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Aspirin protect

Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Verträglichkeit

22.08.2006
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Aspirin protect

Anwendungsbeobachtung dokumentiert gute Verträglichkeit

Von Harald Darius

 

Die magensaftresistente Formulierung von Acetylsalicylsäure (Aspirin® protect 100 mg) zeichnet sich durch eine gute Magenverträglichkeit aus. Dies dokumentiert eine zweijährige Beobachtungsstudie. Vor allem Patienten, die zuvor mit einem anderen ASS-Präparat behandelt wurden, profitierten deutlich von einer Umstellung.

 

Patienten  mit einer kardialen, cerebralen und auch peripheren vaskulären Erkrankung sind auf die langfristige und oft lebenslange Einnahme eines Thrombozytenaggregationshemmers angewiesen. Bewährt hat sich der Wirkstoff Acetylsalicylsäure (ASS). Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie-, Herz- und Kreislaufforschung  empfiehlt eine Tagesdosis von 100 mg (1, 2). Da bei einer Dauermedikation für die Compliance neben der guten Wirksamkeit auch eine gute Verträglichkeit entscheidend ist, wurde zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit eine spezielle, magensaftresistente Formulierung des Wirkstoffs entwickelt (Aspirin® protect 100 mg). Inwieweit sich die Hoffnungen auf eine besonders gute Verträglichkeit erfüllen, sollte eine über zweijährige multizentrische Anwendungsbeobachtung klären. 

 

An der prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie beteiligten sich  577 Allgemeinmediziner und Internisten. Eingeschlossen wurden 2739 Patienten im Alter zwischen 23 und 97 Jahren, die auf Grund einer entsprechenden Erkrankung einen Thrombozytenaggregationshemmer zur Prävention kardiovaskulärer und/oder cerebrovaskulärer Ereignisse einnahmen. Die häufigsten Indikationen waren die Prophylaxe nach einem Myokardinfarkt (32,9 Prozent), eine instabile Angina pectoris (30,8 Prozent), transiente ischämische Attacken (24,1 Prozent) sowie die Prophylaxe nach Schlaganfall (12,7 Prozent), peripherer vaskulärer Operation (12,9 Prozent) oder PTCA (8,9 Prozent) (Tabelle).

Tabelle: Anwendungsgebiete von Aspirin protect 100 mg

Anwendungsgebiet* Anzahl Patienten %**
Reinfarktprophylaxe 902 32,9
instabile Angina pectoris 844 30,8
transiente ischämische Attacke 659 24,1
nach peripherer vaskulärer Operation 353 12,9
sekundäre Schlaganfallprophylaxe 348 12,7
nach PTCA 244 8,9
andere 706 25,8
ohne Angaben 19 0,7
gesamt 2739 148,8

* mehrere Angaben erlaubt; ** n = 2739 Patienten

1156 Patienten (42,2 Prozent) erhielten das Prüfpräparat als Erstmedikation, 1570 Patienten (57,3 Prozent) wurden von einem anderen ASS-Präparat auf Aspirin protect 100 mg umgestellt. Die vorherige Medikation war im Mittel 30,2 Monate eingenommen worden. Bei 89 Prozent der Patienten handelte es sich um »normale« Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 mg täglich. Hauptgründe für die Umstellung waren allgemeine gastrointestinale Beschwerden sowie Sodbrennen.

 

38,8 Prozent der Patienten waren wegen der gastrointestinalen Symptome gezielt behandelt worden. Bei 2,7 Prozent war die Beeinträchtigung so gravierend, dass eine Arbeitsunfähigkeit bestand (im Mittel 30 Tage).

