Pharmazeutische Zeitung Online
AMK
Gasotransmitter

Paradoxon Kohlenmonoxid

13.08.2010
Datenschutz bei der PZ

Von Verena Engelke, Adina Rocher und Peter Imming / Kohlenmonoxid ist ein Gas ohne Geruch, Geschmack und Farbe. Doch nicht ohne Wirkungen: Neben der gefürchteten Toxizität entfaltet es viele physiologische Effekte. Jetzt wird sogar sein Einsatz als Therapeutikum erforscht. Paradoxon Kohlenmonoxid: Gift und Gabe?

Zweiatomige Gase werden seit Langem in der Medizin eingesetzt. Sauerstoff zur Beatmung ist aus dem Krankenhausalltag nicht mehr wegzudenken, Stickstoffmonoxid wird bei Neugeborenen therapeutisch eingesetzt und flüssiger Stickstoff ist ein probates Mittel in der Kältetherapie. Und Kohlenmonoxid?

Immerhin wird das kleine Molekül CO auch im menschlichen Körper ständig gebildet und agiert als Botenstoff und Enzymmodulator. Es hat vielfältige physiologisch günstige Effekte. Forscher arbeiten an der Entwicklung von CO-freisetzenden Arzneistoffen, die in präklinischen Studien gefäßerweiternd und positiv inotrop wirken. Auch der therapeutische Einsatz von gasförmigem CO wird untersucht. Unsicher ist, ob es zur Zulassung entsprechender Arzneimittel kommt, doch eines ist sicher: Der Giftzwerg CO birgt Überraschungen. Der Titelbeitrag wirft Licht auf das Paradoxon.

 

CO ist wie der räumlich und elektronisch sehr ähnliche Stickstoff (N2) chemisch reaktionsträge und unter physiologischen Bedingungen stabil (1). Eine ausgeprägte chemische Neigung hat es aber doch: seine hohe Affinität zum Eisenion in Hämoglobin, Cytochromen und Häm-abhängigen Proteinen. Diese sind nach der Bindung von CO unfähig, Sauerstoffspezies zu binden oder zu verarbeiten – mit gravierenden Folgen (1).

 

CO bindet an freies Häm bis zu 25 000-mal stärker als Sauerstoff (2). Ist Häm im Hämoglobin gebunden, bindet CO allerdings nur etwa 300-mal stärker (3). Die Ursache dafür liegt in einer Aminosäure aus dem Eiweißteil des Hämoglobins, die auf das zentrale Eisenatom zuragt und so die bevorzugte lineare Anbindung von CO verhindert.

 

Toxisches Gas

 

Welche Folgen die verminderte Sauerstoff-Transportkapazität des Bluts hat, hängt stark von der Konzentration ab: Bei 5 bis 30 Prozent Hb-CO kommt es zu Sehstörungen, Kopfschmerzen, Mattigkeit und Schwindel. Höhere Konzentrationen (ab 60 Prozent Hb-CO) bedingen Lähmungen, Bewusstlosigkeit und schließlich den Tod (3). Aufgrund der uncharakteristischen Symptomatik sind CO-Vergiftungen nur schwer erkennbar. Anfällig sind Kleinkinder, geschwächte Personen und insbesondere Herz-Kreislauf-Patienten, da sie einen Sauerstoffmangel schlechter ausgleichen können.

 

In den letzten Jahren gingen Kohlenmonoxidvergiftungen stark zurück, weil Hausgas inzwischen kaum noch CO enthält. Anthropogen entsteht das Gas bei einer unvollständigen Verbrennung wie in Öfen oder Verbrennungsmotoren von Fahrzeugen. In Auspuffabgasen nimmt es bis zu 20 Volumenprozent ein. An viel befahrenen Kreuzungen kann es daher bis zu 0,03 Volumenprozent Anteil an der Gesamtluft ausmachen (3). Das ist besonders gefährlich für Kinder und Föten. Im menschlichen Körper diffundiert CO frei; selbst die Plazentaschranke stellt kein Hindernis dar (3). Somit kann CO bei Ungeborenen zu Schäden oder gar zum Tod führen.

