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Anwendungsbeobachtung zu Aspirin

Tablette versus Brausetablette

29.08.2006
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Anwendungsbeobachtung zu Aspirin

Tablette versus Brausetablette

Von Uwe Gessner, Marianne Petersen-Braun und Christian Krauss

 

In einer apothekenbasierten vergleichenden Anwendungsbeobachtung wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Aspirin und Aspirin Plus C unter Alltagsbedingungen geprüft. Bei vergleichbarer Wirksamkeit zeigten sich hinsichtlich der Verträglichkeit und vor allem bei der gastrointestinalen Verträglichkeit Vorteile für die Brausetablette.

 

Der Wirkstoff Acetylsalicylsäure (ASS) wird seit mehr als 100 Jahren therapeutisch genutzt und unter dem Warenzeichen Aspirin® vermarktet. Dabei beruht der Erfolg der Marke Aspirin nicht allein auf der guten Wirksamkeit und guten Verträglichkeit des Wirkstoffs, sondern auch auf der Vielzahl der zur Verfügung stehenden galenischen Formulierungen, mit denen die jeweiligen Bedürfnisse und Vorlieben einzelner Patientengruppen abgedeckt werden können. Eine dieser Formulierungen ist das Kombinationspräparat aus Acetylsalicylsäure und Vitamin C, Aspirin® plus C. Die gepufferte Brausetablette wird bereits seit mehr als 30 Jahren zur Therapie akuter Schmerzen und zur Behandlung erkältungsbedingter Symptome wie Schmerzen und Fieber eingesetzt. Die Pufferung führt zu einer vollständigen Auflösung des Produktes mit hohen  ASS-Plasmakonzentrationen, die in kurzer Zeit erreicht werden (1). Neben dem schnellen Wirkeintritt ist eine gute Verträglichkeit ein wichtiges Kriterium für den Patienten bei der Auswahl eines geeigneten Analgetikums für die Selbstmedikation akuter Schmerzen.

 

Eine apothekenbasierte, vergleichende Anwendungsbeobachtung (AWB) sollte primär die Frage klären, ob Aspirin plus C unter Alltagsbedingungen hinsichtlich der Verträglichkeit gegenüber der herkömmlichen Aspirin-Tablette Vorteile besitzt. Ein sekundärer Prüfparameter war die klinische Wirksamkeit. Ferner dokumentiert wurden der Einnahmegrund, die Therapiedauer, die Zahl der eingenommenen Tabletten,  die Wirkdauer und  die Begleitmedikation.

 

Bei der Studie handelte es sich um die erste vergleichende Anwendungsbeobachtung in Apotheken. Die Anwendungsbeobachtung ist ein bewährtes Instrument der Arzneimittelforschung, mit dem bei einem relativ großen Kollektiv Daten zum Arzneimittelgebrauch sowie zur Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen generiert werden können. Das Instrument der apothekenbasierten AWB hat sich vor allem bei Arzneimitteln der Selbstmedikation bewährt, bei denen die entsprechenden Daten durch den Anwender selbst dokumentiert werden (2, 3, 4, 5, 6, 7).

 

Methodik der Erhebung

 

Die AWB war als prospektive randomisierte vergleichende Beobachtungsstudie angelegt und erfolgte entsprechend den Empfehlungen des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen (8). Es wurden 6000 Apotheken in Deutschland angeschrieben, 1630 (27,2 Prozent) nahmen an der Erhebung teil. Die Randomisierung erfolgte apothekenweise, das heißt die Apotheken erhielten zufallsverteilt entweder Fragebögen zur Abgabe an Kunden, die aktiv Aspirin (500 mg Acetylsalicylsäure) verlangten oder solche, die Aspirin plus C (400 mg Acetylsalicylsäure plus 240 mg Ascorbinsäure) zur Behandlung ihrer Beschwerden kauften. Pro Apotheke standen jeweils sechs Fragebögen zur Abgabe zur Verfügung.  815 Apotheken bekamen dabei Fragebögen zur Abgabe an Verwender von Aspirin, 815 weitere Apotheken erhielten entsprechende Fragebögen zu Aspirin plus C.

 

In den zweiseitigen Fragebögen wurden zur Erfassung der Verträglichkeit der beiden Präparate die im Behandlungsverlauf aufgetretenen Nebenwirkungen erfragt, wobei die Patienten gebeten wurden, den Schweregrad der Nebenwirkungen, die Dauer und eventuell eingeleitete Gegenmaßnahmen zu dokumentieren.

