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NDMA in Valsartan

Kurzfristig kein erhöhtes Krebsrisiko

12.09.2018
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Von Annette Mende / Patienten, die über kontaminierte Valsartan-Präparate N-Nitrosodimethylamin (NDMA) aufgenommen haben, sind zumindest bis jetzt nicht häufiger an Krebs erkrankt als andere. Das zeigen Registerdaten aus Dänemark. Über das langfristige Krebsrisiko sagen sie jedoch noch nichts.

Der Rückruf von Valsartan-Präparaten mit Wirkstoff aus der Produktion des chinesischen Lohnherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical war diesen Sommer das bestimmende Thema in den Apotheken. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hatte im Juli entsprechende Arzneimittel zurückgerufen, weil in ihnen Verunreinigungen mit dem potenziellen Kanzerogen NDMA gefunden worden waren. Diese bestanden aller Wahrscheinlichkeit nach schon seit einer Umstellung des Synthesewegs beim Hersteller im Jahr 2012.

ZL analysierte Stichproben

 

Wie hoch die Belastung im Einzelnen war, ist heute nicht mehr nachvollziehbar. Im Juli ergab eine stichprobenartige Analyse von Valsartan-haltigen Fertigarzneimitteln im Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL), dass alle Tabletten mit Wirkstoff aus der frag­lichen Produktion mit NDMA ­belastet waren. Der NDMA-Gehalt bewegte sich dabei zwischen 3,7 µg pro Tablette und 22,0 µg pro Tablette und schien mit der Val­sartan-Stärke zu ­korrelieren (lesen Sie dazu auch Valsartan: ZL findet NDMA in Tabletten).

 

Spätestens seit diesem Analyse­ergebnis sind viele betroffene Patienten besorgt, dass ihr Krebsrisiko durch die Einnahme entsprechender Präparate angestiegen sein könnte, und wenden sich mit ihrer Befürchtung an den Apotheker. Auch die PZ erhielt nach der Veröffentlichung der ZL-Analyse entsprechende Zuschriften. Zum Ausmaß des Risikoanstiegs waren aber bislang nur Schätzungen möglich. So gab etwa die EMA Anfang August bekannt, dass sie unter 5000 Patienten, die NDMA-kontaminiertes Valsartan in der Höchstdosis von 320 mg pro Tag über sieben Jahre eingenommen haben, mit einem zusätzlichen Krebsfall rechnet.

 

Erstmals keine Schätzung, sondern eine Auswertung von Patientendaten veröffentlicht nun eine Gruppe aus Forschern der Universität Süddänemarks in Odense und Mitarbeitern der dänischen Arzneimittelaufsichtsbehörde im »British Medical Journal«. Die Forscher um Professor Dr. Anton Pottegård konnten dafür die Daten sämtlicher Patienten heranziehen, die in Dänemark zwischen dem 1. Januar 2012 und dem 30. Juni 2017 mit Valsartan behandelt worden waren (DOI: 10.1136/bmj.k3851).

 

Insgesamt wurden 5150 Personen über median 4,6 Jahre beobachtet. Die Teilnehmer wurden je nach eingenommenem Valsartan-Präparat eingeteilt in »NDMA-exponiert« oder »nicht ­NDMA-exponiert«. In der ersten Gruppe kamen auf diese Art 11 920 Personenjahre zusammen, in der zweiten 7344. Um den sogenannten Unsterblichkeits-Bias (immortal time bias) zu vermeiden, eine systematische Verzerrung, die entsteht, wenn das Studiendesign eine Zeitspanne vorsieht, in der ein bestimmtes Ereignis nicht auftreten kann, wurden NDMA-exponierte Teilnehmer, die erst im Verlauf des Beobachtungszeitraums eine Valsartan-Therapie begannen, bis zu diesem Zeitpunkt der nicht NDMA-exponierten Gruppe zugeschlagen. Die Krebserkrankungen der Teilnehmer wurden erst ab dem ersten Jahr nach Start der Valsartan-Therapie erfasst, weil ansonsten ein kausaler Zusammenhang mit der NDMA-Verunreinigung sehr unwahrscheinlich gewesen wäre.

 

In der nicht NDMA-exponierten Gruppe erkrankten bis 30. Juni 2018 insgesamt 104 Patienten an Krebs, in der NDMA-exponierten Gruppe 198. Der ­relative Risikoanstieg betrug somit 9 Prozent (Hazard Ratio 1,09) – ein nicht signifikantes Ergebnis. Subgruppenanalysen ergaben keinen Hinweis auf einen dosisabhängigen Effekt, wohl aber ­einen größeren Risikoanstieg für Darmkrebs (Hazard Ratio 1,46) und Gebärmutterkrebs (Hazard Ratio 1,81), ­jedoch beides mit großem Konfidenz­intervall.

 

Langzeitdaten fehlen

 

»Unsere Ergebnisse deuten nicht da­rauf hin, dass das Krebsrisiko durch die Einnahme von NDMA-kontaminiertem Valsartan merklich erhöht ist«, lautet das Fazit der Autoren. Es bestehe jedoch Unsicherheit hinsichtlich einzelner Krebsarten. Um das Langzeitrisiko der Patienten zu quantifizieren, bedürfe es zudem Studien mit einem längeren Beobachtungszeitraum. /

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