 

Bei aller Lebensfeindlichkeit: Auch Lebewesen bilden und nutzen Kohlenmonoxid: Braunalgen, diverse Streptokokken oder die wegen ihrer langen Nesseltentakeln gefürchtete Qualle Physalia physalis (Portugiesische Galeere). Sie füllt ihre Schwimmblase anteilig mit CO und nutzt dabei die schlechte Wasserlöslichkeit des Gases (4).

 

Sogar der Mensch bildet endogen »ganz normal« CO. Durch den humanen Stoffwechsel werden pro Stunde unter physiologischen Bedingungen etwa 0,4 ml des Giftgases produziert (5). 15 Prozent entstehen beim Abbau von Proteinen, Photooxidation, Lipidperoxidation oder im bakteriellen Stoffwechsel. Die restlichen 85 Prozent kommen aus dem Abbau ausgerechnet von Häm, dem eisenhaltigen Farbstoff der roten Blutkörperchen, der durch CO lahmgelegt werden kann! Die Bildung von CO wird hier durch das Enzym Hämoxigenase (HO) katalysiert (5). Das Enzym mit vielfältigen Funktionen lohnt eine genauere Betrachtung.

 

Bedeutung der Hämoxigenase

 

Dieses Enzym (HO) katalysiert die Oxidation von Häm zu Biliverdin, Eisenionen und Kohlenmonoxid (Abbildung 1) (6). HO arbeitet regiospezifisch. Es entsteht nur das α-Isomer des Biliverdins, das danach mittels NADPH-Reduktase zum α-Isomer des Bilirubins abgebaut wird. Die Reaktion wird durch die NADPH-abhängige Reduktion des Eisens im Häm-Komplex vervollständigt (7).

Das Enzym kommt in fast allen Lebewesen vor. Im humanen Organismus ist es vor allem am endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Die HO kommt in den meisten Säugetieren und im Menschen in drei Isoformen vor: HO-1, -2 und -3, wobei die Bedeutung und das Vorhandensein der dritten Isoform im Menschen noch unklar sind (5) (siehe Kasten).

Isoformen der Hämoxigenase

Die Hämoxigenase-1 (HO-1) unterscheidet sich von HO-2 in ihrer primären Struktur, das heißt der Abfolge ihrer Aminosäuren, weist jedoch trotz ihrer unterschiedlichen biochemischen Eigenschaften dieselbe Substratspezifität auf. Sie kommt vor allem in Geweben wie Milz, Leber und Knochenmark vor, die am Abbau von roten Blutzellen beteiligt sind.

 

HO-2 ist vorrangig in den Hoden lokalisiert, aber auch in anderen Geweben, vor allem im Gehirn und zentralen Nervensystem, daneben in Leber, Niere und Darm. Die höchste Konzentration im Gehirn wurde in Zellen des olfaktorischen Systems gemessen. Die HO-2 weist im Gegensatz zur HO-1 eine zusätzliche Bindungsstelle (unabhängig vom katalytischen Zentrum) für das Häm-Molekül auf. Diese Bindungsstelle wird als Häm-Regulationsdomäne bezeichnet, ihre Rolle ist jedoch noch unzureichend untersucht. Die genaue Bedeutung der HO-2 konnte bisher ebenfalls nicht ermittelt werden.

 

Nach: (5, 8, 9)

Die HO-1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation und dem Schutz des menschlichen Körpers (5, 10). Wie dramatisch ihr Fehlen sein kann, zeigt ein Beispiel: Ein junger Patient mit einem HO-1-Gendefekt wies Eisenablagerungen in Leber und Niere, Blutarmut, Blutgerinnungsstörungen sowie Leuko- und Thrombozytosen auf. Er starb noch im Jugendalter (5).