 

Festgehalten wurden zudem die Dosierung bei der Ersteinnahme des Präparates, die Gesamtdosis, der Schweregrad der Beschwerden zu Beginn und zwei Stunden nach Einnahme der Medikation sowie die Wirkdauer der Präparate.

 

Da auch die Gesamtzufriedenheit  mit der Medikation erfasst werden sollte, wurden die Anwender um eine Gesamtbeurteilung der Verträglichkeit und Wirksamkeit des jeweils eingenommenen Präparates gebeten.

 

Erhoben wurden die Daten des Gesamtkollektivs. Darüber hinaus wurden die Daten einzelner Subgruppen analysiert und zwar differenziert nach der jeweiligen Indikation der Einnahme. Als Untergruppen wurden Patienten mit Kopfschmerzen, mit Migräne, mit Gelenk-, Glieder-, Rückenschmerzen sowie mit Schmerzen infolge von Sportverletzungen (im Folgenden als »Body Pain« bezeichnet) und mit erkältungsbedingten Beschwerden definiert.

 

Die statistische Analyse erfolgte deskriptiv und wurde mit dem Software-Programm SAS, Version 8.2 durchgeführt. Kategorische Daten wurden in Häufigkeitstabellen (absolute und relative Häufigkeit) dargestellt. Bei kontinuierlichen Daten wurden Mittelwert, Median, Standard-Abweichung sowie die 1-Prozent-, 25-Prozent-, 75- Prozent und 99-Prozent-Perzentile berechnet. Das Hauptaugenmerk wurde bei den Analysen neben der Effektivität und Sicherheit auf die absolute und relative Häufigkeit von Nebenwirkungen unter der Medikation gelegt. Nebenwirkungen wurden gemäß MedDRA® (Medical Dictionary for Regulatory Activities) (9), Version 7.1,  kodiert. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen (Gesamt- und gastrointestinale Nebenwirkungen) wurde  unter Angabe des 95-Prozent-Konfidenzintervalls dokumentiert und mittels des Chi-Quadrat-Testes zwischen den beiden Gruppen verglichen.

 

Verteilung der Studienteilnehmer

 

Erfreulich war der mit 42,8 Prozent hohe Rücklauf der Fragebögen: Insgesamt wurden Daten bei  4187 Patienten erhoben. Davon hatten 1502 Aspirin eingenommen und 2581 Aspirin plus C. Bei 104 Fragebögen gab es keine Angaben, sodass eine Auswertung nicht möglich war. Bezogen auf die Sicherheit und die Verträglichkeit waren 3989 Fragebögen auswertbar und zwar 1427 zu Aspirin (35,8 Prozent) und 2474 zu Aspirin plus C (62,0 Prozent). Bezogen auf die klinische Wirksamkeit waren 3873 Fragebögen auswertbar und zwar 1419 zu Aspirin und 2454 zu Aspirin plus C. Der Hauptgrund für die ungleiche Verteilung lag darin, dass von den Apotheken trotz randomisierter Zuteilung der Fragebögen wesentlich häufiger Aspirin plus C abgegeben wurde. Die Dokumentation erfolgte dann (fälschlicherweise) auf einem Aspirin-Fragebogen.

 

Wegen Kopfschmerzen hatten 2618 Patienten (65,6 Prozent) die Medikation eingenommen. 1383 Patienten (34,7 Prozent) gaben an, das Mittel wegen einer Erkältung zu benötigen, 549 Patienten (13,8 Prozent) gaben Muskel- und Gelenkschmerzen, 452 Patienten (11,3 Prozent) Fieber und 388 eine Migräne (9,4 Prozent) an. Andere Gründe wie Rücken-, Menstruations- oder Zahnschmerzen waren seltener. Mehrfachnennungen waren möglich.

 

Als einziger wesentlicher Unterschied zwischen den Gruppen wurde registriert, dass Aspirin plus C mit 42,2 Prozent deutlich häufiger bei erkältungsbedingten Beschwerden eingesetzt wurde als Aspirin, bei dem lediglich 20,8 Prozent der Studienteilnehmer diese Indikation als Grund der Einnahme angaben.

