | H39670 | 06/2010 |
| 4 | Risperidon dura 2 mg | Mylan dura GmbH | 79812B | 06/2011 |
| 5 | Risperidon-CT 2 mg | CT Arzneimittel GmbH | I17403 | 03/2011 |
| 6 | Risperidon Sandoz 2 mg | Sandoz Pharmaceuticals GmbH | 8Y719 | 08/2011 |
| 7 | Risperidon AWD 2 mg | AWD pharma & Co. KG | 8A003A | 01/2011 |
| 8 | Risperidon Hennig 2 mg | Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG | 816050 | 03/2011 |
| 9 | Risperidon Teva 2 mg | Teva Generics GmbH | 0823213 | 05/2010 |
| 10 | Risperidon-biomo 2 mg | Biokanol Pharma GmbH | 070904 | 08/2010 |
| 11 | Risperidon Heumann 2 mg | Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG | B9028007 | 07/2011 |
| 12 | Risperidon AAA 2 mg | AAA-Pharma GmbH | 0809160 | 08/2011 |
| 13 | Risperidon Hexal 2 mg | Hexal AG | 9U6954 | 10/2011 |
| 14 | Risperidon Stada 2 mg | Stadapharm GmbH | 73801 | 09/2010 |
| 15 | Risperidon Al 2 mg | Aliud Pharma GmbH & Co. KG | 83205 | 08/2011 |
| 16 | Risperidon axcount 2 mg | axcount Generika AG | B9027005 | 08/2010 |
| 17 | Risperidon-neuraxpharm 2 mg | Neuraxpharm Arzneimittel GmbH u. Co. KG | 082458 | 08/2011 |
| 18 | Risperidon-ratiopharm 2 mg | Ratiopharm GmbH | I17404 | 03/2011 |
| 19 | Risperidon-Actavis 2 mg | Actavis Deutschland GmbH & Co. KG | 107439U | 01/2011 |
| 20 | Risperidon Winthrop 2 mg | Winthrop Arzneimittel GmbH | 5520303M | 05/2011 |
| 21 | Risperidon Desitin 2 mg | Desitin Arzneimittel GmbH | B9027004 | 07/2010 |
| 22 | Risperidon Atid 2 mg | Dexcel Pharma GmbH | 07K919 | 09/2009 |
| 23 | Risperidon Almus 2 mg | Almus Deutschland GmbH | 105770 | 10/2010 |
| 24 | Risperidon acis 2 mg | Acis Arzneimittel GmbH | 011007 | 10/2010 |
| 25 | Risperidon basics 2 mg | Basics GmbH | 26782 | 08/2010 |
| 26 | Risperdoc 2 mg | Docpharm Arzneimittelvertrieb GmbH & Co. KGaA | B9027006 | 08/2010 |
| 27 | Risperigamma 2 mg | Wörwag Pharma GmbH & Co. KG | 0710133 | 09/2010 |
| 28 | Risperdal 2 mg | Janssen-Cilag GmbH | 9BL2W00 | 01/2012 |
| 29 | Risperdal 2 mg | Pharma Westen Ges.m.b.H. | 7FL3T00 | 06/2010 |
| 30 | Risperdal 2 mg | Emra-Med Arzneimittel GmbH | 0709101 | 09/2010 |
| 31 | Risperdal 2 mg | Beragena Arzneimittel GmbH | 0709101 | 09/2010 |
Die Analytik wurde nach der Monographie für »Risperidone Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 32) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehaltes, Reinheit und In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.
Gehaltsprüfung
Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Risperidone Tablets« der USP 32 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) an RP18-Material als stationärer Phase quantifiziert. Mit Gradientenelution wurde die Absorption der Proben im UV bei 275 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 32 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 95,9 und 101,8 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe Tabelle 2).
