Pharmazeutische Zeitung online
Schmerztherapie

Mit Pellets, Pumpen und Pflastern

31.05.2010
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Von Johannes Bartholomäus / Wirkeintritt innerhalb von Minuten, Wirkdauer über ganze Tage, Wochen oder gar Monate: Können moderne Arzneiformen so unterschiedliche therapeutische Anforderungen erfüllen? Die breite Palette an Darreichungsformen zur Analgesie zeigt die Möglichkeiten und Grenzen auf.

Schmerz ist ein höchst individuelles Erlebnis. Dies drückt folgender Leitgedanke sehr treffend aus: »Schmerz ist das, was der Patient als solchen empfindet; wann und wo immer er es empfindet.« Für eine optimale Therapie kommt es nicht nur auf der Wahl des Arzneistoffs oder der Arzneistoffklasse an. Ebenso wichtig ist die geeignete Arzneiform. Deren Auswahl kann sich an mehreren Punkten orientieren (Abbildung 1):

 

Art und Dauer des Schmerzes: Beim akuten Schmerzgeschehen soll die Wirkung rasch eintreten, im chronischen Bereich wird eine dauerhaft anhaltende Schmerzreduktion angestrebt.

Vorlieben: Patienten mit Schluckbeschwerden bekommen Tabletten nur mit großer Anstrengung oder gar nicht durch den Hals. Manche bevorzugen Suppositorien, während diese Arzneiform für andere inakzeptabel ist.

Individuelle Situation des Patienten: Bei Übelkeit oder Erbrechen sind perorale Arzneiformen wenig geeignet. Steht kein Wasser für die Einnahme zur Verfügung oder möchte der Patient sein Arzneimittel unauffällig schlucken, sind spezielle Arzneiformen nötig.

Wichtig kann auch die Umgebung sein: Ist der Patient zu Hause, kann er seine Arzneimittel selbstständig einnehmen oder anwenden oder geben ihm Familienangehörige, Pflegekräfte oder verschiedene Personen diese ein?

Liegt eine Demenz vor?

Im Krankenhaus kommen Besonderheiten wie die postoperative Schmerzbehandlung oder Verabreichung über Nasensonden hinzu.

Die palliativmedizinische Schmerzbehandlung in finalen Situationen in Krankenhaus, Hospiz und zu Hause ist im Hinblick auf Lebens- und Sterbensqualität besonders wichtig.

 

Zu diesen patientenindividuellen Faktoren kommen noch äußere Einflüsse hinzu: das regulatorische Umfeld der Zulassung, die auf den Beleg von Wirksamkeit, Sicherheit und Qualität durch statistische Beweise an einer Allgemeinheit (Mittelwert!) ausgerichtet ist, sowie das zur Verfügung stehende Budget mit Festbeträgen und Rabattverträgen.

Bei nicht erstattungsfähigen Arzneimitteln hat sich eine Reihe individueller Arzneiformen mit verschiedenen Preisgestaltungen herausgebildet, über die der Patient im Rahmen seines persönlichen Budgets entscheiden kann und muss.

 

Akuten Schmerz rasch lindern

 

Akuter Schmerz soll rasch abklingen – das erwarten die Patienten vom Analgetikum. Der schnellste Wirkungs­eintritt ist in der Regel durch eine intravenöse Injektion zu erreichen, was aber bei »Alltagsschmerzen« wie Kopfschmerzen weder gewünscht noch angemessen ist. Schneller als nach Einnahme einfacher Tabletten oder Kapseln tritt die Wirkung bei einer Lösung ein. Hier stehen Tropfen und insbesondere für Kinder auch Säfte zur Verfügung, wobei für (junge) Kinder häufig eher die antipyretische als die analgetische Wirkung gefragt ist.