 

Demografische Daten

 

Die demografischen Daten für die beiden Gruppen sowie das Gesamtkollektiv sind in Tabelle 1 (nur in der Druckausgabe) wiedergegeben. Die beiden Anwendergruppen waren in etwa vergleichbar, wobei das mittlere Alter der Patienten, die die Tablette einnahmen, bei 42,3 Jahren lag und dasjenige der Käufer der Brausetablette bei 41,4 Jahren. Die Mehrzahl der Studienteilnehmer (60 Prozent) war zwischen 18 und 44 Jahren, nur 1,2 Prozent waren jünger als 18 Jahre, allerdings fehlte bei 22 Prozent die Altersangabe. Der Body-Mass-Index (BMI)  war in beiden Gruppen mit 24,5 (Tablette) und 24,1 (Brausetablette) identisch.

 

Leichte Unterschiede zeigten sich beim Geschlecht: So fragten Frauen (66,6 Prozent) doppelt so häufig wie Männer (33,4 Prozent) nach der Medikation und mit 68,6 Prozent auch etwas häufiger nach der Brausetablette als nach der klassischen Tablette (62,8 Prozent). In der Subgruppe der Patienten mit Migräne war der Anteil der Frauen mit 84,7 Prozent erwartungsgemäß besonders hoch, da Frauen deutlich häufiger als Männer von dieser Erkrankung betroffen sind. Am niedrigsten war der Anteil von Frauen in der Subgruppe »Body Pain« mit 59,9 Prozent. Insgesamt scheinen die Tabletten etwas häufiger von Männern, die Brausetabletten häufiger von Frauen verwendet zu werden.

 

Behandlungsdauer und Dosierung

 

Die Mehrzahl der Patienten folgte den Dosisempfehlungen in der Packungsbeilage: 56,6 Prozent bei Aspirin und 60,5 Prozent bei Aspirin plus C begannen die Behandlung mit zunächst einer Tablette, 39,8 Prozent nahmen bei der ersten Einnahme zwei Tabletten, lediglich 1,2 Prozent gaben an, initial noch höhere Dosierungen eingenommen zu haben. Besonders hoch war mit 57,2 Prozent die Zahl derjenigen, die zwei Tabletten bei Migräne einnahmen. Dies erklärt sich durch die per definitionem mäßig starken bis starken Kopfschmerzen und die offiziellen Empfehlungen von Fachgesellschaften wie der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) zur Migränetherapie als ein Mittel der Wahl, 1000 mg Acetylsalicylsäure (ASS) als Einzeldosis einzusetzen (10).

 

Beide Präparate wurden im Mittel im Gesamtkollektiv 2,5 Tage eingesetzt. Allerdings war die Behandlungsdauer erwartungsgemäß in den einzelnen Subgruppen unterschiedlich. Nur vergleichsweise kurzfristig wurde die Medikation mit 2,1 Tagen bei der Indikation Migräne und mit 2,2 Tagen allgemein bei Kopfschmerzen eingesetzt, was sich durch die üblicherweise limitierte Beschwerdedauer erklärt. Dies gilt in gewisser Weise auch für Patienten mit Erkältung, die sich im Mittel 3,0 Tage lang mit Acetylsalicylsäure behandelten. Am längsten war die Behandlungsdauer dagegen bei Patienten mit »Body Pain«, die das Analgetikum im Mittel 3,9 Tage einsetzten, was auf die meist etwas länger andauernden Beschwerden von zum Beispiel Rücken- oder Gelenkschmerzen sowie nach Sportverletzungen zurückgehen dürfte.

 

Die Zahl der eingenommenen Tabletten pro Einnahmeperiode lag in der Gesamtgruppe im Mittel bei 4,8. Die Dosierung von Aspirin plus C unterschied sich nicht wesentlich von der von Aspirin:  durchschnittlich wurden 4,7 Tabletten beziehungsweise 5 Tabletten eingenommen. Generell korrelierte die Zahl der eingenommenen Tabletten mit der Behandlungsdauer. Sie war mit 3,9 vergleichsweise niedrig bei Kopfschmerzen und mit durchschnittlich 7,8 deutlich höher bei »Body pain«. Die mittlere Anzahl der pro Tag eingenommenen Tabletten betrug 2,2, bei »Body Pain« und Migräne wurde mit durchschnittlich 2,5 beziehungsweise 2,6 Tabletten höher dosiert (Tabelle 2; nur in der Druckausgabe).