 

Die Funktion der Hämoxigenase wurde experimentell sehr detailliert untersucht. In einer Studie mit gentechnisch veränderten Mäusen schützte eine Überexpression von HO-1 in Herzmuskelzellen vor kardialer Ischämie. In der Lunge schützte dies vor Lungenhochdruck (10). HO-1 hemmt wahrscheinlich Entzündungsprozesse in verschiedenen Zelltypen und bremst die Entstehung von Arteriosklerose, indem es die mikrovaskulären Endothelzellen vor proinflammatorischen und proapoptotischen Effekten, vermittelt durch Interleukine, schützt (11). Auch in der Leber konnte ein Effekt auf den programmierten Zelltod (Apoptose) nachgewiesen werden.

 

2006 zeigte eine Studie die Auswirkung von HO-1 auf das Schmerzempfinden von Ratten. In einer Versuchstiergruppe wurde die HO-1 gehemmt, in der zweiten Gruppe der HO-Signalweg durch die Gabe von Hämlysinat induziert. Die Hemmung der HO-1 resultierte in einem starken Anstieg der Schmerzempfindlichkeit. Durch Stimulation der HO-1 wurde das schmerztypische Verhalten wie das Zurückzucken vor Berührung deutlich reduziert. HO-1 scheint also eine große Rolle in der Transduktion der Schmerzempfindung zu spielen (12).

 

Das wichtige Isoenzym wird nicht ständig in hohen Konzentrationen gebildet. Vor allem Zellstressoren wie zahlreiche chemische und physikalische Stimuli induzieren die Expression: Hormone, Zyto­- kine, UVA-Strahlung, Wachstumsfaktoren, Schwermetalle, extreme Sauerstoffumgebungen (10) sowie Entzündungsprozesse, Sepsis, Ischämie, Anästhetika und chirurgische Maßnahmen (5). Eine erhöhte Expression von HO-1 wurde post mortem bei Parkinson-Patienten festgestellt (13).

 

CO moduliert Signalwege

 

Zusätzlich sollte man erwähnen, dass CO nicht das einzige physiologisch aktive Spaltprodukt der Hämoxigenase darstellt. Das Eisenion kurbelt zellschützende und antioxidative Mechanismen an. Biliverdin sowie Bilirubin üben antioxidative, antiinflammatorische und antiproliferative Effekte aus. Bilirubin gilt sogar als stärkstes endogenes Antioxidans (10). Neueste Forschungen untersuchen die Interaktion von Bilirubin und CO, die für die physiologische und therapeutische Bedeutung beider Substanzen entscheidend sein könnte (25).

 

Zurück zum Kohlenmonoxid: Das kleine Molekül hat weitreichende physiologische Funktionen im menschlichen Körper (Abbildung 2). Das basiert auf seiner Affinität zu Metallionen und ist im Vergiftungsfall tragisch. Im Normalfall bindet endogen gebildetes CO an Zentralionen verschiedener Enzyme und moduliert so deren Aktivität. Daraus resultiert eine Vielzahl von CO-abhängigen Wirkmechanismen, die sich je nach Gewebe beziehungsweise Organ und einer eventuell zugrunde liegenden Schädigung ergänzen oder hemmen können (5).

CO reagiert generell mit Metalloproteinen, die zum Beispiel Eisen-, Zink-, Mangan- oder Kupferionen als Zentral­atom enthalten. Die Bindung von CO induziert eine Konformationsänderung und reguliert somit die biologische Aktivität (7). Die antithrombotischen und antiatherosklerotischen Effekte von CO könnten auf die intrazelluläre Umwandlung von Guanosintriphosphat in cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) zurückgehen, die CO durch Bindung an spezielle Rezeptoren anregt (14). cGMP wirkt als »second messenger«, also als chemischer Botenstoff in Zellen. Darüber werden die Entspannung von glatten Muskelzellen, beispielsweise in der Lunge (15), sowie die Hemmung der Blutgerinnung vermittelt (5, 7, 10). In der Folge nehmen die Bildung von Blutgerinnseln und Thrombosen sowie eine Gewebeschädigung durch Arteriosklerose ab (5).

