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Arzneistoffklassiker

Moderne Indikationen für Acetazolamid

18.08.2009
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Tabelle: Wichtige Isoenzyme der Carboanhydrase (CA) (1, 2)

Isoenzym zelluläres Vorkommen Nachweis in Geweben und Organen
CA I Zytoplasma Erythrozyten, Kolon, Auge, Pankreas, Plazenta
CA II Zytoplasma ubiquitär, unter anderem Magen-Darm-Trakt, Leber, Gallenblase Niere, Gehirn (Liquor)
Nebenniere, Lunge
CA III Zytoplasma Muskulatur (Faser-Typ I), in Spuren: Blase, Uterus, Lunge, Herz
CA IV membranassoziiert Lunge, Niere (CO2/HCO3-Flux), Auge, Gehirn, Muskel, Gallenblase, Kolon, Nebenhoden
CA V Mitochondrien Leber, Pankreas (Insulinsekretion?)
CA VI Sekretion Parotis, Glandula submandibularis, Geschmacksknospen
CA IX transmembranäre Proteine (keine sicheren Daten)
CA XII transmembranäre Proteine Nierenzellkarzinom, Niere, Magen-Darm-Trakt
CA XIV extrazelluläre aktive Region Niere, Herz, Skelettmuskel, Gehirn

Der Mangel an einigen CA-Isoenzymen kann schwerwiegende Erkrankungen nach sich ziehen. So führt ein CA-II-Defekt unter anderem zu einer Osteopetrosis (Marmorknochenkrankheit), einer renal tubulären Azidose (angeborene Azidose) oder zu zerebralen Verkalkungen (3). Zur Erklärung: Bei einem Mangel oder einer Blockade der CA an der Niere werden weniger Protonen in das Tubuluslumen der Niere abgegeben. Dies hemmt den Na/H-Austauscher, der für die Natrium-Wiederaufnahme aus dem Lumen in die Tubulusepithelzellen nötig ist. In der Folge steigt die renale Ausscheidung von Bicarbonat, Natrium und damit auch Chlorid. Es wird weniger Wasser aus dem Lumen reabsorbiert, sodass die Urinmenge steigt. Mit dem Verlust von Bicarbonat kommt es zur Dysbalance zugunsten von Säureäquivalenten, das heißt zu einer metabolischen Azidose. Im Knochen und Gewebe steigt das Risiko, dass Calciumsalze ausfallen.

 

Der CA-Hemmer Acetazolamid (5-Acetamido-1,3,4-thiadazol-2-sulfonamid) wird den Sulfonamiden zugerechnet und ist spätestens seit den 1950er-Jahren in klinischem Gebrauch. Analoga wie Dorzolamid und Brinzolamid werden in der Ophthalmologie eingesetzt. Weitere, in Deutschland nicht zugelassene CA-Hemmstoffe mit vergleichbaren pharmakologischen Eigenschaften und ähnlichem Nebenwirkungsprofil sind Diclofenamid, Ethoxzolamid oder Methazolamid (in den USA zugelassen).

 

Vielfältige Effekte

 

Acetazolamid wirkt auf verschiedene Organe ein. In der Niere führt es zu einer milden Diurese, deren Ausmaß durch die begleitende Azidose limitiert wird. Eng mit diesem Wirkmechanismus der »Bicarbonaturie« sind mögliche Hyponatriämien oder Hypokaliämien durch die vermehrte Urinproduktion verbunden. Im Auge verringert es den intraokulären osmotischen Druck, was den Einsatz in der Glaukomtherapie begründet. Im Plexus choroideus, dem Ort der intrazerebralen Liquorsekretion, hemmt der Arzneistoff die Liquorsekretion und wirkt sich daher auf Hydrocephalusformen mit einer (relativen) Überproduktion von Liquor günstig aus. Darüber hinaus sind antikonvulsive Effekte gesichert, ohne dass der zugrunde liegende Mechanismus im Detail bekannt ist (4, 5, 6).