 

Klinische Wirksamkeit

 

Die Studienteilnehmer wurden im Fragebogen gebeten, wie es auch in kontrollierten klinischen Studien üblich ist, den Schweregrad  ihrer Beschwerden auf einer 4-stufigen Skala (Verbale Rating Scale) von »keine« bis »starke« Beschwerden einzuschätzen.

 

Vor Behandlungsbeginn klagten insgesamt 89 Prozent der Verwender  über subjektiv mittelstarke bis starke Beschwerden. Zwei Stunden nach Behandlungsbeginn war dieser Anteil auf 6,8 Prozent zurückgegangen. Dabei waren keine Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit zwischen den beiden Medikationen festzustellen. Beim Vergleich der Subgruppen fällt auf, dass der Anteil von Patienten mit initial starken Beschwerden in der Gruppe »Body Pain« und insbesondere »Migräne« mit 38 beziehungsweise fast 60 Prozent deutlich höher liegt als in den anderen Gruppen. Zwei Stunden nach Einnahme der Medikation liegt der Anteil von Patienten mit mittelstarken und starken Beschwerden mit 10,3 Prozent (»Body Pain«) beziehungsweise 16,9 Prozent (Migräne) circa doppelt so hoch wie im Gesamtkollektiv (Tabelle 3; nur in der Druckausgabe).

 

Nahezu alle Patienten (96,2 Prozent unter Aspirin und 97,3 Prozent unter Aspirin plus C) gaben zwei Stunden nach der Einnahme eine Beschwerdelinderung um mindestens eine Stufe an. Konkret erklärten 86,1 respektive 90,7 Prozent der Patienten mit initial leichten Beschwerden und 55,3 respektive 53,8 Prozent mit mittelstarken Beschwerden, zwei Stunden nach der Einnahme völlig beschwerdefrei zu sein. Bei Patienten mit ursprünglich starken Beschwerden war dies erwartungsgemäß seltener der Fall (15,3 respektive 20,2 Prozent).

 

Auch bei der Wirkdauer ergab sich in beiden Gruppen ein einheitliches Bild: 14,6 Prozent der Patienten unter Aspirin und 10,3 Prozent unter Aspirin plus C gaben eine Wirkdauer von bis zu zwei Stunden an, 40,2 respektive 40,5 Prozent von bis zu vier Stunden, 24,5 sowie 28,7 Prozent von bis zu sechs Stunden und 20,8 sowie 20,4 Prozent von mehr als sechs Stunden. Bei der Betrachtung der Subgruppen fiel auf, dass in der Gruppe »Body Pain« 12,9 Prozent der Patienten eine mehr als sechsstündige Wirkdauer angaben, während dies bei 25,9 Prozent der Patienten mit Kopfschmerzen der Fall war. Ein ähnlicher Trend war auch in der Subgruppe Migräne erkennbar.

 

Die Globalbewertung der klinischen Wirksamkeit zeugte in allen Gruppen von einer hohen Patientenzufriedenheit. So bescheinigten 91,5 Prozent der Studienteilnehmer der Medikation eine sehr gute oder gute Wirksamkeit. 7,8 Prozent bewerteten die klinische Wirksamkeit als mäßig und nur 0,7 Prozent als schlecht (Gesamtkollektiv), wobei tendenziell von einer etwas besseren Beurteilung der Wirksamkeit der Brausetablette berichtet wurde. Die Analyse der Subgruppen ergab für »Body Pain« und »Migräne« schlechtere Beurteilungen: hier lag der Anteil der Verwender, die das Urteil »mäßig« abgaben mit 11,2 beziehungsweise 13,9 Prozent deutlich höher als im Gesamtkollektiv. Dies erscheint nachvollziehbar, da in diesen Patientenkollektiven eine etwas schlechtere Wirksamkeit und kürzere Wirkdauer beobachtet wurde (siehe oben). Gerade beim Krankheitsbild der Migräne ist die Kopfschmerzsymptomatik oft sehr stark ausgeprägt und daher bei der medikamentösen Therapie mit Analgetika oder auch mit Triptanen ein relativ hoher Anteil an Non-Respondern bezüglich der Kopfschmerzreduktion von circa 40 bis 50 Prozent zu beobachten.