 

Beispiel MAP-Kinasen

 

Andere physiologische CO-Effekte scheinen über MAP-Kinasen (mitogen-aktivierte Kinasen) vermittelt zu werden. Diese Kinasen steuern im Körper eine Phosphorylierungskaskade. Bei diesem mehrstufigen Signaltransduktionsweg sind mindestens drei verschiedene Kinasen hintereinander geschaltet (16). Vor allem die Aktivierung der CO-abhängigen p38-MAPK scheint eine entscheidende Rolle zu spielen (7, 10, 14). Dieser Weg vermittelt wahrscheinlich die antiapoptotischen, antiproliferativen und antiinflammatorischen Wirkungen von CO (Abbildung 2) (5, 7, 10). CO setzt unter anderem einen Mechanismus in der Leber in Gang, durch den die Leberzellen vor dem selbstinduzierten Zelltod geschützt werden können (5). Die Schutzwirkung des Gases auf menschliche Zellen reicht jedoch viel weiter.

 

Die Gabe von CO schützt vor reaktiven Sauerstoffspezies (17). Diese entstehen bei extremen Sauerstoffumgebungen, etwa bei Beatmung mit hohen O2-Konzentrationen oder bei signifikantem Sauerstoffmangel. Der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt; womöglich hemmt CO »einfach« Cytochrom-Oxidasen, die bekanntlich Häm enthalten. Weiterhin reduziert inhaliertes CO Lungenödeme und verhindert die Vermehrung von glatten Muskelzellen in den Pulmonalarterien (5, 15). Darüber hinaus wurde sowohl in vitro als auch in vivo eine krankhafte Vermehrung von glatten Muskelzellen der Gefäße durch CO gestoppt (18).

 

Das Molekül spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei Entzündungsprozessen. Möglicherweise lässt sich dadurch ein günstiger Einfluss auf die durch Entzündungsprozesse bestimmte Alzheimer-Erkrankung und die Rheumatoide Arthritis erklären (7).

 

Auch hemmt CO die Aktivierung von Makrophagen in vivo und in vitro (5). Dabei werden proinflammatorische Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β) oder Interleukin 6 (IL 6) gehemmt, gleichzeitig werden auch antiinflammatorische Interleukine wie IL-10 produziert (5, 19). Den Nutzen zeigte 2003 eine Studie mit Mäusen. Die Tiere erhielten eine eigentlich tödliche Dosis an Lipopolysacchariden (LPS). Die LPS-Gabe ließ die intrazellulären Zytokine IL-6 und IL-1β ansteigen. Mäuse, die mit CO beatmet wurden, hatten eine höhere Überlebensrate sowie eine verringerte Konzentration an Interleukinen. Fazit: CO schützt im Tierexperiment vor Tod durch Sepsis (20).

 

Eine Überlegung muss man jedoch anstellen: Da die MAP-Kinase keine Bindungstasche für Kohlenmonoxid aufweist, stellt sie nicht das direkte Zielmolekül für CO dar. Das Gas muss an anderer Stelle der Signalkaskade angreifen (8).

 

Weitere CO-Effekte

 

Als weiterer interessanter Effekt ist vor allem die Beeinflussung der »inneren Uhr« bei Säugetieren zu nennen. Diese ist im Gehirn, genauer im Nucleus suprachiasmaticus, lokalisiert (7, 15). Möglicherweise ist CO in der Regulation der tageszeitlichen Rhythmik involviert. Weiterhin hemmt das Gas die Vermehrung von T-Zellen durch Unterdrückung der IL-2-Produktion. Dieser Vorgang wird weder durch cGMP noch durch MAPK kontrolliert (7).

 

Im Tierversuch konnte ferner eine Auswirkung von CO auf die Signaltransduktion der Zelle festgestellt werden, die über Caveolin-1 vermittelt wird. Caveoline sind membranständige Proteine, die an der Kompartimentierung und lokalen Anreicherung von Signalmolekülen beteiligt sind. Inwieweit Kohlenmonoxid an der Weitergabe von Signalen für Krankheitsprozesse relevant beteiligt ist oder dazu genutzt werden kann, muss noch genauer untersucht werden.

