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Serie AMTS

Interaktionen unter Immunsuppression

26.07.2013
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Von Albrecht Eisert, Caroline Griesel und Theresa Hermanspann /  Patienten nach einer Organtransplantation müssen aufgrund der immunsuppressiven Therapie und häufiger Begleiterkrankungen besonders intensiv betreut werden. Bei vielen gängigen OTC-Präparaten besteht die Gefahr von Interaktionen, wie das Fallbeispiel zeigt.

Langjähriger Alkoholabusus und gleichzeitig häufige Schmerzmittel-Einnahme hatten bei der 62-jährigen Patientin S.I. eine Leberzirrhose zur Folge, sodass vor fünf Jahren eine Lebertransplantation nötig wurde. Die immunsuppressive Therapie verträgt sie nicht besonders gut; sie klagt über häufige Kopfschmerzen und Verdauungsbeschwerden. Hyperurikämie mit Neigung zu Gichtanfällen, Hypercholesterolämie und Hypertonie begleiten sie ebenfalls seit mehreren Jahren.

Jetzt kommt die Patientin in die Apotheke und fragt nach einem Johanniskraut-Präparat. In letzter Zeit neige sie häufig zu Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit und nächtlicher Unruhe. Eine Freundin habe ihr daraufhin Johanniskraut aus der Drogerie empfohlen. Nun bittet die Kundin um eine Beratung, da das Johanniskraut-Präparat bei ihr selbst bislang nicht geholfen habe. Zudem erzählt sie, dass sie gerne noch eine Reise in die Sonne unternehmen möchte, um sich etwas zu regenerieren. Dafür benötige sie noch Sonnencreme.

 

Die aktuelle Medikation sowie relevante Vitalparameter von Frau I. zeigen die Tabellen 1 und 2. Die Patientin ist seit ihrer Lebertransplantation unter dauerhafter Therapie mit den Immunsuppressiva Mycophenolat (MPA) und Ciclosporin A (CSA) eingestellt. Die Dosierung von MPA entspricht den Empfehlungen. Schwerwiegende Interaktionen mit MPA sind bei der aktuellen Arzneimittelkombination nicht zu erwarten. Sollte CSA aufgrund von Unverträglichkeiten oder unzureichender Wirksamkeit abgesetzt oder ausgetauscht werden, kann das jedoch zu einem Anstieg der AUC von MPA um circa 30 Prozent führen.

Zusammenfassung: SOAP-Schema dieses Falls

Subjektive Beschwerden: Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit, nächt­liche Unruhe, Kopfschmerzen, Verdauungsprobleme

 

Objektive Probleme: CSA-Spiegel zu niedrig, chronische Niereninsuffizienz Stadium 3, erhöhte Triglyzeride

 

Analyse: Interaktion von CSA mit Johanniskraut, Gefahr der Interaktion von CSA mit Pravastatin

 

Plan: Absetzen des Johanniskraut-Präparats, alternativ Gesprächstherapie, Selbsthilfegruppe oder Einstellung auf ein Antidepressivum durch den Arzt; Umstellung von Pravastatin auf Fluvastatin durch den Arzt; Motivation zu gesundem Lebensstil; Sensibilisierung für Hautkrebs-Gefahr

CSA als Substrat von vor allem CYP3A4 und P-Glykoprotein interagiert unter anderem mit Johanniskraut (siehe Tabelle 3). Die gleichzeitige Einnahme führt zu einem Abfall der Serumkonzentration von CSA. Da die Immunsuppression essenziell ist, um eine Abstoßung zu verhindern, sind Selbstmedikationen, die ein hohes Interaktionspotenzial bergen, äußerst kritisch zu sehen.