 

Methodik und Verlaufsbeobachtung

 

Die Patienten wurden zu Beginn der Beobachtungsstudie sowie in dreimonatlichen Abständen untersucht, wobei gezielt acht gastrointestinale Symptome abgefragt wurden:

 

Sodbrennen,

Völlegefühl,

Magenbeschwerden,

Übelkeit,

Erbrechen,

Obstipation,

Diarrhö und

schwarzer Stuhl

 

Zudem erfragte der Arzt bei jedem der acht Check-up-Besuche die Verträglichkeit und hier vor allem die gastrointestinale Verträglichkeit, die der Patient mittels einer visuellen Analogskala von 0 (sehr schlecht vertragen) bis 100 (sehr gut vertragen) bewertete. Darüber hinaus wurde bei allen Patienten, die von einem anderen Präparat umgestellt worden waren, die Verträglichkeit im Vergleich zur Vormedikation ermittelt. Die von den Patienten genannten Nebenwirkungen wurden vom Arzt als mild, moderat oder schwer klassifiziert. Weiterhin wurde bewertet, ob die genannte Reaktion möglicherweise oder sogar wahrscheinlich auf die Medikation zurückzuführen ist.

 

Zusätzlich zu den anamnestischen Daten wurden in der Untersuchung die vaskulären Risikofaktoren erfasst, Begleiterkrankungen und die daraus resultierende Medikation dokumentiert sowie nach dem Ergebnis einer eventuell in der Vorgeschichte erfolgten Gastroskopie gefragt. Als häufigster Risikofaktor wurde bei 62,3 Prozent der Patienten eine Hypertonie angegeben, gefolgt von einer Hypercholesterolämie (54,6 Prozent) und einer Adipositas (36,9 Prozent). 80,8 Prozent der Patienten wiesen Begleiterkrankungen auf, wobei Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und  endokrine Erkrankungen im Vordergrund standen. 84 Prozent der Studienteilnehmer nahmen weitere Medikamente ein. Am häufigsten waren Betablocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer. Außer Acetylsalicylsäure wurden keine anderen Thrombozytenfunktionshemmer wie Thienopyridine eingenommen.

 

Gastrointestinale NW nehmen ab

 

Die zweijährige Beobachtungsstudie dokumentiert eine sehr gute gastrointestinale Verträglichkeit bei der kontinuierlichen täglichen Einnahme von Aspirin protect 100 mg. Damit werden endoskopische, klinische und epidemiologische Studien auch unter Alltagsbedingungen bestätigt, die eine besonders gute Verträglichkeit der magensaftresistenten Darreichungsform der Acetylsalicylsäure zeigten.

 

Ebenfalls für die gute Verträglichkeit spricht die hohe Rate an Patienten, die die Medikation über die Studiendauer beibehielten. So waren nach zwei Jahren mehr als 83 Prozent als aktive Studienteilnehmer erfasst.

 

Im Gesamtkollektiv klagten zu Beginn der Studie 37,6 Prozent der Patienten über Sodbrennen. Während der Untersuchung nahm dieser Prozentsatz deutlich ab; nach dreimonatiger Einnahme auf 19,1 Prozent, nach der zweijährigen Behandlung auf 10,5 Prozent. Dies entspricht einem Symptomrückgang von 72 Prozent. Auch die Schwere des Sodbrennens ging zurück: Während anfangs 3,3 Prozent der Patienten schweres und 13,7 Prozent moderates Sodbrennen angaben, wurden  diese Kategorien bei Studienende nicht mehr genannt.

 

42 Prozent der Patienten erklärten initial, unter Völlegefühl zu leiden. Auch hier war unter der magensaftresistenten Präparation ein deutlicher Rückgang zu verzeichnen; nach drei Monaten auf 23,5 Prozent, nach zwei Jahren auf 17,9 Prozent. Vergleichbar waren die Daten beim Symptom »Magenbeschwerden«, das anfangs 42,1 Prozent der Patienten angaben, nach drei Monaten nur noch 18,7 Prozent und nach zwei Jahren nur noch 8,1 Prozent. Dies entspricht einem Rückgang um 81 Prozent. Auch bei den Magenbeschwerden war parallel ein Rückgang der Schwere zu verzeichnen, wobei bei Studienende schwere Beschwerden kaum mehr genannt wurden.