 

Bei der Entwicklung dieser Arzneiform ist besonders auf einen akzeptablen Geschmack und hinreichende Dosiergenauigkeit zu achten. Letztere lässt sich für Tropfen besonders gut durch exakte Pumpen erreichen, die eine individuelle Dosierung ermöglichen (Beispiel: Tramal® Tropfen mit Pumptropfer), oder für Säfte durch kalibrierte Spritzen zur oralen Anwendung (Beispiel Nurofen® Saft). Ist eine Dosierung für Kinder in mg pro kg Körpergewicht gewünscht, so sind Spritzen, die als Skalierung direkt in kg Körpergewicht kalibriert sind, vorteilhaft.

 

Eine von Erwachsenen bevorzugte Arzneiform, die die Vorteile exakter Dosierung und häufig auch hygienischer Einzelverpackung mit den Vorteilen der flüssigen Einnahme verbindet, ist die Brausetablette. Der Klassiker ist das 1931 von Miles in den USA eingeführte Alka-Seltzer®, das 325 mg Acetylsalicylsäure (ASS) als Analgetikum und 1916 mg Natriumhydrogencarbonat als Antacidum enthielt (Abbildung 2).

Weitere ASS-Brausezubereitungen folgten. Sie haben den Vorteil, dass durch die Brausereaktion mit Hydrogencarbonat und Carbonat die Acetylsalicylsäure zum Anion gepuffert wird, was die Verträglichkeit ver­bessern soll (1). Das Beispiel der 1000-mg-ASS-Dosis zeigt, dass mit Brausetabletten die maximale Plasmakonzentration (Cmax) viel schneller erreicht wird als mit gewöhn­lichen Tabletten (Tmax im Mittel nach etwa 20 gegenüber 35 min) und die Cmax-Werte deutlich höher liegen (Tabelle 1) (1).

 

Die höheren Spitzenkonzentrationen bei Brausetabletten sind besonders günstig, da es zum Durchbrechen des Kopfschmerzes auf die maximale Plasmakonzentration zu einem frühen Zeitpunkt und nicht auf einen möglichst gleichmäßigen Plasmaspiegel ankommt. Im Gegenteil wird durch lang anhaltende, gleichmäßige Plasmaspiegel die antiphlogistische Komponente der Wirkstoffe, aber nicht die analgetische Seite betont.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter von Acetylsalicylsäure (ASS) im Plasma nach einer einzelnen oralen Gabe von 1000 mg ASS als Brausetablette oder einer einzelnen oralen Gabe von 2 x 500 mg ASS als gewöhnliche Tablette

Parameter 1000 mg ASS Brausetablette 1000 mg ASS Brausetablette 2 x 500 mg ASS Tablette
C max (mg/L) 16,2 (6,2-26,60) 17,2 (11,4-25,80) 7,6 (3,0-16,60)
T max (h) 0,33 (0,25-0,83) 0,33 (0,17-0,50) 0,58 (0,25-3,00)
T 1/2 (h) 0,34 (0,24-0,61) 0,32 (0,27-0,41) 0,55 (0,26-1,97)
AUC (mgh/L) 8,61 (6,31-11,28) 9,66 (7,46-12,70) 9,78 (6,59-13,98)

alle Angaben: geometrisches Mittel (Spannweite)

Der Erfolg der ASS-Brausetabletten führte dazu, diese Technologie auf andere Analgetika wie Paracetamol, Tramadol und Tramadol-Paracetamol-Kombinationen so­wie auf Granulate von Ibuprofen-Lysinat zu übertragen.

 

Einnahme ohne Wasser

 

Steht dem Patienten kein Wasser für die Einnahme zur Verfügung, so hilft ihm eine Kautablette oder ein Direktgranulat. Letzteres wird direkt aus der Stick-Verpackung auf die Zunge geschüttet und schäumt dort leicht auf. Für ASS (1) lässt sich wiederum zeigen, dass der Wirkstoff schneller und gleichmäßiger anflutet als bei einer gewöhnlichen Tablette (20 gegenüber 30 bis 45 min) und ebenfalls erhöhte Cmax-Werte erreicht werden (etwa 100 Prozent höher für Kautablette und 50 Prozent höher für Direktgranulat). Das schnellere Auflösen der ASS – Voraussetzung für den schnellen Wirkungseintritt – wird in beiden Zubereitungen durch den Zusatz von Carbonat erreicht.