 

Vergleich der Nebenwirkungen

 

Im Fokus der vergleichenden Analyse stand die Verträglichkeit der beiden Prüfpräparate. Insgesamt war die Verträglichkeit gut: 349 Teilnehmer gaben unerwünschte Ereignisse an und zwar 144 (10,1 Prozent) Patienten unter Aspirin und 205 Patienten (8,3 Prozent) unter Aspirin plus C, das sich somit als verträglicher erwies. Der Unterschied war mit p = 0.057 allerdings nicht signifikant (Tabelle 4; nur in der Druckausgabe). Die Gesamtereignisrate war in den Subgruppen »Body Pain« und »Migräne« mit circa 14 Prozent deutlich höher und mit 6,5 Prozent in der Gruppe »Kopfschmerzen« niedriger als im Gesamtkollektiv.

 

Unterschiede gab es bei den gastrointestinalen Beschwerden und zwar zugunsten von Aspirin plus C. Konkret gaben unter Aspirin 8,9 Prozent der Patienten Magen-Darm-Beschwerden an gegenüber nur 6,6 Prozent unter Aspirin plus C. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war in diesem Punkt statistisch signifikant (p = 0,007). Als wesentliche Beschwerden wurden allgemein Schmerzen im oberen Gastrointestinaltrakt genannt, Magenbeschwerden, Übelkeit oder dyspeptische Beschwerden. Alles Symptome, wie sie als mögliche Nebenwirkungen bei der Einnahme von Acetylsalicylsäure bekannt sind, die allerdings auch als Symptom der behandelten Erkrankung,  zum Beispiel bei der Migräne oder der Erkältung auftreten können.

 

Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse war nur geringfügig abhängig von der Dosierung bei der ersten Tabletteneinnahme. Vor allem unter Aspirin plus C kam es zu nur zu einem geringen Anstieg bei Verdoppelung der Dosierung von einer auf zwei Brausetabletten. Die gastrointestinalen Ereignisse  nach Einnahme von zwei Brausetabletten lagen mit 7,7 Prozent auf dem gleichen Niveau wie nach der Einnahme von einer Tablette Aspirin (7,5 Prozent).

 

Es war eine deutliche Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome vor der Medikamenteneinnahme festzustellen. So  gaben Patienten mit initial leichten Beschwerden unter Aspirin 4,8 Prozent gastrointestinale Nebenwirkungen an, bei initial starken Beschwerden  jedoch 12,9 Prozent. Ein ähnlicher Verlauf, allerdings auch hier wieder auf niedrigerem Niveau, ergab sich auch bei Aspirin plus C (3,4 beziehungsweise 9,4 Prozent).

 

Auch das Alter der Patienten wirkte sich auf die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen aus ­ allerdings nur bei den Patienten, die Aspirin verwendeten. Die Gruppe der 18- bis 44-Jährigen  gab 8,8 Prozent, die der 45- bis 64-Jährigen 10 Prozent unerwünschte Ereignisse an (Aspirin plus C: 6,2 beziehungsweise 5,8 Prozent).

 

Frauen klagten über weniger gastrointestinale Beschwerden als Männer, insbesondere bei der Gruppe der Aspirin-Verwender (7,7 versus 10,9 Prozent). In der Gruppe der Brausetabletten-Verwender lagen diese bei Männern mit 7 Prozent nur geringfügig über denen von Frauen mit 6,4 Prozent.

 

Der Vorteil hinsichtlich der besseren gastrointestinalen Verträglichkeit der Brausetablette war im Gesamtkollektiv und darüber hinaus in allen Subgruppen zu beobachten. Besonders stark ausgeprägt war er bei Patienten mit »Body Pain«, von denen 16,6 Prozent gastrointestinale Beschwerden unter Aspirin entwickelten gegenüber nur 9,1 Prozent unter Aspirin plus C.

 

Die unerwünschten Ereignisse hielten im Mittel einen Tag an, wobei sich kein Unterschied zwischen den beiden Darreichungsformen ergab. Weniger als 10 Prozent der Ereignisse wurden von den Betroffenen subjektiv als »schwer« bezeichnet, wobei 35,7 Prozent von ihnen unter  Aspirin die weitere Einnahme abbrachen gegenüber nur 22,7 Prozent unter Aspirin plus C. Unterschiede in den Subgruppen der Erhebung ergaben sich in diesem Punkt nicht.

