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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Paroxetin-20-mg-Tabletten im Vergleich

21.06.2010  13:24 Uhr

Von Andrea Jürgens, Stephanie Spahl, Bärbel Bastian, Jan Hüsch, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz / Das ZL hat 2009 eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Paroxetin-20-mg-Präparaten des deutschen Marktes durchgeführt. 15 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

Paroxetin ist ein Antidepressivum aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI). Zu dieser Gruppe gehören auch die Wirkstoffe Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram und Sertralin. Der exakte Wirkungsmechanismus für diese Wirkstoffklasse ist noch nicht umfassend geklärt. Es ist davon auszugehen, dass die selektive Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in präsynaptische Neuronen und die dadurch erhöhte Verfügbarkeit den therapeutischen Effekt entscheidend bestimmt. Paroxetin besitzt nur eine geringe Affinität zu α1-, α2-, β-, D2-, 5-HT1-, 5HT2- und Histamin-H1-Rezeptoren. Die fehlenden Interaktionen mit postsynaptischen Rezeptoren begründen zum Teil die nicht-sedierende Wirkung von Paroxetin im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva.

PZ-Originalia

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Paroxetin wird schnell und gut resorbiert und stark biotransformiert, die Plasmahalbwertszeit beträgt 24 Stunden.

 

Paroxetin wird einmal täglich morgens zum Frühstück in Dosen von 10 bis 40 mg pro Tag eingenommen. Es wird eingesetzt bei depressiven Erkrankungen, Zwangsstörungen, Panikstörungen, sozialer Phobie und zur Behandlung generalisierter Angststörungen. Eine ein- und ausschleichende Dosierung und in den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind notwendig. Die antidepressive Wirkung setzt nach zwei Wochen ein und nimmt in den darauffolgenden vier Wochen zu.

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhan­del bezogen.

 

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Paroxetine Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 32) unter Berücksichtigung des Euro­päischen Arzneibuches (Ph. Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gehalt, Gleichförmigkeit des Gehaltes und In-vitro-Freisetzungsver­halten. Alle Prüfungen erfolg­ten vor Ablauf der Ver­wend­barkeitsfrist.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Paroxetine Tablets« der USP 32 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) an C8-Material als stationärer Phase quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 295 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 90,0 Prozent bis 110,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 32 vorgeschrieben sind, von allen getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 96,7 und 104,0 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt.

Tabelle 1: Untersuchte Paroxetin-Fertigarzneimittel (20-mg-Filmtabletten)

Nummer Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nummer Haltbarkeit
1 Paroxetin-Isis 20 mg Actavis Deutschland GmbH & Co. KG F13344 10/2011
2 Paroxetin-neuraxpharm 20 mg Neuraxpharm Arzneimittel u. Co. KG 082464 09/2011
3 Paroxetin-CT 20 mg CT Arzneimittel GmbH I15213 04/2010
4 Paroxetin-biomo 20 mg biomo pharma 070514 04/2010
5 Paroxetin Heumann 20 mg Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG F13302 10/2011
6 Paroxetin Basics 20 mg Basics GmbH K0170 12/2011
7 Paroxetin Stada 20 mg Stadapharm GmbH 90807 02/2013
8 Paroxetin TAD 20 mg TAD Pharma GmbH 2080316 08/2011
9 Paroxetin Abz 20 mg Abz-Pharma GmbH I42844 09/2010
10 Paroxetin AWD 20 mg AWD pharma GmbH & Co. KG 7K001A 09/2010
11 Paroxetin real 20 mg Dolorgiet GmbH & Co. KG 804508 03/2013
12 Paroxetin Sandoz 20 mg Sandoz Pharmaceuticals GmbH 8E5186 04/2011
13 Paroxat 20 mg Hexal AG 9R7510 06/2010
14 Paroxalon 20 mg Krewel Meuselbach GmbH 90301D 01/2012
15 Paroxedura 20 mg Mylan dura GmbH 143980A 09/2010

Gleichförmigkeit des Gehaltes

 

Die Aufarbeitung der Proben erfolgte gemäß USP 32 Monographie »Paroxetine Tablets«, Abschnitt Gehalt (siehe Gehaltsprüfung). Die Auswertung erfolgte entsprechend Ph.Eur 6.0 nach 2.9.40.