 

Vermutet wird weiterhin, dass die milde metabolische Azidose eine diskrete Hyperventilation vermittelt, die bei einigen Erkrankungen wie dem Cor pulmonale hilfreich sein kann. Die vasodilatierende Wirkung von Acetazolamid kann teilweise auf eine Aktivierung der Calcium-aktivierten Kaliumkanäle zurückgeführt werden (7). Darüber hinaus wird ein direkter neurotroper Effekt auf die Erregungsleitung postuliert, der die antiepileptische Eigenschaft erklären könnte (8).

 

Acetazolamid wird nach peroraler Gabe rasch mit einer Tmax von etwa 2 Stunden resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel (Cmax-Werte) in einer Größenordnung bis 26 µg/ml erzielt werden. Die zu applizierende Dosis hängt von der Akuität und der Indikation ab und liegt bei etwa 250 mg, in der Regel als orale Initialdosis, bis 1000 mg pro Tag. Das Verteilungsvolumen wird mit 0,2 L/kg angegeben (9). Acetazolamid reichert sich in Erythrozyten und Nieren an und wird zu etwa 70 bis 90 Prozent an Plasmaproteine gebunden. Die Halbwertszeit beträgt drei bis sechs Stunden nach peroraler Gabe; nach intravenöser Applikation wird die Substanz mit einer Plasmahalbwertszeit von circa 95 Minuten zügig eliminiert. Ohne nennenswerte Metabolisierung wird das Pharmakon über die Niere (in 24 Stunden faktisch zu 100 Prozent) ausgeschieden. Acetazolamid durchdringt die Plazentarschranke; Spuren davon tauchen in der Muttermilch auf (5, 10).

 

Therapeutische Indikationen

 

Für das Handelspräparat werden in der Roten Liste (11) mehrere Indikationen aufgeführt: Glaukom, Ödeme unterschiedlicher Genese, Ateminsuffizienz mit respiratorischer Azidose, Epilepsie, Hirnödem und Morbus Menière. Für intravenöse Formulierungen gelten zusätzlich die Pankreatitis und Pankreasfisteln als mögliche klinische Anwendungen.

 

Acetazolamid wird seit Jahrzehnten erfolgreich in der Glaukomtherapie eingesetzt. Klinisch unterscheidet man mehrere Formen:

 

das primäre Glaukom mit offenem Kammerwinkel, häufig in höherem Lebensalter,

das primäre Glaukom mit verschlossenem Kammerwinkel, auch Winkelblockglaukom genannt; äußert sich zu

Beginn häufig mit akutem Anfall und Schmerzen,

das sekundäre Glaukom als Folge von Systemerkrankungen oder Entzündungen und

das angeborene (kongenitale) Glaukom.

 

Die Dosen betragen laut Fachinformation bei chronisch primärem Glaukom (offener Winkel) 250 bis 1000 mg/Tag bei Einzeldosen von 250 mg (4). Bei sekundärem Glaukom und in der präoperativen Behandlung des akuten Glaukoms mit geschlossenem Winkel werden 250 mg im Abstand von vier Stunden empfohlen (4). Dabei kann in schweren Fällen die initiale Dosis bis zu 500 mg, gefolgt von 125 bis 250 mg alle vier Stunden betragen; für dringende Notfälle steht eine intravenöse Formulierung zur Verfügung (eine halbe bis zwei Ampullen à 500 mg in 24 Stunden). Die Kombination von Acetazolamid mit einem Miotikum kann additiv drucksenkend wirken.

 

Die Indikation zur Behandlung von Epilepsien, auch bei Petit-mal-Epilepsien von Kindern, dürfte heutzutage wegen der therapeutischen Alternativen eher zurückhaltend gestellt werden. Hier liegen die Dosen bei circa 8 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag (4). Grundsätzlich ist auch die parenterale Anwendung möglich. Laut Schweizer Fachinformation spritzt der Arzt 250 bis 1000 mg über 24 Stunden; im Status epilepticus zweimal 250 mg innerhalb von 24 Stunden. Auffallend ist, dass Zonisamid, ein kürzlich zugelassenes Antiepileptikum, strukturchemisch dem Acetazolamid sehr ähnelt (Methansulfonamid-derivat) (12). Auch Topiramat, ein Antiepileptikum mit migräneprophylaktischen Eigenschaften, hemmt die Carboanhydrase.