 

Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Blutungen oder Ulcera wurden nicht berichtet. Ebenso wenig kam es aufgrund von Nebenwirkungen zu Hospitalisierungen.

 

Verträglichkeit im Patientenurteil

 

3883 Teilnehmer bewerteten die Verträglichkeit der jeweils eingenommenen Medikation. 92,9 Prozent gaben der Verträglichkeit von Aspirin und Aspirin plus C dabei die Note gut oder sehr gut.

 

6,3 Prozent bescheinigten der Medikation eine moderate Verträglichkeit und 0,8 Prozent bewerteten die Verträglichkeit als schlecht. Die Patienten mit »Body Pain« kamen auch hier zu einer etwas schlechteren Beurteilung: 89,5 Prozent vergaben das Urteil sehr gut/gut, 9,3 Prozent mäßig und 1,2 Prozent schlecht.

 

In der Bewertung durch die Patienten  waren sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den Subgruppen nur marginale Unterschiede zwischen Aspirin und Aspirin plus C zu sehen.

 

Diskussion der Ergebnisse

 

In der vorliegenden Anwendungsbeobachtung in der Apotheke wurden erstmals vergleichende Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit verschiedener Darreichungsformen von ASS an einem großen Kollektiv unter Alltagsbedingungen erhoben.

 

Die beiden Präparate wurden bei einer Vielzahl von unterschiedlichen akuten schmerzhaften Beschwerden und Fieber eingesetzt. Die Hauptanwendungsgebiete waren Kopfschmerzen und erkältungsbedingte Schmerzen. Hierbei handelte es sich fast ausschließlich um mittelstarke bis starke Beschwerden (89 Prozent), die von den Betroffenen aber nur in circa 40 Prozent der Fälle mit der höheren Dosierung von zwei Tabletten/Brausetabletten behandelt wurden. Auch bei der Indikation Migräne, bei der wegen des Schweregrads der Kopfschmerzen Dosierungen von 1000 mg ASS empfohlen werden, folgten weniger als 60 Prozent der Betroffenen dieser Empfehlung.

 

Die Patienten zeigten einen verantwortungsvollen Umgang mit der Selbstmedikation: Im Allgemeinen sollte die Behandlung akuter Beschwerden wie Schmerzen im Rahmen der Selbstmedikation in aller Regel nur kurzzeitig für etwa drei bis vier Tage erfolgen. Die Daten der vorliegenden AWB zeigen, dass die Patienten sich an diese Vorgabe hielten, denn die mittlere Behandlungsdauer lag bei 2,5 Tagen und auch die Gesamtzahl der eingenommenen Tabletten pro Behandlung lag bei unter fünf im Gesamtkollektiv. Die für Acetylsalicylsäure geltenden maximalen Tagesdosierungen von 3 g (entsprechendsechs Tabletten mit 500 mg Acetylsalicylsäure) wurden also deutlich unterschritten. Die kurze Behandlungsdauer sowie die niedrige Einzeldosierung und Gesamtdosierung deuten zum einen auf eine gute Effektivität der Präparate hin, zeigen aber auch, dass aufgrund des selbstlimitierenden Charakters vieler Schmerzzustände eine kurzzeitige Behandlung ausreichend ist.

 

Beide Präparate zeigten eine gute und lang anhaltende Wirkung. Als Wirkkriterium wurde die Veränderung der Schmerzintensität nach zwei Stunden verwendet, ein Parameter, der auch in vielen klinischen Studien routinemäßig eingesetzt wird. In den Richtlinien der EMEA für die Durchführung von klinischen  Studien in der Indikation Kopfschmerz beziehungsweise Migräne wird seit einiger Zeit empfohlen, den Anteil von Patienten, die nach zwei Stunden völlig schmerzfrei sind, als Hauptzielkriterium zu verwenden (11). Schmerzfreiheit wurde in der vorliegenden AWB von mehr als 50 Prozent der Patienten mit mittelstarken und bei circa 20 Prozent der Patienten mit initial starken Beschwerden berichtet, das heißt die Patienten verbesserten sich um 2 beziehungsweise 3 Stufen auf der verwendeten 4-stufigen Skala (keine, leichte, mittelstarke, starke Beschwerden). In einem aktuellen Review diverser doppelblinder, klinischer Studien mit ASS in der Indikation Migräne wurde der Anteil von Patienten, die nach zwei Stunden schmerzfrei waren, mit circa 20 bis 27 Prozent angegeben und lag somit in der gleichen Größenordnung wie in der AWB (12). Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass auch mit dem Instrument der Anwendungsbeobachtung  verlässliche Daten zur Wirksamkeit generiert werden können, die die Daten aus kontrollierten klinischen Studien sinnvoll ergänzen können.