 

Um immer eine gleichmäßige Dosierung sicherzustellen, sollte jede Einheit einer Charge einen Wirkstoffgehalt aufweisen, der innerhalb eines engen Bereichs um den in der Beschriftung angegebenen Gehalt liegt. Der Akzeptanzwert liegt bei 15. Bei den Proben konnten Werte zwischen 4,4 und 9,6 bestimmt werden.

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Gleichförmigkeit des Gehaltes

Nummer Handelsname Chargen-Nummer Gehalt [Prozent] der Deklaration Gleichförmigkeit des Gehaltes [AV]
1 Paroxetin-ISIS 20 mg F13344 102,1 6,15
2 Paroxetin-neuraxpharm 20 mg 082464 99,7 7,3
3 Paroxetin-CT 20 mg I15213 100,0 5,9
4 Paroxetin-biomo 20 mg 070514 103,0 8,6
5 Paroxetin Heumann 20 mg F13302 101,8 5,9
6 Paroxetin Basics 20 mg K0170 98,1 7,6
7 Paroxetin Stada 20 mg 90807 104,0 6,5
8 Paroxetin TAD 20 mg 2080316 100,7 6,6
9 Paroxetin Abz 20 mg I42844 102,9 4,4
10 Paroxetin AWD 20 mg 7K001A 99,8 5,6
11 Paroxetin real 20 mg 804508 101,9 7,1
12 Paroxetin Sandoz 20 mg 8E5186 96,7 6,0
13 Paroxat 20 mg 9R7510 98,9 9,6
14 Paroxalon 20 mg 90301D 98,5 8,9
15 Paroxedura 20 mg 143980A 99,0 6,8

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Paroxetine Tablets« der USP 32 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen, darf die in simuliertem Magensaft mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 60  Minuten 85 Prozent der Deklaration nicht unterschreiten. Die Quantifizierung von Paroxetin aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probenaufarbeitung mittels HPLC bei 295 nm. Der Gehalt wurde durch Vergleich der Absorption der Probenlösung mit der Absorption von in Freisetzungsmedium gelöster Paroxetin-Referenzsubstanz definierter Konzentration bestimmt. Zur Bestimmung des Freisetzungsprofils wurden ebenfalls bei 15, 30 und 45 Minuten Proben gezogen. Während nach 15 und 30 Minuten einige Präparate noch unter 85 Prozent lagen, erfüllten nach 45 Minuten alle Präparate die Anforderungen der USP 32. Zu beachten sind die beiden unterschiedlichen Freisetzungsprofile der Präparate. Einige Präparate zeigten nach 15 Minuten bereits eine vollständige Freisetzung, während andere Präparate über den Zeitraum von 60 Minuten eine ansteigende Freisetzung zeigen. Die Anforderung der USP 32 einer Freisetzung von 85  Prozent des deklarierten Wirkstoffgehaltes nach 60 Minuten wird von allen Produkten erfüllt. Es wurden Werte zwischen 89,0 und 102,5 Prozent ermittelt.

 

BCS

 

Um Paroxetin in das »Biopharmazeutische Klassifizierungssystem« (BCS) einzuordnen, wurden sowohl Löslichkeits- als auch Permeabilitätsuntersuchungen nach geltenden Richtlinien durchgeführt. Zur Ermittlung der Löslichkeit wurde die höchste therapeutische Tagesdosis von 60 mg bei drei verschiedenen pH-Werten (1, 4.6 und 6.8) im Schüttelwasserbad inkubiert (37 °C, 100 rpm). Paroxetin zeigte dabei über den gesamten pH-Bereich eine vollständige Löslichkeit.

