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Diclofenac

Ein Coxib undercover?

05.09.2018
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Von Annette Mende / Ist Diclofenac in Wahrheit gar kein NSAR, sondern ein Coxib? Sein Herz-Kreislauf-Risiko übersteigt jedenfalls das von anderen NSAR deutlich, wie eine große dänische Studie zeigt. Die Autoren begründen den Effekt mit einer COX-2-Präferenz von Diclofenac – und gehen sogar so weit, für die systemische Therapie ohne Ausnahme die Verschreibungspflicht zu fordern.

Eine Kohortenstudie mit mehr als 6,3 Millionen Teilnehmern: Das ist eine Größenordnung, die man nur selten sieht. Dänemark mit seinen umfassenden Patientenregistern macht’s möglich. Dr. Morten Schmidt vom Univer­sitätsklinikum Aarhus und Kollegen nutzten den Datenschatz ihres Heimatlandes, um das kardiovaskuläre Risiko von Diclofenac im Verhältnis zu dem anderer nicht steroidaler Antirheuma­tika (NSAR) erneut zu quantifizieren.

EMA-Bewertung verhallt

 

Dieses war in Beobachtungsstudien immer wieder aufgefallen; der Pharmakovigilanz-Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hatte 2013 sogar festgestellt, dass das Herz-Kreislauf-Risiko von Diclofenac bei systemischer Anwendung dem der Cyclooxygenase-2-Hemmer (Coxibe) vergleichbar ist. Obwohl die EMA das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Diclofenac damals insgesamt noch positiv bewertete, sah sie insbesondere den Langzeiteinsatz in hoher Dosis kritisch.

 

Fünf Jahre nach dieser Einschätzung gehört Diclofenac nach wie vor zu den am häufigsten eingesetzten NSAR, und zwar auf der ganzen Welt. Dass das angesichts des kardiovaskulären Risikos eigentlich nicht zu rechtfertigen ist, zeigt nun die Studie im aktuellen »British Medical Journal« (DOI: 10.1136/bmj.k3426). Schmidt und Kollegen konnten darin 1,37 Millionen Patienten berücksichtigen, die zwischen 1996 und 2016 in Dänemark eine orale Therapie mit Diclofenac begonnen hatten. Ihr Risiko, innerhalb von 30 Tagen Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz zu entwickeln oder einen ischämischen Schlaganfall oder Herzinfarkt zu erleiden, wurde mit dem von insgesamt 4,93 Millionen Patienten mit neu ­gestarteter Ibuprofen-, Naproxen- oder Paracetamol-Einnahme und 1,30 Millionen Kontrollpersonen ohne Schmerzmitteleinnahme verglichen.

 

Diclofenac führte gegenüber der Kontrollgruppe zu einem 50-prozentigen Risikoanstieg. Gegenüber Paracet­amol oder Ibuprofen betrug die Risikoerhöhung jeweils 20 Prozent, gegenüber Naproxen 30 Prozent. Das Risiko bezog sich auf alle genannten Endpunkte sowie den Herztod, beide ­Geschlechter und alle Altersgruppen und war auch bei niedrigen Diclofenac-Dosen vorhanden. Absolut betrachtet, war der Risikoanstieg bei den Patienten am größten, die etwa aufgrund eines bereits durchgemachten Herzinfarkts oder einer Herzinsuffizienz sowieso schon ein hohes kardiovaskuläres Risiko hatten. Der relative Anstieg war ­dagegen in der Gruppe der Patienten mit niedrigem bis moderatem vorbestehendem Risiko am größten, ­beispielsweise bei Diabetikern ohne weitere ­Risikofaktoren.

 

Das ebenfalls erfasste Risiko für ­Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt war unter Diclofenac und ­Naproxen vergleichbar. Es betrug das 4,5-Fache dessen der Kontrollgruppe. Gegenüber Ibuprofen und Paracet­amol waren Diclofenac und Naproxen mit einem 2,5-fachen Anstieg des Blutungsrisikos assoziiert.

 

Pharmakokinetik mit Tücken

 

Schmidt und Kollegen führen als Ursache für die beobachteten Effekte an, dass Diclofenac die Cyclooxygenase (COX)-2 stärker hemmt als COX-1. Der Wirkstoff habe eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden, müsse also sehr hoch dosiert werden, um während des gesamten Dosierintervalls eine ausreichende Analgesie zu gewährleisten. In hoher Konzentration hemme Diclofenac beide Isoformen der COX, bei sinkendem Plasmaspiegel lasse aber die COX-1-Hemmung schneller nach als die COX-2-Hemmung. Am Ende des Dosierintervalls gebe es daher »ein Zeitfenster der reinen COX-2-­Hemmung« – eine wichtige Unterscheidung zu Naproxen und Ibuprofen, die beide während des gesamten ­Dosierintervalls die COX-1 stärker hemmen als die COX-2.

 

Es sei Zeit, die Risiken von Diclo­fenac ernst zu nehmen und den Gebrauch einzuschränken, schließen die Autoren. Aus ihrer Sicht soll das Schmerzmittel als Tablette nicht mehr rezeptfrei verfügbar sein; verschreibungspflichtige Packungen sollen ­einen Warnhinweis erhalten. Generell gebe es kaum eine Rechtfertigung, zur Behandlung von Schmerzen und ­Entzündung Diclofenac anstelle von anderen NSAR einzusetzen. /

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