 

Beim Kauen der Zweischichtkautablette wird der in einer Schicht vorliegende Wirkstoff mit Magnesiumcarbonat aus der anderen Schicht und Speichel in engen Kontakt gebracht, wodurch Kohlendioxid freigesetzt wird. Diese Reaktion führt einerseits zum Lösen der ASS und andererseits zu einem leichten Schäumen der Kaumasse, die dadurch leichter zu schlucken ist.

 

Im Direktgranulat unterstützt Natriumhydrogencarbonat, das mit Zitronensäure und Mononatriumdihydrogencarbonat den Brausesatz bildet, ebenfalls das Auflösen des Wirkstoffs und die Bildung eines leichten Schaums. Herausforderung für den Entwickler ist neben dem Geschmack insbesondere die Auswahl von Hilfsstoffen, Herstellverfahren und Verpackungsmaterialien, die den Wassergehalt in der Formulierung niedrig und die Stabilität dadurch hoch halten.

 

Analgetische Wirkstoffe, die schlecht oder langsam löslich sind wie Ibuprofen, können nicht nur durch Überführen in ein besser lösliches Salz schneller zur Wirkung gebracht werden. Dies gelingt auch durch Lösen in organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie Macrogol 400 und 600 und Verkapseln der Lösung in eine Weichgelatinehülle.

 

Arzneiformen zur Migränetherapie

 

Migräneanfälle und Cluster-Kopfschmerzen schränken die Patienten sehr stark ein und bedürfen einer möglichst schnellen Therapie. Schwere Formen werden häufig mit Triptanen behandelt. Die selektiven 5-HT1-Agonisten führen zu einer Vasokonstriktion kranialer Blutgefäße. Erster Vertreter dieser Substanzklasse war Sumatriptan, das einem intensiven präsystemischen Metabolismus unterliegt.

 

Tabletten und Suppositorien erzielen einen Wirkeintritt etwa 30 min nach Applikation mit einem Tmax von etwa 1,5 Stunden und einer Bioverfügbarkeit von 10 bis 20 Prozent (Mittel 14 Prozent). Nach subkutaner Selbstinjektion mithilfe eines Pens tritt die Wirkung schon nach 10 bis 15 min (Tmax circa 25 min) ein (2). Jedoch lehnen viele Patienten trotz Pen und Leidensdruck eine Selbstinjektion ab. Eine Alternative mit schnellem Wirkungseintritt (nach etwa 15 min) bietet ein Nasenspray mit Tmax nach 1,5 Stunden; die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 16 Prozent.

 

Vergleicht man die pharmakokinetischen Profile verschiedener Applikationswege (Abbildung 3; Achtung: logarithmische Darstellung), sticht die subkutane Gabe klar heraus, während die drei anderen Applikationswege sehr ähnliche Profile zeigen (3). Die schnellere Wirksamkeit der intranasalen Anwendung scheint auf dem initialen, wenn auch nicht sehr hohen Anstieg der Plasmakonzentration zu beruhen, während der weitere Verlauf der Konzen­trations-Zeit-Kurve eine orale Zufuhr durch Weiterfließen der Lösung in den Rachen und Abschlucken nahelegt. Auch die Bioverfügbarkeit von 16 Prozent, die etwa 2 Prozent über der mittleren oralen Bioverfügbarkeit liegt, legt den Schluss nahe, dass nur ein kleiner, aber immerhin zu einem schnelleren Wirkungseintritt führender Teil des Sumatriptans tatsächlich nasal resorbiert wird. Atmet der Patient während des Sprühens durch die Nase ein, fördert dies einen Transport der versprühten Lösung in den Rachen, während Ausatmen durch den Mund oder Pfeifen den Nase-Rachen-Weg durch das Gaumensegel verschließt und so den Niederschlag der Lösung im Nasenraum begünstigt. Dieses Prinzip nutzen auch in der Entwicklung befindliche Devices wie Optinose®.