 

Ebenso positiv war der Verlauf der übrigen Symptome: So ging die Übelkeit von 21,5 Prozent auf 3,4 Prozent zurück, Erbrechen kam anfangs bei 3,6 Prozent und nach zwei Jahren nur noch bei 0,8 Prozent der Patienten vor. Auch die Symptome Obstipation und Diarrhö zeigten einen Rückgang, wenngleich sie für die Verträglichkeitsbewertung von Acetylsalicylsäure nicht von Bedeutung sind.

 

Das Symptom »schwarzer Stuhl«, das auf mögliche gastrointestinale Blutungen hindeutet, trat insgesamt im Untersuchungskollektiv mit 1,6 Prozent zu Beginn der Studie selten auf. Im weiteren Beobachtungszeitraum reduzierte es sich nach drei Monaten auf 0,3 Prozent und nach zwei Jahren auf 0,1 Prozent.

 

Die gute Verträglichkeit zeigt sich in einem weiteren Parameter: Der Anteil der Patienten ohne jegliche gastrointestinale Beschwerden unter der Therapie erhöhte sich im Verlauf der zweijährigen Behandlung von anfangs 38,1 Prozent auf 68,2 Prozent.

 

Beschwerdebesserung bei Umstellung

 

Auffällig in der Studie war die gute Verträglichkeit im Vergleich zur Vormedikation mit anderen ASS-Präparaten. So klagten zu Beginn der Studie mit 50,7 Prozent im Vergleich zum Gesamtkollektiv in der Gruppe der »Umsteiger« ungewöhnlich viele Patienten über Sodbrennen. Im Verlauf der Studie sank der Prozentsatz innerhalb der ersten drei Monate auf 23,5 Prozent und letztendlich auf 10,8 Prozent. In der Gruppe, die Aspirin protect 100 mg als Erstmedikation erhielt, litten initial 19,8 Prozent der Patienten unter Sodbrennen. Hier sank der Prozentsatz nach drei Monaten auf zunächst 13,3 Prozent, nach zwei Jahren auf 11,1 Prozent. Hinsichtlich des Symptoms Sodbrennen näherten sich die Werte der beiden Kollektive (Vormedikation und Erstmedikation) im Verlauf der Anwendungsbeobachtung einander an und unterschieden sich nach zwei Jahren nur noch marginal.

 

Auch Völlegefühl war bei Patienten, deren Medikation umgestellt worden war, mit 53,7 Prozent überdurchschnittlich häufig und nahm im Studienverlauf auf 27,3 Prozent beim ersten Kontrollbesuch und schließlich auf 18,8 Prozent nach zwei Jahren ab. 26,2 Prozent der erstmals behandelten Patienten gaben Völlegefühl zu Beginn der Studie an. Auch in dieser Gruppe sank der Prozentsatz im weiteren Verlauf auf 18,2 und letztendlich auf 16,7 Prozent.

 

Magenbeschwerden quälten 59 Prozent der »Umsteiger«-Patienten, 31 Prozent klassifizierten diese als moderat oder schwer. Auch bei diesem Symptom gingen Schwere und Häufigkeit zurück: Nach drei Monaten litten noch 23,5 Prozent, nach zwei Jahren noch 8,9 Prozent unter den Magenbeschwerden. Bei den erstmals mit einem Thrombozytenaggregationshemmer behandelten Patienten gaben 19,2 Prozent initial Magenbeschwerden an und auch in dieser Gruppe sank die Inzidenz auf 12,6 und weiter auf 7,0 Prozent. Eine vergleichbare Entwicklung war beim Symptom Übelkeit zu sehen, während die potenziellen Nebenwirkungen wie Erbrechen, Obstipation und Diarrhö bei der ASS-Einnahme praktisch keine Rolle spielten.

 

Über schwarzen Stuhl berichteten 2,6 Prozent der »Umsteiger«, wobei sich auch dieses Symptom im Verlauf der Studie hinsichtlich der Häufigkeit bis auf praktisch null Prozent zurückbildete. In der Gruppe der Patienten, die erstmals behandelt wurde, lag der Prozentsatz initial bei 0,2 Prozent, und variierte im Verlauf der Untersuchung zwischen 0,2 und null Prozent.

