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Interaktionen

Riskante Partnerwahl

16.06.2009  14:46 Uhr

Pharmacon Meran 2009

Interaktionen: Riskante Partnerwahl

Tumortherapie bedeutet häufig Kombinationstherapie. Arzneimittel-Interaktionen sind daher kein Einzelfall. Dabei gilt es, den Überblick zu behalten. Welche Wechselwirkungen auf physikalisch-chemischer, pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Ebene sollten Apotheker unbedingt im Kopf haben?

 

»Auf dem Gebiet der Arzneimittel-Interaktionen in der Onkologie spielen pharmakokinetische Wechselwirkungen zweifelsohne die größte Rolle«, so Dr. Hans-Peter Lipp, Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen. Er erklärte, dass der Einfluss von Nahrung auf die Absorption eines Wirkstoffs klinisch relevant und ein wichtiger Bestandteil der Beratung ist. Wird zum Beispiel L-Melphalan nüchtern eingenommen, beträgt die absolute orale Bioverfügbarkeit 85 Prozent. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme konkurriert die Aminosäure mit anderen Aminosäuren aus der Nahrung ­ die Bioverfügbarkeit sinkt auf 58 Prozent. Auch der Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib sollte besser nüchtern eingenommen werden. Die gleichzeitige Einnahme mit fettreicher Nahrung erhöht zwar die Bioverfügbarkeit im Mittel um das 4,3-Fache, allerdings liegt die Schwankungsbreite zwischen dem 1,7- und dem 24-Fachen, weshalb es sicherer ist, den Wirkstoff nüchtern zu geben.

 

Im Folgenden informierte Lipp, dass es auch zu Interaktionen bei der renalen Elimination kommen kann. Zu den Zytostatika mit einer hohen Ausscheidungsrate über die Nieren zählen unter anderem Bleomycin, Carboplatin und Methotrexat (MTX). Letzteres konkurriert zum Beispiel mit Piperacillin um den Transport-Carrier, sodass es zur Anreicherung des Folsäure-Antimetaboliten kommt. Das kann toxische Reaktionen nach sich ziehen, etwa die sehr schmerzhafte Mucositis. »Bei betroffenen Patienten lässt sich die Schleimhaut teilweise in Fetzen abziehen«, so Lipp. So etwas dürfe einfach nicht passieren.

 

Unter den pharmakokinetischen Interaktionen haben die Cytochrom-P-450-abhängigen Wechselwirkungen den größten Stellenwert. Gerade bei diesen sei es aufgrund der Vielfalt jedoch schwierig, den Überblick zu behalten. Deshalb empfahl Lipp, bei der Beurteilung pharmakokinetischer Interaktionen Spektrum und Potenz des Enzym-Induktors beziehungsweise -Inhibitors zu berücksichtigen. Zudem sei bei Peroralia das Ausmaß des First-Pass-Effektes zu beachten. In diesem Zusammenhang sollte man nicht nur an Medikamente, sondern auch an Grapefruitsaft denken. Substanzen wie Sirolimus und Everolimus sollten zum Beispiel nicht zusammen mit diesem Getränk eingenommen werden.

 

Als sehr potente CYP3A4-Hemmer muss man dem Apotheker zufolge vor allem die Triazolantimykotika im Auge behalten. So verdoppelt beispielsweise die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol den Plasmaspiegel von Temsirolimus. Um ein mögliches Nierenversagen zu verhindern, ist eine Dosis-Adaptation daher zwingend erforderlich.

 

Im Gegensatz zu den CYP-P450-Inhibitoren führen die CYP-P450-Induktoren häufig zu einer Wirkungsabschwächung. Die bessere Verträglichkeit geht dann mit einem deutlich erhöhten Risiko einer verminderten Wirksamkeit einher. Als wichtige Induktoren sollte man sich Lipp zufolge Wirkstoffe wie Carbamazepin, Phenytoin, Topiramat, Efavirenz, Rifampicin und auch Johanniskraut merken.

 

Im Folgenden informierte der Referent, dass bei den pharmakokinetischen Wechselwirkungen auch Cytochrom-P450-unabhängige Effekte eine Rolle spielen können. So hemmt das Gichtmittel Allopurinol den Metabolismus von 6-Mercaptopurin und dessen Prodrug Azathioprin. Als Schlüsselenzym fungiert in diesem Fall die Xanthin-Oxidase. Der Antimetabolit ist daher auf ein Zehntel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren, um potenziell lebensbedrohliche Knochenmarksschäden zu verhindern. Auch die Kombination von 5-FU mit Brivudin und die Wechselwirkung von Irinotecan mit Inhaltsstoffen des Zigarettenrauchs zählen zu den Cytochrom-P450-unabhängigen Interaktionen. »Bei klinischen Studien mit Irinotecan wird in der Gruppeneinteilung nicht darauf geachtet, ob die Raucher gleichmäßig verteilt sind«, kritisierte Lipp. Das könne dann sogar zur Verzerrung des Studienergebnisses führen.

 

Lipp empfahl, pharmakodynamische Wechselwirkungen, zum Beispiel im Sinne einer Optimierung von Applikationssequenzen, zukünftig stärker zu berücksichtigen. So sei zum Beispiel bekannt, dass die intravenöse Gabe von Cisplatin nach der intravenösen Gabe von Paclitaxel zu erfolgen hat und nicht umgekehrt, da sonst eine Abschwächung der intratumoralen Wirksamkeit des Taxans nicht ausgeschlossen werden kann. Wird Cisplatin nach Paclitaxel verabreicht, ergeben sich dagegen synergistische additive Effekte.

 

Lipp informierte, dass es ferner Hinweise darauf gibt, dass die Wirkung des Proteasomen-Inhibitors Bortezomib durch Inhaltsstoffe des Grünen Tees abgeschwächt wird. Grund sei die Bildung eines Chelat-Komplexes. Ein kritischer Blick auf gutgemeinte Begleittherapien scheint daher angebracht zu sein. So sollten Lipp zufolge auch Baldrian, Ginkgo, Ginseng, Johanniskraut und Sonnenhut besser nicht parallel zur Chemotherapie zum Einsatz kommen. »Wir haben die möglichen Effekte bisher zu wenig verstanden«, so der Apotheker.

 

Auch physikalisch-chemische Wechselwirkungen erfordern pharmazeutisches Wissen. Das machte Lipp an mehreren Beispielen deutlich. So müssen Dacarbazin-Lösungen in lichtgeschützten Gefäßen abgegeben werden, um den lichtinduzierten Abbau des Wirkstoffs zu umgehen. Zudem dürfen zum Beispiel 5-FU und Calciumfolinat nicht gemischt werden und müssen getrennt gegeben werden, um eine Präzipitat-Bildung zu vermeiden.

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