 

Nebenwirkungen von CSA

 

Hypertonie, Hyperurikämie und Hypercholesterolämie sind bekannte häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen einer Ciclosporin-Einnahme. Die Hypertonie wird mit Amlodipin und Torasemid therapiert. Zur Vorbeugung von Gicht­anfällen nimmt Frau I. Allopurinol und gegen die Schmerzen Metamizol ein. Amlodipin und Allopurinol erhöhen, Metamizol senkt dagegen den CSA-Serumspiegel. Alle drei Arzneistoffe können unter Monitoring weiter eingesetzt werden. Wird die Wirkstoffdosis verändert oder eines der Medikamente abgesetzt, kann es allerdings zu Schwankungen im CSA-Serumspiegel kommen.

 

Gegen die Hypercholesterolämie nimmt Frau I. Pravastatin ein, dessen Abbau durch CSA gehemmt wird. Somit steigt in der Folge das Risiko für Myo­pathien und Rhabdomyolyse mit der möglichen Konsequenz eines Nierenversagens. Klinische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CSA und Pravastatin zu einer vierfach erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Pravastatin führen kann. Dagegen waren in klinischen Studien die Spiegel von Fluvastatin bei einer Kombination mit CSA nicht signifikant erhöht.

Tabelle 1: Medikation der Patientin

Wirkstoff Stärke Dosierung
Mycophenolatmofetil 500 mg 3 – 0 – 3
Ciclosporin A 100 mg 1 – 0 – 1
Metamizol 500 mg bei Bedarf, maximal 3 x täglich
Allopurinol 100 mg 1 – 0 – 0
Torasemid 20 mg 1 – 0 – 0
Amlodipin 5 mg 1 – 0 – 0
Pravastatin 20 mg 0 – 0 – 1

Tabelle 2: Blutwerte und Vitalparameter der Patientin

Parameter Gemessener Wert Normwert
Kreatinin 1,3 mg/dl 0,6 bis 1,1 mg/dl
Harnsäure 7,6 mg/dl 2,6 bis 6,0 mg/dl
Triglyceride 213 mg/dl <200 mg/dl
Cholesterol 217 mg/dl <240 mg/dl
Ciclosporin A 59 μg/l 80 bis 400 μg/l
BMI 23,9 kg/m 2 18,5 bis <25 kg/m2
Glomeruläre Filtrationsrate 44 ml/min/1,73m 2
(MDRD-Formel)
Diese Werte bedeuten eine
chronische Nieren­insuffizienz
im Stadium 3
46 ml/min (Cockroft-Gault-Formel)

Aufgrund des niedrigen CSA-Serumspiegels sollte die Patientin direkt ihren behandelnden Facharzt aufsuchen. Von diesem erfolgt eine genaue Dosistitration in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren. Generell gelten die Messwerte von CSA im Serum in Bezug auf klinische Parameter nur als Richtwert. Aufgrund der schwerwiegenden Interaktion mit CSA sollte in diesem Fall das Johanniskraut-Präparat aber sofort abgesetzt werden.

 

Da durch die Kombination von CSA und Pravastatin das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen erhöht sein kann, muss bei derartigen Anzeichen die Dosis reduziert oder das Medikament abgesetzt werden. Als Alternative kann Fluvastatin unter Monitoring verordnet werden. In der folgenden Laboruntersuchung sollte unbedingt auch die Kreatinkinase bestimmt werden. Steigerungen der Aktivität dieses Enzyms um den Faktor zehn bis 100, Muskelschmerzen oder dunkel gefärbter Urin sind Alarmzeichen. Der Apotheker sollte die Patientin darüber aufklären und dafür sensibilisieren. Zusätzlich sollte Frau I. dazu motiviert werden, sich Cholesterol- und fettarm zu ernähren sowie ausreichend zu bewegen, um die derzeit erhöhten Triglyceride zu senken.