 

Die gute klinische Wirksamkeit der Präparate spiegelt sich auch in der Patientenbeurteilung der Wirksamkeit wider: Weniger als 1 Prozent der Teilnehmer bewertete die klinische Wirksamkeit schlecht. Dementsprechend fiel auch die Beurteilung der Verträglichkeit der Präparate aus. Auch hier lag der Anteil der Verwender, die die Verträglichkeit als schlecht beurteilten ebenfalls bei rund 1 Prozent.

 

Ein besonderes Augenmerk dieser Studie galt der vergleichenden Analyse der subjektiven Meldungen von unerwünschten Ereignissen nach Einnahme von Aspirin-Tabletten und Aspirin plus C-Brausetabletten. Die Gesamtrate bei Verwendung der Brausetabletten lag um circa 18 Prozent niedriger (8,3 versus 10,1 Prozent) als bei den Tabletten, bei den gastrointestinalen Ereignissen betrug der Unterschied fast 26 Prozent (6,6 versus 8,9 Prozent) und erreichte mit einem p-Wert von 0,007 statistische Signifikanz.

 

Bei der Beurteilung der absoluten Zahlen ist das besondere Instrument der Anwendungsbeobachtung zu bedenken, bei dem die Rate der unerwünschten Ereignisse, anders als in klinischen Studien, nicht durch eine Placebogruppe relativiert werden kann und daher möglicherweise überschätzt wird. Auch ist kein kausaler Zusammenhang mit der Medikation nachweisbar.

 

Generell ist unter den kontrollierten Bedingungen einer klinischen Studie für Acetylsalicylsäure mit einer placebobereinigten Nebenwirkungsrate von maximal 2 bis 3 Prozent zu rechnen. Das hat eine gepoolte statistische Analyse von neun randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 2852 Patienten ergeben, in der gezielt die Sicherheit und Verträglichkeit von 1000 mg ASS als Einzeldosis bei Migräne, Spannungskopfschmerzen und Zahnschmerzen geprüft wurde. Die Rate unerwünschter Ereignisse lag in der Verumgruppe bei 14,9 und unter Placebo bei 11,1 Prozent, wobei ein Kausalzusammenhang mit der Einnahme des Präparates nur bei 6,5 beziehungsweise 4,0 Prozent angegeben  wurde (13).

 

Auch in einem Cochrane Review von 72  klinischen Studien zur Anwendung von ASS bei akuten Schmerzen wurden unerwünschte Ereignisse von 12 Prozent der Patienten unter ASS und von 10 Prozent unter Placebo berichtet (14). Die Differenz zwischen Verum und Placebo beträgt somit auch in dieser Analyse 2 Prozent, was in guter Übereinstimmung zu obigen Daten steht.

 

In einer kürzlich publizierten apothekenbasierten Anwendungsbeobachtung mit Acetylsalicylsäure gaben 13,1 Prozent (Deutschland) sowie 8,4 Prozent (Schweiz) der Teilnehmer Nebenwirkungen an (15). Diese Zahlen liegen ebenfalls in der gleichen Größenordnung wie die in dieser Anwendungsbeobachtung dokumentierten Nebenwirkungen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Blutungen oder Ulcera, die zur Krankenhauseinweisung führen können, wurden weder in der aktuellen noch in der oben erwähnten AWB beziehungsweise gepoolten Analyse berichtet.

 

Zu beachten ist allerdings, dass die Beurteilung des Schweregrads einer Nebenwirkung in Anwendungsbeobachtungen durch den Patienten selbst erfolgt. Eine Bewertung durch den Arzt kann aufgrund des Studiendesigns nicht vorgenommen werden. Die Klassifizierung des Schweregrads der Nebenwirkungen ist in der vorliegenden  Untersuchung demnach nicht identisch mit der ärztlichen Bewertung in klinischen Studien. Aus diesem Grund ist die Einstufung von 20 Prozent der Nebenwirkungen als »schwer« in der aktuellen AWB als subjektive Äußerung des Patienten zu verstehen und nicht im Sinne der üblichen Klassifizierung von Nebenwirkungen bei kontrollierten klinischen Studien.