Ein ganz anderes Verabrei­chungsprinzip zum sehr schnellen Wirkungseintritt entwickelt die Firma Alexza unter dem Namen Staccato® (4). Bei diesem Device ist der Wirkstoff auf eine Trä­ger­platte aufgebracht, die kon­trolliert für weniger als eine halbe Sekunde auf 300 bis 500 °C erhitzt wird. Das Er­hitzen mittels elektrischen Stroms (aus Batterien) löst der Patient beim Einatmen durch das Gerät aus. Der Wirkstoff verdampft augen­blicklich von der Platte und kondensiert unmittelbar in der kühleren Luft zu Parti­keln von 1 bis 3 µm Durch­messer, die durch den Atem­strom in die Lunge zur Resorp­tion transportiert werden.

 

Pharmakokinetikstudien mit Prochlorperazin (5) haben gezeigt, dass Tmax bereits 2 min nach Inhalation erreicht wird, während eine intravenöse Applikation über 5 sec zu einem Tmax von 3,5 min führt.

 

Patientengesteuerte Analgesie

 

Nach Operationen treten häufig intensive Schmerzen auf, die am besten mit Opioiden bekämpft werden. In der PCA (Patient Con­trolled Analgesia) verabreicht sich der Patient beim Auftreten von Schmerzen mit einer Medikamentenpumpe selbst eine Analgetikadosis aus dem Reservoir einer Infusionslösung. Die Gabe erfolgt intravenös oder intrathekal. Reicht die Dosis nicht aus, kann er nach einem festgelegten Mindestzeitabstand eine weitere Dosis abfordern.

 

Einfache, mechanisch gesteuerte PCA-Pumpen lassen beispielsweise die Gabe eines intravenösen Bolus von 0,5 ml in Abständen von mindestens fünf Minuten zu. Eine Präzisionsfeder und ein Durchflussbegrenzer steuern das Mindestzeitintervall und verhindern so eine Überdosierung. Als Analgetika werden bevorzugt Piritramid, Morphin, Pethidin und Tramadol eingesetzt. Die Dosis im Bolus wird durch Verdünnung der Injektionslösung mit physiologischer Kochsalzlösung eingestellt.

 

Komfortabler sind elektrisch betriebene, vom Arzt oder Pflegepersonal programmierte Pumpen. Diese infundieren permanent eine einstellbare Basalrate des Schmerzmittels; der Patient kann bei Bedarf zusätzliche Boli, wiederum festgelegt in Menge und Minimalzeitabständen, auslösen. Solche wiederverwendbaren Pumpen können auch über längere Zeit eingesetzt werden und eignen sich auch für eine intrathekale Applikation.

 

Eine Alternative zu Medizinpumpen bot ein System zur transdermalen Verabreichung von Fentanyl-Boli (von 2006 bis Ende 2008 als Ionsys® im Handel). Im Gegensatz zum passiven Transdermalen Therapeutischen System (»Pflaster«) wurde hier ein geladenes Fentanyl-Ion mittels Iontophorese auf Anforderung des Patienten als Bolus aktiv durch die Haut transportiert. Dosis und minimaler Zeitabstand der Boli waren festgelegt; die Konzentra­tionen des Wirkstoffs im Blut stellten sich analog einer Injektion ein.

 

Fortschritt durch Retardformen

 

Ein erster Durchbruch in der Therapie schwerer Dauerschmerzen gelang mit Morphin-Retardtabletten. Die kurze Halbwertzeit des Opioids von 1,7 bis 4,5 Stunden verlangte früher eine hohe Dosierungsfrequenz. Vier- bis sechsmal täglich musste der Patient Tabletten, Kapseln oder orale Lösungen einnehmen. Durch Retardierung mittels einer Matrix aus hydrophoben (Cetylalkohol) und hydrophilen (Hypromellose) Bestandteilen gelang eine gesteuerte Freisetzung über 8 bis 12 Stunden, die nur noch eine zwei- bis dreimal tägliche Einnahme erfordert. Zur Anpassung an verschiedene Schmerzintensitäten und auch an Toleranzentwicklung wurden Dosierungen von 10 bis 200 mg Morphin entwickelt, die zur einfachen Unterscheidbarkeit mit verschiedenfarbigen Filmen überzogen sind.