 

Die milde diuretische Wirkung für die Indikation Herzinsuffizienz (Dosisbereich 250 bis 375 mg peroral einmal morgendlich) ist angesichts der heute verfügbaren Kardiaka sicher eine Therapie der zweiten Wahl. Ähnliches gilt für pharmakogen induzierte Ödeme. In schweren Fällen ist eine intravenöse Gabe von 250 bis 375 mg pro Tag sinnvoll (5, 10).

 

Acetazolamid hat sich bei akuter Höhenkrankheit (Höhenlungenödem) bewährt; man gibt 500 bis 1000 mg/Tag in zwei bis drei Einzeldosen. Die Erkrankung entsteht infolge des abnehmenden Sauerstoffgehalts der Atemluft und des niedrigeren Alveolardrucks in der Lunge in großen Höhen. Durch den Druckunterschied zwischen Lungenkapillaren beziehungsweise -gewebe und dem Druck im luftgefüllten Alveolarraum kommt es zu einem Flüssigkeitsübertritt. Die beste Therapie besteht im sofortigen Abstieg. Acetazolamid wirkt der Erkrankung entgegen, da es eine milde metabolische Azidose und in der Folge eine Hyperventilation sowie eine milde Diurese bewirkt. Eine Gesamttagesdosis über 1000 mg bringt keinen zusätzlichen therapeutischen Effekt. Dies gilt auch bei allen anderen Indikationen. Das Medikament kann prophylaktisch vor einem nicht aufschiebbaren Aufstieg in 3000 Meter Höhe oder höher an einem Tag, beginnend am ersten Tag vor dem Aufstieg, über mindestens vier Tage gegeben werden (4, 13, 14). Bei einem Aufenthalt im Hochgebirge kann Acetazolamid die zerebrale Oxigenierung bei körperlicher Belastung verbessern (15). Dieser Vorteil bestand allerdings nur einige Wochen bis zur Akklimatisation der Probanden.

 

Der dauerhafte Aufenthalt in großen Höhen kann zur Erythrozytose (erhöhte Erythrozytenzahl im Blut) mit der Folge einer verminderten Durchblutung und zu einem pulmonalen Hochdruck (Risiko: Rechtsherzbelastung mit Insuffizienzzeichen wie Beinödemen oder einer venösen Einflussstauung) führen. Die chronische Höhenkrankheit wird auch Morbus Monge genannt. In einer peruanischen Studie mit 55 Patienten konnte Acetazolamid (250 mg/Tag) sowohl die Erythrozytose als auch die pulmonale Hypertonie mildern. Gemäß Zulassungsstatus in Deutschland handelt es sich jedoch um eine Off-Label-Anwendung.

 

Bei akuter Pankreatitis können bis zu 2500 mg Acetazolamid täglich intravenös oder als Dauerinfusion verabreicht werden (11, 4). Die milde Azidose, die zu einer diskreten Hyperventilation führt, könnte dem erfolgreichen Einsatz bei Schlaf-Apnoe-Syndromen (SAS) zugrunde liegen (16).

 

Hilfreich bei Kanalopathien

 

Der CA-Hemmer wirkt sich günstig auf den Verlauf von familiären periodischen Lähmungen sowohl der hyper- als auch der hypokaliämischen Formen aus (17). Bei der hyperkaliämischen Parese kommt es meist in Ruhe nach einer Anstrengung zu einer Lähmung der Muskulatur für Minuten bis maximal einigen Stunden. Die hypokaliämische Form entwickelt sich meist in den Morgenstunden nach körperlicher Belastung am Vortag und kann einige Tage anhalten. Langfristig hat sich Acetazolamid bei diesen Paresen als prophylaktisch nützlich erwiesen, wobei dann häufig niedrige Tagesdosen von 250 mg ausreichen (18).