| Nr. | Handelsname | Chargen-Nr. | Gehalt [Prozent] der Deklaration | Freisetzung nach 15 Min. [Prozent] | Freisetzung nach 30 Min. [Prozent] | Freisetzung nach 45 Min. [Prozent] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Risperidon Aurus 2 mg | B838 | 97,2 | 100,4 | 101,2 | 101,3 |
| 2 | Risperidon beta 2 mg | 8F69 | 100,7 | 104,1 | 104,6 | 104,8 |
| 3 | Risperidon Abz 2 mg | H39670 | 96,5 | 96,3 | 100,8 | 100,5 |
| 4 | Risperidon dura 2 mg | 79812B | 100,3 | 101,0 | 105,0 | 105,2 |
| 5 | Risperidon-CT 2 mg | I17403 | 98,8 | 100,0 | 102,2 | 102,8 |
| 6 | Risperidon Sandoz 2 mg | 8Y719 | 101,8 | 101,0 | 101,1 | 100,6 |
| 7 | Risperidon AWD 2 mg | 8A003A | 96,7 | 90,0 | 98,7 | 99,3 |
| 8 | Risperidon Hennig 2 mg | 816050 | 100,8 | 99,0 | 105,1 | 105,1 |
| 9 | Risperidon Teva 2 mg | 0823213 | 96,9 | 98,0 | 101,0 | 101,3 |
| 10 | Risperidon-biomo 2 mg | 070904 | 99,2 | 100,4 | 101,7 | 96,6 |
| 11 | Risperidon Heumann 2 mg | B9028007 | 99,2 | 92,6 | 102,6 | 103,9 |
| 12 | Risperidon AAA 2 mg | 0809160 | 99,5 | 100,6 | 101,9 | 100,2 |
| 13 | Risperidon Hexal 2 mg | 9U6954 | 97,6 | 93,6 | 97,0 | 97,2 |
| 14 | Risperidon Stada 2 mg | 73801 | 98,8 | 97,7 | 97,9 | 97,8 |
| 15 | Risperidon Al 2 mg | 83205 | 101,4 | 95,6 | 103,3 | 104,4 |
| 16 | Risperidon axcount 2 mg | B9027005 | 100,2 | 90,8 | 100,5 | 103,4 |
| 17 | Risperidon-neuraxpharm 2 mg | 082458 | 99,8 | 99,0 | 101,3 | 102,5 |
| 18 | Risperidon-ratiopharm 2 mg | I17404 | 98,0 | 97,3 | 99,6 | 101,0 |
| 19 | Risperidon-Actavis 2 mg | 107439U | 96,4 | 93,4 | 95,2 | 95,2 |
| 20 | Risperidon Winthrop 2 mg | 5520303M | 98,3 | 96,8 | 98,5 | 98,9 |
| 21 | Risperidon Desitin 2 mg | B9027004 | 99,9 | 86,3 | 89,2 | 93,9 |
| 22 | Risperidon Atid 2 mg | 07K919 | 100,4 | 88,2 | 99,8 | 99,9 |
| 23 | Risperidon Almus 2 mg | 105770 | 95,9 | 97,9 | 98,4 | 98,4 |
| 24 | Risperidon acis 2 mg | 011007 | 99,5 | 98,5 | 98,4 | 98,4 |
| 25 | Risperidon basics 2 mg | 26782 | 100,9 | 90,2 | 98,7 | 98,9 |
| 26 | Risperdoc 2 mg | B9027006 | 100,6 | 81,3 | 96,3 | 98,1 |
| 27 | Risperigamma 2 mg | 0710133 | 99,7 | 95,7 | 97,2 | 97,0 |
| 28 | Risperdal 2 mg | 9BL2W00 | 100,3 | 94,7 | 98,4 | 98,7 |
| 29 | Risperdal 2 mg | 7FL3T00 | 101,1 | 87,4 | 95,2 | 95,6 |
| 30 | Risperdal 2 mg | 0709101 | 97,6 | 96,2 | 96,9 | 96,8 |
| 31 | Risperdal 2 mg | 0709101 | 97,4 | 96,8 | 96,1 | 96,1 |
Gleichförmigkeit des Gehaltes
Die Aufarbeitung der Proben erfolgte gemäß USP 32 Monographie »Risperidone Tablets«, Abschnitt Gleichförmigkeit des Gehaltes. Die Auswertung erfolgte entsprechend Ph.Eur. 6.0 nach 2.9.40. Um eine gleichmäßige Dosierung sicherzustellen, sollte der Wirkstoffgehalt jeder Tablette nicht mehr als 15 Prozent von dem deklarierten Wirkstoffgehalt abweichen. Bei den untersuchten Proben konnten Werte zwischen 2,6 und 15 Prozent bestimmt werden.