 

Inzwischen gibt es eine größere Auswahl an Opioiden (Tramadol, Oxycodon, Dihydrocodein, Hydromorphon) in retardierter Form für die ein- bis zweimal tägliche Einnahme. Für Single-Unit-Formulierungen, die die gesamte Arzneidosis in einer einzigen Retardeinheit enthalten, haben sich die Matrixsysteme gegenüber den Überzugssystemen durchgesetzt. Sie sind sicherer bezüglich der Vermeidung des Dose Dumpings, also der unbeabsichtigten schnellen Freisetzung des gesamten Wirkstoffs.

 

Bei Matrixsystemen dringt die Gastrointestinalflüssigkeit langsam von außen in das Innere der Tablette vor (Abbildung 4). Nur in den durchfeuchteten Bereichen wird der Wirkstoff aufgelöst und zur Resorption freigesetzt. In den weiter innen liegenden, trockenen Bereichen bleibt er noch ungelöst, bis die Flüssigkeit auch hier eindringt. Bei einer Substitution ist in der Apotheke zu beachten, dass Retardtabletten, die zum Beispiel unterschiedliche Mengen Tramadol enthalten, durchaus ein unterschiedliches Freisetzungsverhalten der verschiedenen Dosierungen aufweisen können.

Die Freisetzungsprofile von Retardpellets sind in der Regel von der Dosis unabhängig. Bei diesen Systemen ist der Arzneistoff auf eine große Zahl einzeln retardierter Kügelchen verteilt (Multiple Unit Form). Die Pellets sind häufig in Kapseln gefüllt. Eine schonende Verpressung zu Tabletten ohne Verletzung der Retardüberzüge ist ebenfalls möglich. Die Dosis wird durch die Zahl der Pellets bestimmt. Meist erfolgt die Retardierung durch einen Überzug, der die Wirkstofffreisetzung über Diffusion steuert.

 

Da jedes Kügelchen für sich den Wirkstoff retardiert freisetzt, ist die Gefahr des Dose Dumpings gering. In seltenen Fällen kann die Einnahme zusammen mit einer großen Menge Alkohol zu einem Dose Dumping mit erheblich erhöhten Maximalkonzentrationen im Blut führen. Dies kann passieren, wenn der Retardüberzug im Alkohol-Wasser-Gemisch löslich ist oder wesentlich durchlässiger wird. Mittlerweile ist die Prüfung des Ethanoleinflusses auf die Freisetzung ein Standardtest in der Produktentwicklung.

 

Kleine Retardpartikel sind praktisch die einzige orale Retardform für Patienten, die über Magensonden ernährt werden. Zerkleinert man Retardtabletten, hebt dies in der Regel die Retardierung auf. Die Folge sind erhöhte Maximalkonzentrationen im Blut mit zum Teil erheblichen Nebenwirkungen und kürzeren Wirkzeiten. Darauf sollte der Apotheker auch Angehörige hinweisen, die die Arzneien für schwerkranke Patienten zerkleinern wollen, um das Schlucken zu erleichtern.

 

Dieses Verfahren wird auch missbräuchlich genutzt. Interessant sind Retardformen wegen der deutlich höheren Wirkstoffmenge im Vergleich zu schnell freisetzenden Präparaten. Ein besonderes Problem ist, dass bei Opioid-naiven Personen beispielsweise 40 mg Oxycodon, unretardiert zugeführt, zu Atemdepressionen und Tod führen können.