 

Ähnliches gilt für episodische Ataxien wie der episodischen zerebellären Ataxie Typ 2, die zum Beispiel durch Mutation des CACNA-1A-Gens (Calcium-Channel) ausgelöst wird. Bei dieser Erkrankung kommt es durch Anstrengung zu episodischen, Minuten bis Tage andauernden Gangstörungen, aber auch Schwindel oder Paresen. Bei episodischen Ataxien Typ 2 (EA2) kann auch ein Therapieversuch mit dem Kaliumkanalblocker 4-Aminopyridin (4-AP, 5 mg/Tag) hilfreich sein (19). Interessant ist, dass Acetazolamid bei der EA2 wirksamer ist als bei der EA1 (meist kurze ataktische Episoden von wenigen Sekunden bis Minuten), obwohl dieser Form eine Störung eines Kaliumkanals (Gen: KCNA1, K-Channel) zugrunde liegt.

 

Weitere Off-Label-Anwendungen

 

Bei einer ganzen Reihe von eher seltenen Erkrankungen wird Acetazolamid off-label eingesetzt. Hier eine Auswahl der wichtigsten klinischen Erfahrungen.

 

Bei essenziellem Tremor soll die Substanz günstig wirken, wobei es sich aufgrund der Datenlage um eine individuelle Entscheidung im Sinn eines Heilversuchs handelt (6, 20). Über die verminderte Liquorproduktion ist der günstige Effekt auf den Normaldruck-Hydrocephalus pharmakologisch gut erklärbar (21).

 

Als effektiv erwies sich die Substanz bei duralen Ektasien (Ausweitungen) des Spinalkanals von Marfan-Patienten. Diese leiden an einer autosomal-dominant vererbten Bindegewebserkrankung, die unter anderem das Herz-Kreislauf-System, zum Beispiel mit Klappenfehlern oder Aneurysmen, das Skelettsystem, zum Beispiel mit Skoliosen oder Spinnenfingrigkeit, und die Augen, zum Beispiel mit Linsenluxationen, betrifft. Die Autoren einer vergleichenden Studie mit 32 Teilnehmern schlagen vor, einen Off-Label-Use für diese Indikation in Betracht zu ziehen (22).

 

Die Paramoyotonia congenita Eulenburg wird zum Formenkreis der Myotonien (Muskelerkrankung) mit Muskelsteifheit schon im Kindesalter, vorwiegend im Gesicht und in den Händen, gerechnet. Sie wird wie die dyskaliämischen Lähmungen den Kanalopathien, in diesem Fall Erkrankungen der spannungsabhängigen Natriumkanäle, zugeordnet. Neben Antiarrhythmika vom Typ Mexiletin hat sich auch Acetazolamid als Erfolg versprechend erwiesen (23). Ebenfalls eine Natriumkanalerkrankung ist die kaliumsensitive Myotonie, die sich offensichtlich nach Gabe des CA-Hemmers stabilisiert (24). In einer Studie erhielten 40 Patienten, die an idiopathischem intrakraniellen Hochdruck (Synonym: Pseudotumor cerebri) litten, über zwölf Monate peroral entweder Topiramat oder Acetazolamid. Beide Therapieverfahren waren sicher und wirksam, wobei eine engmaschige Kontrolle des Sehvermögens notwendig ist, da als Nebenwirkungen eine intermittierende Visusverschlechterung, Kopfschmerzen und Stauungspapille (Ödem des Sehnervenaustritts; Ursache kann ein erhöhter Hirndruck sein) auftreten können.

 

Andere Forscher (25) beschrieben einen protektiven Effekt von Acetazolamid in Verbindung mit ausreichender parenteraler Flüssigkeitszufuhr bei kontrastmittelinduzierten Nephropathien. In einer kleinen Studie wurden 35 beatmete Patienten mit metabolischer Alkalose, die an chronischem Asthma oder COPD litten, erfolgreich mit 250-mg-Dosen oder einer einmaligen Dosis von 500 mg Acetazolamid behandelt (26). Auch bei Patienten mit Dystonien, die durch demyelinisierende Erkrankungen hervorgerufen wurden, war das Medikament nützlich (27).