 

Die bessere (gastrointestinale) Verträglichkeit der Aspirin plus C-Brausetablette könnte auf die niedrigere Dosierung von 400 mg Acetylsalicylsäure in der Brausetablette im Vergleich zur »normalen« 500-mg-Tablette zurückzuführen sein. Dagegen spricht, dass unerwünschte gastrointestinale Ereignisse nach Einnahme von zwei Brauetabletten mit insgesamt 800 mg ASS ebenso häufig wie nach der Einnahme einer normalen Tablette mit 500 mg waren.  Zudem bestätigen die hier vorgelegten Befunde die Ergebnisse neuerer Untersuchungen, in denen gezeigt werden konnte, dass Vitamin C aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaften gastroprotektive Effekte entfaltet, die zur Optimierung der Verträglichkeit der Brausetablette beitragen könnten (siehe Kasten). Neben diesen experimentellen klinischen Studien werden die Aussagen durch eine endoskopisch kontrollierte Studie gestützt, in der Vorteile der Brausetablette gegenüber anderen Formulierungen  zum Beispiel bezüglich einer niedrigeren gastralen Mikroblutungsrate gefunden wurden (16).

Antioxidative Effekte

Grundlage der guten Magenverträglichkeit von Aspirin plus C könnten die antioxidativen Eigenschaften der Ascorbinsäure sein. Diese wirkt als Radikalfänger und schützt die Magenschleimhaut damit möglicherweise vor Irritationen durch die Acetylsalicylsäure (ASS). Denn infolge der Einnahme von ASS kommt es in der Magenmukosa zur Beeinträchtigung der Bildung schleimhautprotektiver Prostaglandine. Dies führt zu einer gesteigerten Säurerückdiffusion und zur Aktivierung neutrophiler Granulozyten, was seinerseits eine Störung der Mikrozirkulation sowie die vermehrte Bildung freier Sauerstoffradikale zur Folge hat. Die freien Radikale können die Schleimhaut angreifen und Experten sprechen ihnen eine pathogenetische Schlüsselrolle bei der Entstehung gastrointestinaler Nebenwirkungen unter der Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika zu.

 

Nach neueren Erkenntnissen zeigt Acetylsalicylsäure Radikalfängereigenschaften, die auf der Induktion der antioxidativen Proteine Hämoxygenase-1 und Ferritin beruhen. Vitamin C selbst als überwiegend direkt wirksamer Radikalfänger, bewirkt zusammen mit Acetylsalicylsäure synergistische antioxidative Schutzeffekte, was nach Expertenmeinung die gegenüber anderen Zubereitungsformen etwas bessere gastrointestinale Verträglichkeit dieser Darreichungsform erklären könnte (17, 18, 19).

Fazit

 

Pharmakoepidemiologische Beobachtungsstudien wie diese vergleichende apothekenbasierte Anwendungsbeobachtung liefern wichtige Daten, die unter den Bedingungen des alltäglichen Lebens erhoben werden.

 

Beide Formulierungen erwiesen sich als gleich wirksam und wurden sowohl bezüglich der Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit von den Verwendern etwa gleich gut beurteilt.

 

Von besonderem Interesse war aber der Vergleich der Verträglichkeit der zwei verschiedenen ASS-Formulierungen in Form der von den Patienten angegebenen Nebenwirkungen. Die Kombination aus 400 mg Acetylsalicylsäure und 240 mg Vitamin C in Form der gepufferten Brausetablette Aspirin plus C erwies sich der normalen Tabletten-Formulierung mit 500 mg Acetylsalicylsäure als überlegen, wobei der Unterschied bei den Magen-Darm-Nebenwirkungen statistisch signifikant war. Die Ergebnisse verschiedener neuerer Befunde deuten darauf hin, dass Vitamin C eine besondere Rolle in der Kombination mit ASS im Sinne einer Gastroprotektion  zukommen könnte.

 

Die Validität der Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde durch einen Vergleich mit den Ergebnissen aus kontrollierten klinischen Studien erneut bestätigt. Apothekenbasierte Anwendungsbeobachtungen als wichtiges Instrument der Arzneimittelforschung liefern wertvolle Daten zur Beurteilung von Nutzen und Risiken von nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln.

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