 

Das Zerkleinern lässt sich verhindern durch die Entwicklung von Retardtabletten, die aufgrund ihrer Hilfsstoffzusammensetzung und des Herstellverfahrens so widerstandsfähig sind, dass man sie mit krankenhausüblichen »Pill Crushern«, Mörser und Pistill, zwischen zwei Löffeln oder mit einem Hammer nicht in ein schnell freisetzendes Pulver überführen kann (6). Selbstverständlich müssen die Tabletten den Wirkstoff bei bestimmungsgemäßem Gebrauch wie eine gewöhnliche Retardtablette freisetzen.

 

Transdermale Pflaster

 

Mitte der 1990er-Jahre wurden Fentanyl-haltige »Pflaster« in die Schmerztherapie eingeführt; zu Beginn des 21. Jahrhunderts folgten Buprenorphin-TTS. Beide Stoffe haben bei peroraler Gabe einen hohen First-Pass-Effekt, insbesondere Fentanyl wurde vorher praktisch nur per Injektion verabreicht. In der chronischen Schmerztherapie waren beide Stoffe daher Nischenpräparate. Die Fentanyl-Pflaster starteten in der Indikation Tumorschmerz und ermöglichten eine Behandlungsdauer von zwei bis drei Tagen pro TTS.

 

Das erste Fentanyl-TTS war ein Reservoirpflaster, mit einer relativ einfachen flüssigen Formulierung für den Wirkstoff und Freigabesteuerung über eine Diffusionsmembran. Bei diesem Reservoirtyp besteht die Gefahr, dass bei Undichtigkeit des Reservoirs ein Teil der Lösung direkt auf die Haut läuft und zu hohen Blutspiegeln führen kann. Alle heutigen Fentanyl- und Buprenorphin-Pflaster sind nach dem Drug-in-Adhesive-Typ aufgebaut. Bei diesen »Matrixpflastern« übernimmt die auf der Haut klebende Schicht auch die Reservoir- und Abgabesteuerungsfunktion.

 

Inzwischen werden Opioid-haltige Pflaster nicht nur beim Tumorschmerz, sondern auch bei chronischen benignen Schmerzen eingesetzt. Um dem Patienten oder Pflegepersonal die Übersicht zu erleichtern, sind feste Wechseltage pro Woche vorteilhaft. Den Aufklebe- oder den Wechselzeitpunkt kann man direkt auf das Pflaster schreiben. Wichtig: Nur Pflaster mit einer Anwendungsdauer bis zu vier Tagen erlauben zwei feste Wechseltage pro Woche. Pflaster mit einwöchiger Wirkdauer gibt es nur mit niedrig dosiertem Buprenorphin. Entwickelt werden derzeit Sufentanyl-Pflaster mit einwöchigem Wechselrhythmus.

Das Stratum corneum ist eine sehr lipophile Barriere. Für die Arzneistoffapplikation ist dies hinderlich: Weder hydrophile Stoffe noch größere Wirkstoffmengen können transdermal gegeben werden, und die Wirkung tritt bei erstmaliger Anwendung immer verzögert ein. Daher werden Systeme entwickelt, bei denen das Stratum corneum mit einer größeren Zahl sehr feiner Löcher durchbohrt wird. Die winzigen Löcher werden durch Mikronadeln oder -messerchen oder durch sehr kurzzeitiges punktuelles Erhitzen und praktisch Verdampfen der Hornschicht in die äußeren toten Hautschichten eingebracht. Durch die sich bildenden, wässrig gefüllten Kanäle können hydrophile Stoffe oder auch größere Mengen Wirkstoff eindringen.

 

Implantierte Pumpen

 

Für Patienten, die einer sehr langfristigen Behandlung starker Schmerzen bedürfen, kann die Implantation einer Schmerzpumpe zur intrathekalen Gabe von Morphin in den Rückenmarkskanal als basale Schmerztherapie sinnvoll sein (Abbildung 5). 1 mg Morphin wirkt bei intrathekaler Gabe vergleichbar wie 100 mg Morphin intravenös oder 300 mg peroral. Daher reicht der Vorrat von 20 oder 40 ml Morphinlösung im Arzneimittelreservoir der Pumpe mehrere Monate lang. Das Reservoir kann mit einer Injektion durch die Bauchhaut und das Septum der Pumpe wieder aufgefüllt werden.