 

Kopfschmerzen und Verdauungsprobleme sind sehr häufige beziehungsweise häufige Nebenwirkungen der CSA-Einnahme. Sie sollten mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, da die Compliance für den Therapie-Erfolg bei der Einnahme der Immunsuppressiva äußerst wichtig ist. Da die Nierenfunktion von Frau I. mit einer Kreatininclearance von 46ml/min eingeschränkt ist, sollte sie sich keine frei verkäuflichen Schmerzmittel wie Acetylsalicylsäure oder andere NSAR in der Apotheke kaufen. Daher wird Metamizol gegen die Schmerzen auch weiterhin empfohlen.

Tabelle 3: Interaktionspotenzial von Ciclosporin A (CSA) Quelle: Fachinformation Sandimmun® Optoral Weichkapseln

Interaktionspartner Effekt
Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Johanniskraut, Orlistat (hemmt Aufnahme oraler Präparate), Metamizol, Terbinafin, Bosentan et cetera CSA-Spiegel sinkt
Calciumantagonisten, vor allem Lercanidipin, Azol-Antimykotika, insbesondere Ketoconazol, Makrolid-Antibiotika, Protease-Inhibitoren, Grapefruitsaft, Doxycyclin, orale Kontrazeptiva, Allopurinol, Amiodaron, Propafenon, Imatinib, Colchicin, Cholsäure und Derivate, Metoclopramid et cetera CSA Spiegel steigt
ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Sartane Gefahr der Hyperkaliämie
NSAR, Fibrate, Vancomycin, Amphotericin B, Aminoglykoside, Tacrolimus, Ciprofloxacin, Cotrimoxazol, Ranitidin, Cimetidin, Melphalan Verstärkte Nephrotoxizität
Statine, Digoxin, Colchicin, Prednisolon, Sirolimus, Everolimus, Repaglinid, Etoposid, Lercanidipin, Aliskiren et cetera Serumspiegel der Arzneistoffe sind erhöht, Gefahr von Nebenwirkungen steigt
Nifedipin Gingiva-Hyperplasie

Durch Bestimmung des CSA-Serumspiegels in regelmäßigen Abständen liegt trotz des Interaktionspotenzials für die Therapie mit Amlodipin, Allopurinol und Metamizol keine Kontraindikation vor und die Medikation von Frau I. kann so belassen werden. Für den anstehenden Urlaub sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, sich vor intensiver Sonnenexposition angemessen zu schützen, um die Gefahr der Entwicklung maligner Hauterkrankungen zu minimieren. Patienten unter immunsuppressiver Therapie haben ein erhöhtes Risiko für Malignome, vor allem der Haut. Der Kauf einer Sonnencreme mit einem Lichtschutzfaktor von mindestens 30 ist hier angemessen.

 

Zusätzlich zur Einnahme der verschiedenen Medikamente mit entsprechenden Nebenwirkungen weist die Patientin Anzeichen einer depressiven Verstimmung beziehungsweise einer leichten Depression auf. Eine Gesprächstherapie oder Selbsthilfegruppe könnten ihr helfen, mit der immunsuppressiven Therapie und den Folgen der Organtransplantation besser umzugehen. In der beschriebenen Konstellation sind keine pflanzlichen Antidepressiva mit hohem Interaktionspotenzial angezeigt.

 

Allgemeines zur Immunsuppression

 

Bei Patienten nach allogener Organtransplantation ist das Risiko für schwerwiegende Abstoßungen in der unmittelbar posttransplantären Phase am größten. Sie erhalten daher eine Induktionstherapie mit Basiliximab oder anderen T-Zell-depletierenden Antikörpern, kombiniert mit einer immunsuppressiven Dreifachtherapie bestehend aus einem Calcineurin-Inhibitor, Corticosteroiden und Mycophenolat. Vorteil einer initialen Antikörpertherapie ist neben der Verhinderung der akuten Abstoßung die mögliche Reduktion der Steroiddosis und des eingesetzten Calcineurin-Inhibitors.