 

Gasotransmitter im Wechselspiel

 

H2S, NO und CO werden aufgrund ihrer Funktion als Signalmoleküle im humanen Organismus als Gasotransmitter bezeichnet (21, 22).

 

Die beiden Gasotransmitter CO und NO beeinflussen sich gegenseitig indirekt. Es besteht ein komplexer Zusammenhang zwischen NO-Synthase und Hämoxigenase. Beide Enzyme regulieren ihre Aktivität abhängig vom Gewebe und vom jeweiligen Reiz entgegengesetzt oder Hand in Hand. Einerseits kann NO die Syntheserate von CO steigern, wodurch die Vermutung auftaucht, dass das HO/CO-System für die zellschützende Wirkung von NO verantwortlich sein könnte. Andererseits fördert CO seinerseits die Synthese von NO, was die relaxierende Wirkung auf glatte Muskelzellen noch verstärkt. Bemerkenswert ist, dass NO über die Aktivierung der Guanylatcyclase zu etwa 100-fach höheren cGMP-Spiegeln als CO führt und somit in diesem Signalweg deutlich effektiver zu sein scheint (5).

 

Auch H2S beeinflusst vielfältige physiologische Vorgänge, wobei die genauen molekularen Mechanismen und Wirkungsweisen noch sehr unzureichend aufgedeckt sind. H2S spielt unter anderem eine Rolle bei der Blutdruckregulation, bei akuten Entzündungen und bei Schmerzprozessen (21).

Wirkstoffe, die CO freisetzen

 

Die Erkenntnis, dass Kohlenmonoxid im Körper auch physiologische Einflüsse hat, eröffnete neue spannende Horizonte in der Entwicklung potenzieller Arzneistoffe. Die Idee, Verbindungen zu entwickeln, die im Körper CO freisetzen, stammt bereits aus den späten 1990er-Jahren (26). Ziel war damals, stabile Metall-Carbonyl-Komplexe zu schaffen, die in kontrolliertem Maß den Gasotransmitter freisetzen. Man entwickelte CO-releasing-molecules, kurz CORMs (Abbildung 3 und Tabelle). Damit konnten Forscher erstmals beobachten, was exogenes CO bewirkt, wenn es nicht über die Lunge zugeführt wird.

 

Unterschieden werden lipidlösliche und wasserlösliche CORMs. Zu den lipidlöslichen zählen CORM-1 und CORM-2; chemisch verbergen sich dahinter Dimangandecacarbonyl [Mn2(CO)10] und das Tricarbonyldichlorruthenium(II)-Dimer [Ru2(CO)6Cl4]. Für die therapeutisch angestrebte Freisetzung benötigen sie Initiatoren: CORM-1 gibt CO erst nach Stimulierung durch Licht frei, CORM-2 nach Kontakt mit Myoglobin oder anderen Häm-abhängigen Proteinen (26).

 

Auch in ihren Wirkmechanismen unterscheiden sie sich. Für die Mangan-Verbindung wurde ein gefäßerweiternder Effekt durch Aktivierung von Calcium-abhängigen Kaliumkanälen in Gehirnarterien von Ferkeln nachgewiesen (27). Die Ruthenium-Verbindung hemmt die Produktion von Endothelin. Das ist ein potenter Vasokons­triktor, der mit dem Anstieg des Blutdrucks im Lungenkreislauf in Verbindung steht (28). So könnten beide lipidlöslichen CORM-Verbindungen als Antihypertonika eingesetzt werden.