 

Die initial von den »Umsteiger«-Patienten, beklagten gastrointestinalen Symptome Sodbrennen, Magenbeschwerden und Völlegefühl waren bereits drei Monate nach der Einnahme des magensaftresistenten Präparats um 50 Prozent und mehr gebessert. Dieser Effekt war so ausgeprägt, dass als Erklärung Reparaturmechanismen unter der magensaftresistenten Formulierung möglich erscheinen. Die Effekte hielten bis zu zwölf Monate an, danach glich sich die Situation zwischen den beiden Gruppen mehr und mehr an. Dabei klagten die »Umsteiger«-Patienten nach einem Jahr etwa ebenso häufig über vermeintliche Nebenwirkungen wie die Patienten der Erstmedikations-Gruppe.

 

Die Daten belegen insgesamt die gute Langzeitverträglichkeit des Prüfpräparats, das sich somit auch als eine Behandlungsalternative für Patienten mit gastrointestinalen Beschwerden unter nicht magensaft\-resistenter ASS eignet.

 

Sehr gute Langzeitverträglichkeit

 

Insgesamt gaben am Ende der Untersuchung 291 der 2739 Patienten (10,6 Prozent) Nebenwirkungen an, wobei 354 Symptome genannt wurden. Bei 78,3 Prozent der Angaben (277 von 354) ließ sich  kein Zusammenhang zur Medikation feststellen, nur 21,8 Prozent (77 von 354) der genannten Nebenwirkungen wurden als »mit der Medikation möglicherweise oder wahrscheinlich in Verbindung stehend« eingestuft. Letztlich wurden nur bei 1,5 Prozent der Patienten gastrointestinale Beschwerden dokumentiert, die auf die Prüfmedikation zurückzuführen sein könnten. Die Rate von  Magenulcera lag bei 0,5 Prozent, gastrointestinale Blutungen traten bei 0,2 Prozent der Patienten auf.

 

Die Daten stehen im Einklang mit der Studien-Abbruchrate, die über die zweijährige Beobachtungsdauer bei 16,8 Prozent lag. Die Hauptursache waren Probleme bei der Compliance und Todesfälle, die nicht in Beziehung zur Medikation standen. Nur 34 Patienten stoppten die Einnahme wegen Nebenwirkungen, die wahrscheinlich mit dem Präparat in Zusammenhang standen, was etwa 1 Prozent der Studienpopulation entspricht. Auch diese Daten belegen das gute Sicherheitsprofil und die gute Verträglichkeit von Aspirin protect 100 mg in der Langzeittherapie.

 

Diskussion der Ergebnisse

 

Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure wird bereits seit über 30 Jahren zur Prophylaxe von Gefäßverschlüssen, wie Herzinfarkt und Schlaganfall, angewandt. In den 1980er-Jahren wurden zunächst höhere Tagesdosen von 500 mg eingesetzt. In den darauf folgenden Jahren wurde die Tagesdosis immer weiter reduziert, um die Verträglichkeit der Acetylsalicylsäure in der Langzeittherapie zu verbessern. Zahlreiche Studien haben ihren therapeutischen Nutzen in der kardiocerebrovaskulären Sekundär- und Primärprävention in Dosierungen zwischen 75 und 325 mg pro Tag nachgewiesen (3, 4).

 

Die Reduzierung der ASS-Dosis ist eine Möglichkeit, die gastrointestinale Langzeitverträglichkeit zu verbessern. Denn je weniger Acetylsalicylsäure systemisch verfügbar ist, umso geringer ist die Hemmung des mukosaschützenden Prostaglandins E2, das für die Durchblutung der Magenschleimhaut und die Produktion von bicarbonathaltigem Mucus zuständig ist. Die Thrombozytenaggregationshemmung bleibt jedoch auch unter niedrigen ASS-Dosen von 100 mg täglich erhalten, da schon diese niedrige Dosierung die Cyclooxygenase-1, die für die Thromboxanproduktion aus Arachidonsäure zuständig ist, vollständig (> 90 Prozent) und irreversibel hemmt (5).