 

Die Permeabilität wurde mittels des Caco-2 Zellmodels untersucht. Dazu wurde der apparente Permeabilitätskoeffizient (Papp) unter verschiedenen Bedingungen bestimmt und nach der von Yee (Yee, 1997) vorgeschlagenen Einteilung bewertet. Mit einem Papp-Wert von 30,65*10-6 cm/sec (n=6) von apikal nach basolateral (AB Transport) weist Paroxetin eine hohe Permeabilität in Absorptionsrichtung auf. Eine Konzentrations- und/oder Temperaturabhängigkeit des Transports gibt Hinweise auf aktive Transportmechanismen. Während die AB-Transporte bei 4 °C aufgrund zu niedriger Werte nicht auswertbar waren, zeigte sich bei halber Ausgangskonzentration ein Rückgang des Papp-Werts auf 22,11*10-6 cm/sec (n=6). Weiterhin wurde ein erhöhter Wert von 71,44*10-6 cm/sec (n=6) in Sekretionsrichtung (basolateral nach apikal, BA) ermittelt, was auf einen aktiven Transport schließen lässt. Durch Zugabe von Verapamil wurde getestet, ob Paroxetin ein Substrat des Effluxproteins p-Glykoprotein ist. Hier zeigten sich allerdings nur geringe Abweichungen (AB+Verapamil: 25,37*10-6 cm/sec, BA+Verapamil: 73,85*10-6 cm/sec), womit dies ausgeschlossen werden kann.

 

Die in vitro ermittelten Daten spiegeln sich auch in vivo nach oraler Einnahme wider. Paroxetin wird hier fast vollständig resorbiert, unterliegt dann allerdings einem ausgeprägten First-Pass-Effekt in der Leber, wodurch die Bioverfügbarkeit auf circa 40 bis 70 Prozent der verabreichten Dosis reduziert wird. Als potenter Inhibitor des CYP2D6 interferiert es mit anderen Substraten dieses Enzyms (zum Beispiel Metoprolol, Fluoxetin, Clozapin) und erhöht so deren Plasmakonzentration (1, 2).

 

Auf Basis der ermittelten Erkenntnisse im Rahmen des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems ist Paroxetin den Arzneistoffen der Klasse I zuzuordnen, die eine hohe Löslichkeit und eine hohe Permeabilität aufweisen.

Tabelle 3: Profil der Wirkstoff-Freisetzung

Nummer Handelsname Chargen-
Nummer
Freisetzung nach 15 Min [Prozent] Freisetzung nach 30 Min [%] Freisetzung nach 45 Min [%] Freisetzung nach 60 Min [%] > 80 Prozent (Q)
1 Paroxetin-Isis 20 mg F13344 89,8 91,1 91,6 95,1
2 Paroxetin-neuraxpharm 20 mg 082464 92,1 92,9 93,8 94,5
3 Paroxetin-CT 20 mg I15213 61,3 80,2 86,7 89,0
4 Paroxetin-biomo 20 mg 070514 59,1 79,5 90,0 94,9
5 Paroxetin Heumann 20 mg F13302 97,4 98,7 99,1 99,1
6 Paroxetin Basics 20 mg K0170 63,8 83,8 93,9 100,0
7 Paroxetin Stada 20 mg 90807 94,1 94,8 95,5 95,8
8 Paroxetin TAD 20 mg 2080316 100,6 101,5 102,0 101,6
9 Paroxetin Abz 20 mg I42844 69,9 91,1 97,0 97,9
10 Paroxetin AWD 20 mg 7K001A 101,1 102,5 101,9 101,9
11 Paroxetin real 20 mg 804508 62,8 79,2 88,6 92,8
12 Paroxetin Sandoz 20 mg 8E5186 100,2 101,4 101,7 102,4
13 Paroxat 20 mg 9R7510 96,2 98,5 99,3 99,8
14 Paroxalon 20 mg 90301D 73,1 90,0 98,6 102,5
15 Paroxedura 20 mg 143980A 63,2 85,4 95,6 99,1

Zusammenfassung und Hinweis

 

Alle untersuchten Paroxetin-20-mg-Präparate erfüllen die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass alle untersuchten Fertigarzneimittel eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar beziehungsweise grundsätzlich austauschbar sind.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Es wurden keine Einsprüche erhoben.

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker hat als unabhängige Instanz den satzungs­gemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden. / 

 

 

Literatur

...bei den Verfassern

Kontakt:

Zentrallaboratorium der Deutschen Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 26

65760 Eschborn

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