Eigenschaften der CORM-Moleküle

CORM Lipophilie CO-Freisetzung
-1 lipophil durch Licht, rasch
-2 lipophil durch Ligandensubstitution, rasch
-3 hydrophil durch Ligandensubstitution, rasch
-A1 hydrophil durch pH-Änderung, langsam

2007 zeigten Tierversuche, dass CORM-2 vor Endotoxin-induziertem akuten Nierenversagen schützt. Obwohl der Mechanismus ungeklärt blieb, zeigte sich deutlich, dass die Zerstörung des Nierengewebes bei den CO-vorbehandelten Versuchstieren deutlich geringer ausfiel als bei den Kontrolltieren (29).

 

Aus der zweiten Gruppe der CO-freisetzenden Moleküle, den wasserlöslichen, wurden vor allem CORM-3 und CORM-A1 näher charakterisiert. Von ihren lipophilen Pendants unterscheiden sie sich in Struktur und CO-Freisetzungsrate. Der ebenfalls auf Ruthenium basierende CORM-3-Komplex gibt Kohlenmonoxid sehr schnell frei, während CORM-A1 unter physiologischen Bedingungen deutlich langsamer zerfällt (30). Die rasche Freisetzung von CO bedingt eine ausgeprägte Gefäßwandentspannung und einen schnellen Abfall des Blutdrucks, während das Boranocarbonat CORM-A1 diese Effekte in einer zeitlich verzögerten und dadurch milderen Variante erzeugt (31).

 

Die erweiternde Wirkung auf Arterien, Venen und Kapillaren hängt mit dem positiv inotropen Effekt der CORMs zusammen, der in vitro an Gefäßen des Herzens und der Niere nachgewiesen wurde (32). Neueste Forschungen untersuchen zudem im Tierversuch den Einsatz bei krankhafter Vermehrung von Bindegewebe der Bauchspeicheldrüse (33). Obwohl die wasserlöslichen Komplexe deutlich verträglicher für den Organismus sind (5), liegen noch keine Studien zur Anwendung am Menschen vor.

Zweiatomige Gase in der Therapie

Zweiatomige Gase sind in der Therapie nicht neu. Beispielsweise dient Sauerstoff in der photodynamischen Therapie zur Behandlung von Tumoren und anderem pathologisch veränderten Gewebe. Dabei reagiert ein Photosensibilisator, zum Beispiel Temoporfin, im geschädigten Gewebe mit Licht und O2. Es entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die das Tumorgewebe angreifen (23).

 

Stickstoff wird in flüssiger Form in der Kryotherapie verwendet. Mittels Kälteanwendung wird versucht, Krankheitssymptome wie zum Beispiel Schmerzen zu lindern (24).

 

Neben der Forschung an CO-freisetzenden Molekülen wird auch die Anwendung von gasförmigem CO untersucht. Eine klinische Studie zeigte, dass die Inhalation des Gases in geringer Dosierung bei Menschen mit chronischer Bronchitis die Entzündungssymptomatik durch Zytoprotektion verbesserte (10). Gemäß einer 2010 veröffentlichten Studie an Mäusen schützt die Applikation von 200 ppm CO inhalativ vor der Entstehung von Darmentzündungen (34).

Ein weiterer Versuch, CO therapeutisch einzusetzen, zielt auf die Beeinflussung der Hämoxigenase ab. Bestimmte Moleküle können die Expression der HO hemmen oder steigern, zum Beispiel Protoporphyrine oder Hämarginat, das als Normosang® gegen akute Porphyrien auf dem Markt ist.

 

Die Zahl der Moleküle, die vermutlich einen Einfluss auf die Expression der HO haben, nimmt stetig zu (35). Hier stellt sich allerdings die Frage, wie stark man dieses Enzym induzieren muss, um einen therapeutisch sinnvollen Spiegel an CO zu erreichen, oder ob es sinnvoller und einfacher ist, nur das Spaltprodukt (CO) zu geben.