 

Eine weitere Maßnahme zur Verbesserung der Magenverträglichkeit von Acetylsalicylsäure stellt das so genannte enteric-coating  dar: die Ummantelung des ASS-haltigen Tablettenkerns mit einem magensaftresistenten Lack, der sich erst bei höheren pH-Werten von 6 bis 7 löst. So wird der direkte Kontakt der Acetylsalicylsäure mit der Magenschleimhaut vermieden und damit auch das so genannte »Ion-Trapping« (siehe Kasten), das hauptsächlich für potenzielle Magenbeschwerden ursächlich ist (6, 7, 8).

Lokaler Magenschutz durch magensaftresistente Lackierung

Zur Verbesserung der gastrointestinalen Verträglichkeit von  Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung in der Langzeitmedikation tragen folgende Maßnahmen bei:

 

Wahl der niedrigsten effektiven Tagesdosis

Wahl einer magensaftresistenten Darreichungsform

 

In zahlreichen klinischen Studien und Metaanalysen erwiesen sich Tagesdosierungen zwischen 75 und 325 mg Acetylsalicylsäure als effektiv in der Prophylaxe von kardio- und cerebrovaskulären Ereignissen. Aspirin® protect 100 mg  befindet sich im unteren Dosisbereich für eine ausreichende  Thrombozytenaggregationshemmung bei Risikopatienten.

 

Bei der Darreichungsform Aspirin protect verhindert der magensaftresistente Lack die direkte Schädigung der Magenschleimhaut durch mechanischen Kontakt mit der Acetylsalicylsäure. Der direkte lokale Kontakt der Säure mit der Magenschleimhaut und der »Ion-Trapping«-Effekt (Ansammlung dissoziierter ASS in der Mukosazelle) ist hauptsächlich für Magenprobleme unter ASS-Therapie verantwortlich und nicht die systemische Hemmung der mukosaprotektiven Prostaglandine.

 

Erklärung

 

Bei der niedrigen Dosierung von 100 mg ASS wird die COX-2, die verantwortlich ist für die Synthese von mukosaschützendem Prostaglandin E2, kaum beeinflusst. Denn für die COX-2-Hemmung sind in der Regel höhere Dosierungen nötig.

 

Die lokale Schädigung der Magenschleimhaut durch ASS beruht darauf, dass die Acetylsalicylsäure im sauren Milieu des Magens (pH 2) nahezu vollständig in fettlöslicher Form vorliegt (undissoziiert, lipophil). So kann sie über die Lipidmembran der Mukosazelle ins Zellinnere eindringen. Dort liegt ein neutraler Wert von pH 7 vor, bei dem die ASS größtenteils dissoziiert in Säurerest und Proton vorliegt. In dieser dissoziierten Form kann die ASS die Zellmembran nicht mehr passieren, sodass eine Rückkehr in das Magenlumen nicht möglich ist. Sie ist praktisch in der Zelle gefangen (Ion-Trapping). Die Anreicherung freier Protonen in der Magenschleimhaut kann dort zu Schädigungen führen. Durch die magensaftresistente Lackierung wird der Wirkstoff erst im Dünndarm bei pH 7 freigesetzt. Dort liegt nur ein sehr geringer Teil der ASS in lipohiler Form vor, der nach und nach resorbiert wird. In den Zellen der Dünndarmschleimhaut tritt das Ion-Trapping nicht auf, da sowohl in der Zelle als auch im Darmlumen ein neutraler pH-Wert herrscht.

 

Die bessere Magenverträglichkeit von Aspirin protect verglichen mit »normalen« ASS-Zubereitungen ist durch endoskopische und klinische Studien belegt.