Die Arzneimittelabgabe erfolgt mit konstanter Dosis oder folgt einem Dosisprofil über den Tag, das der Arzt programmiert und mittels Funk an die Pumpe überträgt. So kann das Profil immer wieder angepasst wer­den. Zusätzlich kann die Möglich­keit eines individuellen Bolusab­rufs per Fernbedienung eingerichtet werden; damit kann der Patient zum Beispiel Durchbruchschmerzen behandeln.

 

Schmerzspitzen rasch kappen

 

Durchbruchschmerzen können auch unter der Therapie mit lang wirkenden Schmerzmitteln immer wieder auftre­ten. Eine klinische Studie zeigte, dass 57 Prozent der Patienten zwei bis vier intensive Schmerzspitzen pro Tag hatten, die bei mehr als 70 Pro­zent weniger als 30 min und zu über 90 Prozent weniger als 60 min anhielten (7).

 

Die Behandlung von Durchbruch­schmerzen setzt auf hoch potente Wirkstoffe mit schneller Resorption, zum Beispiel über die Schleim­häute. In erster Linie kommen Fentanyl-Zubereitungen in Form von Lutsch­tabletten am Stiel, Sublingual- oder Bukkaltabletten mit einem kleinen Anteil an CO2 lieferndem Brausesatz zum Einsatz. Die Dosierungen reichen von 100 bis 800 µg. Zudem steht ein nasales Dosierspray mit 50 bis 200 µg zur Verfügung.

 

Die Aufnahme über die Mund- und Nasenschleimhaut vermeidet oder verringert den First-Pass-Effekt und beschleunigt den Wirkeintritt. Werden Fentanyl-Tabletten geschluckt, liegt die Bioverfügbarkeit bei 31 Prozent, bei der Lutschtablette am Stiel bei 47 und bei der Bukkaltablette bei 65 Prozent (8) (Abbildung 6). Als Beginn der Schmerzlinderung werden in einer Studie 10 min, ansteigend bis zur maximalen Wirkung nach 60 min beschrieben (9). Vorteil: Die Lutschtablette am Stiel kann der Patient aus dem Mund nehmen, wenn die gewünschte Wirkung erreicht ist oder unerwünschte Wirkungen auftreten.

Die intranasale Gabe führt zu 89 Prozent Bioverfügbarkeit (10) mit einem Tmax von 12 bis 15 min und einer signifikanten Wirksamkeit ab 10 min. Noch schneller (vergleichbar mit der intravenösen Gabe) erscheint der Wirkstoff im Blut nach inhalativer Applikation. Für Morphin- und Fentanyl-Aerosole wurde ein Tmax von 2 bis 3 min bereits 1999 beschrieben (11). Allerdings haben diese Entwicklungen noch nicht zu größeren klinischen Studien oder einem Marktprodukt geführt.

 

Neuropathischer Schmerz

 

Noch keine echten Goldstandards gibt es für die Behandlung des neuropathischen Schmerzes. Neben einigen Opioiden, tricyclischen Antidepressiva, Gabapentin und Pregabalin zur systemischen Gabe sind mittlerweile zwei Pflasterzubereitungen verfügbar, die epidermal wirken. Gegen postherpetische Schmerzen gibt es ein Lidocain-Hydrogelpflaster, das durch Zuschneiden an das betroffene Hautareal angepasst werden kann. Das Lidocain wirkt hier nicht transdermal systemisch, sondern epidermal im Bereich der postherpetischen Läsionen. Die Anwendungszeiten liegen bei etwa zwölf Stunden pro Tag.

 

Als weitere Behandlungsoption für neuropathische Schmerzen im Hautbereich wurde 2009 ein Capsaicin-Pflaster zugelassen. Dieses wird nach vorherigem Auftragen eines topischen Anästhetikums für 30 bis 60 min auf die Hautstelle aufgeklebt und soll dort die Nervenendigungen desensibilisieren. Nach der Applikation wird die Haut mithilfe eines zugehörigen Reinigungsgels sorgfältig von Capsaicin gereinigt. Die Behandlung darf frühestens nach 90 Tagen wiederholt werden und erfolgt bisher nur in wenigen zugelassenen Zentren.