 

Unselektierte Migränepatienten scheinen nicht nachhaltig auf Acetazolamid anzusprechen (28). Wenn aber mutierte Calciumkanäle (hier insbesondere die CACNA-1A-Mutation) die Ursache der Schmerzattacken sind, wie es bei der familiären hemiplegischen Migräne und der EA2 der Fall ist, wirkt der Arzneistoff bei vielen Patienten prophylaktisch (29). Einen ähnlich positiven Effekt fanden Ärzte bei sechs Patienten mit spinozerebellärer Ataxie Typ 6 (SCA 6), die sie mit 250 bis 500 mg/Tag über einen Zeitraum von 88 Tagen behandelten (30).

 

In der Diagnostik wird Acetazolamid eingesetzt zur Bestimmung der zerebrovaskulären Reserve (Vasomotorenreserve). Der Test gilt als Standard, um die Fähigkeit der Hirnarterien zu prüfen, sich auf exogene Stimuli hin zu erweitern. Die Vasomotorenreserve muss vor bestimmten gefäßchirurgischen Eingriffen bekannt sein, wird aber auch in der Diagnostik der Migräne oder zur Einschätzung von Gefäßmalformationen eingesetzt. Im Test wird der Blutfluss vor und nach Anstieg des Kohlendioxid-Partialdrucks (pCO2) um etwa 10 mmHg bestimmt (31). Sind die Gefäße gesund und dilatationsfähig, nimmt der Blutfluss dabei um etwa 50 Prozent zu. Um den pCO2 zu erhöhen, kann der Patient Carbogen (5 Prozent Kohlendioxid und 95 Prozent Sauerstoff) einatmen oder der Arzt injiziert ihm 1000 mg Acetazolamid intravenös (Diamox-Test). Dann misst man die Durchblutung über 15 Minuten. Der Anstieg des Blutflusses korreliert mit der Vasomotorenreserve.

 

Nebenwirkungsprofil

 

Toxikologisch kann Acetazolamid mit einer LD50 (Maus) von 3 bis 5 g pro kg als gering toxisch eingestuft werden (9). Das Mittel wird in der Regel relativ gut vertragen, insbesondere wenn die Einzeldosen über den Tag verteilt werden und die Gesamttagesdosis unter 1 g liegt. Als unerwünschte Wirkungen sind Parästhesien, eine leichte (reversible) Hörminderung oder Tinnitus, gastrointestinale Symptome, Muskelschwäche oder -krämpfe und Störung des Geschmacksinns (Dysgeusien) beschrieben.

 

Viele Nebenwirkungen erklären sich aus der leichten metabolischen Azidose und der milden Kali- oder Natriurie. Der Chloridspiegel kann diskret ansteigen. Die Diurese kann insbesondere bei älteren Patienten Verwirrtheit auslösen. Selten sind eine reversible Myopie (Kurzsichtigkeit) sowie akute Hautreaktionen, die sich im Extremfall zu einem Steven-Johnson-Syndrom (Blasen an Haut und Schleimhäuten mit schwerer Störung des Allgemeinzustands) entwickeln können. Eine photoallergische Reaktion wie bei den Sulfonamiden ist möglich. Ebenfalls selten, aber potenziell gravierend sind Blutbildveränderungen. Die Leber- und Nierenfunktionen können vor allem bei hohen Dosen beeinträchtigt werden. Empfehlenswert sind daher gelegentliche Kontrollen der Leber- und Nierenwerte, des Blutbildes und vor allem der Elektrolyte.

 

Die Anwendung in der Schwangerschaft ist aufgrund »positiver« Tierversuche (negative Wirkung auf die fetale Entwicklung der Extremitäten) auf absolute Notfälle zu beschränken. Ebenso sollte möglichst abgestillt werden, falls eine Behandlung mit Acetazolamid notwendig ist, da die Substanz in die Muttermilch übertritt; bisher wurde jedoch kein Schaden für das Kind nachgewiesen (4). Eine direkte karzinogene oder mutagene Wirkung wurde bisher nicht beobachtet. Dosen bis zum Vierfachen der humanen Dosis hatten keinen Einfluss auf die Fertilität.