 

Fazit

 

Die Entdeckung der physiologischen Wirkungen von Kohlenmonoxid kann ein Schritt auf therapeutisches Neuland werden. Neben der Entwicklung von Verbindungen, die CO in kontrollierbarem Maß freisetzen, werden die physiologischen Wirkungen von CO und ihr biochemischer Kontext derzeit gründlich untersucht. Eine Anwendung am Menschen ist in naher Zukunft nicht zu erwarten, da noch zu wenige einschlägige Studien vorliegen. Auch muss man bedenken, dass NO, das bereits als Therapiegas angewendet wird, bei in vieler Hinsicht gleichen Wirkungen deutlich effektiver zu sein scheint. Kohlenmonoxid ist ein weiteres Beispiel dafür, dass die Dosis das Gift macht und dass unnatürlich erscheinende giftige Chemikalien natürliche Funktionen in Lebewesen haben können.

Literatur

<typolist type="1">

Alberto, R., Motterlini, R., Chemistry and biological activities of CO-releasing molecules and transitions metal complexes. Dalton Trans. 17, (2007) 1651-1660

Imming, P., Naturstoff Kohlenmonoxid, Deutsche Apotheker Zeitung 127, (1987) 2045-2048

Daunderer M., Klinische Toxikologie,Internetseite Info Stoffe

Imming P., Frankfurter Allgemeine Zeitung, 19…

Hoetzel, A., Schmidt,R., Carbon monoxide-poison or potential therapeutic. Anaesthesist 55, (2006) 1068-1079.

Tung-Yu, T.,et al, Heme oxygenase-1-derived carbon monoxide stimulates adenosine triphosphate generation in human hepatocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications 336, (2005) 898-902.

Kim, H.P., et al, CO as a cellular signalling molecule. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 44, (2006) 411-449.

Ryter, S., et al, Heme oxygenase-1/carbon monoxide: from basic science to therapeutic applications. Physiological Reviews 82, Nr.2 (2006) 583-650.

Verma, A., et al, Carbon Monoxide: A Putative Neural Messenger. Science 259, (1993) 381-384.

Ryter, S., Choi, A., Heme oxygenase/Carbon Monoxide: from metabolism to molecular therapy. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 41, Nr.3 (2009) 251-260.

Tranter, M., Jones, W.K.,Anti-inflammatory effects of HO-1 activity in vascular endothelial cells, commentary on "Carbon monoxide donors or heme oxygenase (HO-1) overexpression blocks interleukin-18-mediated NF-?B-PTEN-dependent human cardiac endothelial cell death. Free Radical Biology & Medicine 44, Nr.3 (2008) 261-263.

Nazcimento, C., Branco, L., Role of the peripheral heme oxygenase-carbon  monoxide pathway on the nociceptive response of rats to the formalin test: Evidence for a cGMP signaling pathway

Yamamoto, N., et al, Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibition affords dopaminergic neuroprotection. Research article, Department of Pharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan.

Mutschler, E., et al, Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Stuttgart 2008 S. 80.

Wu, L.,  Wang, R., Carbon monoxide: endogenous production, physiological functions, and pharmacological applications, Pharmacological Reviews, 57(4)  (2005) 585-630.

Steinhilber, D., Schubert-Zsilavecz, M., Roth, H.J., Medizinische Chemie. Deutscher Apothekerverlag Stuttgart, Stuttgart 2005 S.436.

Wang, X., et al, Carbon Monoxide Protects against Hyperoxia-induced Endothelial Cell Apoptosis by Inhibiting Reactive Oxygen Species Formation. The Journal of Biological Chemistry 282, Nr.3 (2007) 1718-1726.

Bach, F.H., Carbon monoxide: from the origin of life to molecular medicine. Trends in molecular medicine 12, Nr. 8 (2006) 348-350.

Chatterjee, P. K., Physiological activities of carbon monoxide releasing molecules: ?a ira. British Journal of Pharmacology 150 (2007) 961-962.

Morse, D., et al, Supression of Inflammatory Cytokine Production by Carbon Monoxide Involves the JNK Pathway and AP-1., The Journal of Biological Chemistry 278. Nr 39 (2003) 36993-36998.

Bannenberg, G. L., Vieira, H., Therapeutic applications of the gaseous mediators carbon monoxide and hydrogen sulfide. Expert Opinion on Therapeutic Patents 19, Nr.5 (2009) 663-682.