In endoskopischen und klinischen Studien konnte die bessere gastrointestinale Verträglichkeit magensaftresistenter Acetylsalicylsäureformulierungen nachgewiesen werden (3, 9, 10, 11, 12, 13). Ob auch Patienten, die unter nicht magensaftresistenten ASS-Präparaten unter einer gastralen Beschwerdesymptomatik leiden, von enteric-coated-Formulierungen profitieren können, war bisher noch nicht untersucht worden. Aus diesem Grunde wurden auch Patienten in die aktuelle Anwendungsbeobachtung eingeschlossen, die unter nicht magensaftresistenten ASS-Präparaten gastrointestinale Beschwerden angaben. Bei Patienten mit gastrointestinaler Ulcuskrankheit oder gastrointestinalen Blutungen ist Acetylsalicylsäure jedoch generell kontraindiziert.

 

Der Vorteil der Anwendungsbeobachtung liegt in der Abbildung der Alltagsrealität einer bestimmten Medikation. Während klinische Studien durch Auswahl selektierter Studienpopulationen zwar eine hohe interne Validität haben, können sie jedoch nicht auf die Gesamtpopulation der Patienten übertragen werden, da sie die Individualität der Patienten im Alltag nicht widerspiegeln. Anwendungsbeobachtungen dagegen bilden ein repräsentatives Bild der Behandlung verschiedenster Patienten mit unterschiedlichen Risikofaktoren und Begleitmedikationen ab. Dabei sind die Ergebnisse zwangsläufig »weicher« in der Interpretation. Sie dienen jedoch der Evaluation von Arzneimitteln unter den Routinebedingungen des Alltags und liefern wichtige Ergebnisse zur Beurteilung der  Arzneimittelsicherheit und -verträglichkeit (14, 15, 16).

 

Zu Beginn der vorliegenden Anwendungsbeobachtung gaben insgesamt 37,6 Prozent der Patienten Sodbrennen, 42,1 Prozent Magenbeschwerden und 42,1 Prozent Völlegefühl an. Von den bereits mit anderen ASS-Präparaten (hauptsächlich ASS ratiopharm n = 777) vorbehandelten Patienten klagten weitaus mehr über diese Symptome: 51 Prozent gaben Sodbrennen, 59 Prozent Magenbeschwerden und 54 Prozent Völlegefühl zu Beginn der Studie, also vor der Umstellung auf Asprin protect 100 mg an. Schon drei Monate nach der Umstellung zeigte sich bei diesen Patienten ein Symptomrückgang um 50 Prozent und mehr. Auch der Schweregrad der Symptomatik nahm ab. So gaben nach drei Monaten 72,2 Prozent der umgestellten Patienten  eine bessere Verträglichkeit verglichen mit der vorherigen ASS-Medikation an. Nach 24 Monaten beurteilten 80,1 Prozent der umgestellten Patienten die Verträglichkeit von Aspirin protect 100 mg  als besser.

 

Nach zwei Jahren Therapiedauer wurden lediglich bei 1,5 Prozent der Patienten gastrointestinale Beschwerden dokumentiert, die nach Einschätzung der Ärzte auf die Prüfmedikation zurückzuführen waren. Dieser niedrige Prozentsatz an gastointestinalen Beschwerden in der Langzeitmedikation in einem großen Patientenkollektiv untermauert die Befunde aus endoskopischen Studien im Vergleich zu  Placebo, die keinen signifikanten Unterschied zwischen magensaftresistenter Acetylsalicylsäure und Placebo zeigten (9, 13).

 

Fazit

 

Vor allem Patienten, die unter nicht magensaftresistenten ASS-Formulierungen über gastrointestinale Beschwerden klagen, profitieren von einer Umstellung auf  Aspirin protect. Um die Patientencompliance bei der langfristigen Einnahme zu fördern und damit eine effiziente kardiovaskuläre Prophylaxe zu gewährleisten, sollte die Gabe von magensaftresistenten Darreichungsformen der Acetylsalicylsäure bereits am Anfang einer Dauermedikation  erwogen werden.

Literatur

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Weingärtner, U., in Die Anwendungsbeobachtung in der Apotheke, Eschborn, Govi-Verlag (2005)

 

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Harald Darius

Vivantes Klinikum Neukölln

Medizinische Klinik I

Rudower Straße 48

12351 Berlin

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