 

Spezifische Untersuchungen zur Sicherheit bei Kindern liegen nicht vor; im Allgemeinen wird Acetazolamid nicht bei Kindern unter fünf Jahren eingesetzt. Bei älteren Patienten muss die Dosis an die Nierenfunktion angepasst werden (10).

 

Soweit aus Tierversuchen ableitbar, scheint der Arzneistoff auch bei Überdosierung relativ sicher zu sein. Eine symptomatische Therapie reicht in der Regel aus, wobei eine schwere Intoxikation mittels Dialyse, besonders bei Nierenversagen, behandelt werden muss.

 

Interaktionen kaum untersucht

 

Es existieren kaum kontrollierte Studien, die das Interaktionspotenzial von Acetazolamid spezifisch prüfen. Vorsicht ist sicherlich da geboten, wo negative Erfahrungen mit Sulfonamiden bestehen. Beispiele sind Hautreaktionen oder Blutbildveränderungen.

 

Bei Aktivitäten oder Erkrankungen, die mit einer Azidose einhergehen oder dadurch verschlechtert werden können, zum Beispiel sportliche Aktivität, Diabetes, Gicht oder Leberzirrhose, ist der Arzneistoff zu vermeiden. Aus demselben Grund sollte er nicht während einer notwendigen Digitalisierung gegeben werden. Probenezid und Sulfinpyrazon verstärken wahrscheinlich die Wirkung von Acetazolamid; dieses verstärkt seinerseits den Effekt von Antikoagulanzien, Sulfonylharnstoffen, Barbitursäure-Derivaten und Methotrexat (32). Vorsicht ist auch bei simultaner Gabe von hoch dosierter Acetylsalicylsäure, im Vergleich zum weit weniger interagierenden Flurbiprofen, geboten, da die Acetazolamid-Spiegel deutlich ansteigen (33). Nebenwirkungen wie Hypotonie oder Sehstörungen können die Fahrtauglichkeit, meist vorübergehend, einschränken (32, 5).

 

Eine möglicherweise günstige Interaktion: Acetazolamid erleichtert die Penetration von schwachen Säuren durch die Blut-Hirn-Schranke (9). In ähnlicher Weise verbessert es die Aufnahme von Antibiotika, namentlich von Ceftazidim oder Piperacillin, ins Kammerwasser des Auges (34).

 

Als Kontraindikationen gelten schwere Hypokaliämien und Hyponatriämien ebenso wie schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen. Bei Patienten mit hyperchlorämischen Azidosen und akuten Versagen der Nebennieren (Morbus Addison) sollte auf Acetazolamid verzichtet werden. Vorsicht ist auch bei längerer Behandlung von Patienten mit nicht kongestivem Engwinkelglaukom (geschlossenem Kammerwinkel) geboten, da ein niedriger intraokulärer Druck ein Fortschreiten der Grunderkrankung maskieren kann.

 

Literatur

...beim Verfasser

Was sind Kanalopathien?

Kanalerkrankungen (Kanalopathien, Channelopathies) sind genetisch definierte Defekte von Ionenkanälen, zum Beispiel von Calcium-, Chlorid- oder Natriumkanälen. Sie erklären zum Teil schon sehr lange bekannte Muskelerkrankungen wie die Myotonia congenita Thompson, bei der nach einer Muskelkontraktion der Muskel verzögert erschlafft (Chloridkanal), oder Paresen wie die dyskaliämischen Lähmungen. Bei den hyperkaliämischen episodischen Paresen ist der Natriumkanal geschädigt, bei hypokaliämischen episodischen Paresen der Calciumkanal.

Anschrift des Verfassers:

Dr. med. Dr. rer. nat. Horst J. Koch

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

Gartenstraße 6

08280 Aue

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