Verwandte Substanzen
Die Untersuchung auf verwandte Substanzen wurde gemäß USP 32, Monographie für »Risperidone Tablets«, Prüfpunkt »related substances« mittels HPLC bei 275 nm an RP18 durchgeführt. Zu beachten ist, dass die Aufarbeitung für die Reinheit der Gehaltsaufarbeitung entspricht, dasselbe Gradientenprogramm verwendet wird und die Proben über den Gehaltsstandard ausgewertet werden. Es konnten keine Verunreinigungen detektiert werden.
In-vitro-Freisetzung
Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Risperidone Tablets« der USP 32 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in 0.1 N Salzsäure mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 45 Minuten 80 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Risperidon aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenaufarbeitung mittels HPLC (bei 237 nm). Der Gehalt wurde durch Vergleich der Absorption der Probenlösung mit der Absorption von in Freisetzungsmedium gelöster Risperidon-Referenzsubstanz definierter Konzentration bestimmt.
Zur Bestimmung des Freisetzungsprofils wurden ebenfalls bei 15 und 30 Minuten Proben gezogen. Alle Präparate erfüllten bereits bei nach 15 Minuten die Anforderungen der USP 32. Zu beobachten waren zwei charakteristische Freisetzungsprofile: Während einige Präparate bereits nach 15 Minuten eine vollständige Wirkstofffreisetzung aufwiesen, zeigte die zweite Gruppe von Präparaten über den Zeitraum von 45 Minuten eine ansteigende Freisetzung. Die Anforderung der USP 32 einer Freisetzung von 85 Prozent des deklarierten Wirkstoffgehaltes nach 45 Minuten, wird von allen Produkten erfüllt. Es wurden Werte zwischen 93,9 und 105,2 Prozent ermittelt.
BCS
Um Risperidon in das »Biopharmazeutische Klassifizierungssystem« (BCS) einzuordnen, wurden sowohl Löslichkeits- als auch Permeabilitätsuntersuchungen nach geltenden Richtlinien durchgeführt. Zur Ermittlung der Löslichkeit wurde Risperidon bei drei verschiedenen pH-Werten (1, 4.6 und 6.8) im Schüttelwasserbad inkubiert (37 °C, 100 rpm). Risperidon zeigte dabei über den gesamten pH-Bereich eine vollständige Löslichkeit.
Die Permeabilität wurde am Caco-2- Zellmodell untersucht. Dazu wurde der apparente Permeabilitätskoeffizient (Papp) unter verschiedenen Bedingungen bestimmt und nach der von Yee (Yee, 1997) vorgeschlagenen Einteilung bewertet. Mit einem Papp-Wert von 18,64*10-6 cm/sec (n=6) von apikal nach basolateral (AB Transport) weist Risperidon eine hohe Permeabilität in Absorptionsrichtung auf. Die Transporte bei erniedrigter Temperatur (4 °C) zeigten einen Rückgang des Papp- Werts auf 5,35*10-6 cm/sec (n=6). Zusammen mit einem Wert von 77,86*10-6 cm/sec (n=6) in der Sekretionsrichtung (basolateral nach apikal, BA), ergeben sich damit klare Hinweise auf aktive Transportmechanismen. Durch Zugabe von Verapamil wurde getestet, ob Risperidon ein Substrat des Effluxproteins p-Glykoprotein ist. Hier wurden allerdings keine Abweichungen des Wirkstofftransports festgestellt (AB+Verapamil: 18,71*10-6 cm/sec [n=6], BA+Verapamil: 75,40*10-6 cm/sec [n=6]), womit dies ausgeschlossen werden kann.
Die in vitro ermittelten Daten stehen im Einklang mit den In-vivo-Daten nach oraler Einnahme. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt bei annähernd 70 Prozent, die relative orale Bioverfügbarkeit einer Tablette im Vergleich zur Lösung beträgt 94 Prozent.
Auf Basis der emittelten Erkenntnisse im Rahmen des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems ist Risperidon den Arzneistoffen der Klasse I zuzuordnen, die eine hohe Löslichkeit und eine hohe Permeabilität aufweisen.
Zusammenfassung und Hinweis
Alle untersuchten Risperidon-2-mg-Präparate erfüllten die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 31 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.
Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es wurden keine Einsprüche erhoben.
Abschließende Bemerkung des ZL
Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.
Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.
Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. /
Kontakt
Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker
Carl-Mannich-Straße 20
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