 

Individuelle Dosierung

 

Ist eine weitere Individualisierung der Therapie nötig oder gewünscht, bietet sich eine rezepturmäßige Herstellung an. Die Dosisanpassung im Akutschmerzbereich gelingt häufig durch Tropfen, Säfte oder (eingeschränkt) Injektionslösungen. Für retardierte Zubereitungen sind die Möglichkeiten deutlich eingeschränkt; eventuell kann man Pellets aus Kapseln rezepturmäßig umfüllen. Standardisierte Vorgehensweisen gibt es dazu jedoch nicht.

 

Kombinationsarzneimittel mit mehreren Analgetika gibt es für chronische Schmerzen kaum. Manche Patienten mit sehr starken Schmerzen brauchen jedoch mehrere Wirkstoffe parallel. Für die individuelle Kombination gibt es, abgesehen von Mischinjektionen oder -infusionen (sofern die Kompatibilität nachgewiesen ist), in der Regel keine Verabreichungssysteme.

 

Für die Patienten wäre es hilfreich, wenn der Apotheker individuell eine perorale Kombi-Arzneiform herstellen könnte. Denkbar ist beispielsweise ein Mischen und Abfüllen von Retardpellets mit verschiedenen Wirkstoffen in der Rezeptur. Als Basis bieten sich Pellets mit verschiedenen Freisetzungsprofilen inklusive schnell freisetzenden Partikeln für die Initialdosis an. Jedoch ist völlig unklar, wie solche Bausteine zur individuellen Arzneimittelzusammenstellung und/oder -dosierung vonseiten der Zulassung zu handhaben sind. Daher gibt es diese auch nicht.

Weiter fortgeschritten ist die Entwicklung von Modulen mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder Freisetzungs­geschwindigkeiten, die zur individuellen Arzneiform zusammengesteckt werden können. Diesem »Baukastenprinzip« entspricht ein Entwicklungsprodukt der Universität Parma (Dome Matrix®, Abbildung 7) (12), das bereits für die Malaria- oder Aids-Behandlung diskutiert wird.

 

Fazit

 

Durch die Vielfalt an Arzneiformen können Apotheker und Arzt Schmerzpatienten heute wesentlich individueller beraten und behandeln als noch vor einigen Jahren. Dennoch können nicht alle Schmerzarten optimal therapiert werden. Zudem wird der Wunsch nach weiterer Individualisierung wachsen. Dies eröffnet Bedarf und Raum für weitere, auch spannende Entwicklungen. Denn »Schmerz ist das, was der Patient als solchen empfindet; wann und wo immer er es empfindet«, und es bleibt eine vornehme Aufgabe von Arzt und Apotheker, Schmerzen zu lindern. /

Literatur

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Der Autor

Johannes Bartholomäus studierte Pharmazie in Braunschweig und erhielt 1984 die Approbation als Apotheker. Nach der Promotion in Pharmazeutischer Technologie an der TU Braunschweig 1988 trat er als Laborleiter in die Pharmazeutische Entwicklung der Grünenthal GmbH, Aachen, ein und übernahm 1992 deren Leitung. Seit 2009 ist er als selbstständiger Berater im Bereich Pharmazeutische Entwicklung tätig. Daneben erfüllt er seit 2001 einen Lehrauftrag für Industrielle Pharmazie an der TU Braunschweig und ist dort seit 2009 Honorarprofessor. Seine speziellen Interessen sind Drug Delivery Systeme, Life Cycle Management, Patentmanagement, Stabilität, Klinische Prüfmuster und pharmazeutische Entwicklungsstrategien.

 

Professor Dr. Johannes Bartholomäus

Burghöhenweg 5

52080 Aachen

johannes.bartholomaeus@pharmakreativ.com

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