Kashiba, M., Gasotransmitters as a novel class of metabolic regulators: Nitric oxide, carbon monoxide, and nitrous oxide. Signal Transduction and the Gasotransmitters (2004) 359-369.

http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=193

Robinson, D., Yassin, M., Nevo, Z., Cryotherapy of musculoskeletal tumors--from basic science to clinical results. Technol Cancer Res Treat. 3 Nr.4  (2004) 371-375.

Breimer, L.H., Mikhailidis,  D.P. Could carbon monoxide and bilirubin be friends as well as foes of the body? Scand J Clin Lab Invest. 70, Nr.1 (2010) 1-5.

Motterlini, R., Carbon monoxide-releasing molecules: vasodilatory, anti- ischaemic an anti-inflammatory activities, Biochem Soc Trans. 35, Nr.5 (2007) 1142-1146.

Xi, Q. et al., Carbin monoxide activates KCa channels in new born arteriole smooth muscle cells by increasing apparent Ca2+ sensitivity of alpha- subunits, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 286, (2004) H610-H618.

Stanford, S. J., Walters, M. J., Mitchell, J. A., Carbon monoxide inhibits endothelin-1 release by human pulmonary artery smooth muscle cells, Eur J Pharmacol. 486, Nr.3 (2004) 349-352.

Shiohira, S. et al., Protective Effect of Carbon Monoxide Donor Compounds in Endotoxin- Induced Acute Renal Failure, Am J Nephrol. 27, (2007) 441-446.

Clark, J. E. et al., Cardioprotective actions by water-soluble carbon monoxide-releasing molecule, Circ. Res. 93, (2003) e2-e8

Motterlini, R., Carbon monoxide-releasing molecules: vasodilatory, anti- ischaemic an anti-inflammatory activities, Biochem Soc Trans. 35, Nr.5 (2007) 1142-1146.

Musameh, M. D. et al., Positive inotropoc effects of carbon monoxide-releasing molecules in the isolated perfused rat heart, Br J Pharmacol. 149, (2006) 1104-1112.

Schwer, C. et al., Carbon monoxide releasing molecule-2 inhibits pancreatic stellate cell proliferation by activating p38 MAPK/ HO-1 signaling, Mol Pharmacol, (2010). 77, 660-669.

Takagi, T. et al., Inhalation of Carbon Monoxide Ameliorates TNBS-Induced Colitis in Mice Trough the Inhibition of TNF-alpha Expression, Dig Dis Sci., (2010). DOI: 10.1007/s10620-009-1112-x

Soares, M. P., Bach, F. H., Heme oxygenase-1: from biology to therapeutic potential, Trends Mol Med. 15, (2009) 50-58.

 

Danksagung

Wir danken Dr. Anke Hemmerle-Kock, Jena, sehr herzlich für die kritische und konstruktive Durchsicht des Manuskripts.

Die Autoren

Verena Engelke studiert im 6. Semester Pharmazie an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. Nach Abschluss des Studiums kann sie sich eine Beschäftigung in einer Krankenhausapotheke vorstellen.

 

Adina Rocher studiert seit 2007 Pharmazie an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg und plant, ein Studium der Lebensmittelchemie anzuschließen. Später möchte sie in einer Krankenhausapotheke arbeiten.

 

Peter Imming studierte Pharmazie und Chemie in Marburg. Nach Stationen im In- und Ausland hat er seit 2004 an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg eine Professur für Pharmazeutische Chemie inne. Seine Forschungsinteressen sind den molekularen Wirkungsmechanismen sowie der Synthese und Isolierung von Arznei- und Naturstoffen gewidmet.

 

Für die Verfasser:

Professor Dr. Peter Imming

Institut für Pharmazie

Martin-Luther-Universität

Wolfgang-Langenbeck-Straße 4

06120 Halle (Saale)

peter.imming(at)pharmazie.uni-halle.de

Mehr von Avoxa