Um die Toxizität der Arzneistoffe zu minimieren, sollte die Erhaltungs­therapie mit der schwächsten möglichen systemischen immunsuppressiven Therapie, unter der aber noch eine stabile Organfunktion gewährleistet wird, erfolgen. Für die Langzeittherapie werden Kombinationen aus zwei oder drei Arzneistoffen gewählt, die dazu dienen, eine Transplantat-Abstoßung wirksam zu verhindern und die Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.

 

Bestandteile der Therapie sind Basis­immunsuppressiva wie CSA oder Tacrolimus (siehe Tabelle 4). Diese werden kombiniert mit einem der Antimetaboliten MPA oder Azathioprin. Letzteres taucht allerdings aufgrund der geringeren Wirksamkeit kaum noch in Therapieprotokollen auf. Corticosteroide werden als drittes Standbein gerne zurückhaltend gegeben, um die bekannten langfristigen Nebenwirkungen zu minimieren.

 

Im Vergleich zu CSA weist Tacrolimus eine höhere Potenz und eine geringere Rate an akuten, Steroid-resistenten Abstoßungen auf. Langfristig gesehen konnte aber auch unter der Therapie mit Tacrolimus keine Verbesserung des Transplantat- oder Patientenüberlebens nachgewiesen werden. Zudem ist unter Tacrolimus das Risiko eines Medikamenten-assoziierten Diabetes mellitus höher und die Nebenwirkungen Nephrotoxizität und Neurotoxizität treten vermehrt auf. Während unter der Therapie mit CSA und Tacrolimus regelmäßige Blutspiegelkontrollen durchgeführt werden müssen, fällt dies bei Mycophenolat weg.

 

Die schlechte Korrelation zwischen Auffälligkeiten bei Lebertests, dem Serumspiegel der Immunsuppressiva und einer akuten Rejektion erschweren eine Therapieoptimierung. Zur Detektion einer akuten Abstoßung gilt eine Leberbiopsie als Goldstandard. Seit dem Einsatz von CSA sind akute Abstoßungen auf circa 30 Prozent gesunken. Als Therapie kommen intravenöse Steroide wie zum Beispiel Methylprednisolon zum Einsatz.

 

Bei Steroid-resistenter Abstoßungsreaktion werden T-Zell-depletierende Substanzen angewandt oder CSA kann durch das potentere Tacrolimus ersetzt werden. Es sollte geprüft werden, ob die vorangegangene Basistherapie unterdosiert war oder ob fehlende Compliance des Patienten zu der Situation geführt hat. Gegebenenfalls wird die Basistherapie den Anforderungen entsprechend dosiert beziehungsweise umgestellt. /

 

Literatur bei den Verfassern

Tabelle 4: Immunsuppressive Wirkstoffe und ihre Einsatzgebiete

Präparat Wirkstoff Arzneistoff-
gruppe
Initial­-
thera-
pie
Erhal-
tungs-
thera-
pie
Ab-
stoßungs-
thera-
pie
Simulect Basiliximab Interleukin-2-Rezeptor-Antagonist, monoklonaler Antikörper x
Orthoklone OKT 3 Muromonab monoklonaler Antikörper gegen CD3-Rezeptoren auf T-Lymphozyten x x
ATG Fresenius, Thymoglobulin Anti-Human-T- Lymphozyten- Immunglobulin polyklonale Antikörper x x
Sandimmun und andere Ciclosporin A Calcineurin-Inhibitor x x
Prograf, Advagraf und andere Tacrolimus Calcineurin-Inhibitor x x (x)
Rapamune Sirolimus mTOR-Inhibitor x x
Certican und andere Everolimus mTOR-Inhibitor x x
Imurek und andere Azathioprin Antimetabolit x x
Cellcept und andere Myophenolat- mofetil Antimetabolit x x
Myfortic Mycophenolat- natrium Antimetabolit x x
Decortin H und andere Prednisolon Glucocorticoid x (x) x
Urbason und andere Methylprednisolon Glucocorticoid x (x) x

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