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Gerontologie

Dem Altern auf der Spur

16.03.2010  15:08 Uhr

Von Bettina Sauer / Warum altern wir? Welche Mechanismen spielen dabei eine Rolle? Und lassen sie sich möglicherweise verlangsamen oder gar abschaffen? Überall auf der Welt versuchen Forscher, dem Geheimnis des Alterns auf die Spur zu kommen.

»Altern ist eine Zumutung«, bilanzierte Vicco von Bülow alias Loriot kurz vor seinem 80. Geburtstag. Und ein biologisches Schicksal, das allmählich, unwiderruflich, unausweichlich seinen Lauf nimmt. »Dabei verlieren oder verändern Zellen ihre Funktionsfähigkeit«, sagt der Molekularbiologe Dr. Ralf Petri, Forschungskoordinator am 2008 in Köln gegründeten Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, im Gespräch mit der Pharmazeutischen Zeitung (PZ).

Der ganze Organismus ist betroffen. Unter anderem büßen Haut und Bindegewebe an Elastizität und Speicherungsvermögen für Wasser ein, Knochen verlieren an Festigkeit, Gelenke an Geschmeidigkeit, Muskeln an Masse. Auch bei Sinnesorganen, Gehirn, Niere und Lunge kommt es zu Funktionsverlusten, und das Knochenmark bildet weniger Nachschub an Zellen zur Immunabwehr. Zudem erhöht sich die Anfälligkeit für Diabetes, Alzheimer, Tumor- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich. Spätestens wenn die Funktionsverluste wichtiger Gewebe und Organe so groß sind, dass der Körper die Grundversorgung nicht mehr aufrechterhalten kann, endet der Alterungsprozess mit dem Tod.

 

Aber welche biologischen Mechanismen liegen diesen komplexen Vorgängen zugrunde? Weshalb müssen Menschen überhaupt altern und sterben? Und wieso verläuft der Prozess individuell so unterschiedlich? Schließlich erreichen manche Leute ein sprichwörtlich biblisches Alter bei guter Gesundheit, während andere schon mit 60  Jahren wie gebrechliche Greise wirken.

 

Geheimnisvolle Mechanismen

 

Überall auf der Welt suchen Forscher nach Antworten auf diese Fragen. Vielfach nutzen sie dabei Modellorganismen, vor allem Mäuse, Fische, Fruchtfliegen und Fadenwürmer. »Ihr Charme liegt in ihrer kurzen Lebensspanne«, erklärt Petri. »Forscher können problemlos ihren gesamten Lebenszyklus beobachten und sie dabei verschiedenen Einflüssen aussetzen.« Eine Vielzahl von Mechanismen, die das Leben zu verlängern oder zu verkürzen scheinen, haben Wissenschaftler auf diese Weise inzwischen ausfindig gemacht und zu Dutzenden von Alternstheorien gebündelt.

»In der Forschergemeinde herrschen regelrechte Glaubenskriege, welche dieser Theorien zutreffen und welche nicht«, berichtet Professor Dr. Andreas Simm, Leiter der auf Alterungsprozesse spezialisierten Forschungsabteilung der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie an der Universität Halle sowie der Sektion Experimentelle Gerontologie der Deutschen Gesellschaft für Gerontologie und Geriatrie, gegenüber der PZ. Dabei verschiebe sich je nach aktuellem Forschungsstand die Beweislage zugunsten oder zuungunsten einzelner Theorien. »Fest steht, dass keine allein die komplexen Alterungsprozesse zu erklären vermag«, sagt Simm. »Doch scheinen sich viele Ansätze sinnvoll zu ergänzen.«

 

So bestimmt Zwillingsstudien zufolge die Erbsubstanz eines Menschen zu 25 bis 30 Prozent, wie lange er lebt und wie sanft und gesund er altert. Um die entscheidenden Gene aufzuspüren, analysieren seit einigen Jahren Wissenschaftler in mehreren Ländern die DNA hochbetagter Spender. So auch die »Forschungsgruppe Gesundes Altern« von der Universität Kiel. Auf ihrer Homepage (www.forschungsgruppe-gesundes-altern.de) bittet sie über 98-jährige Senioren in Deutschland um ihre Mitarbeit, genauer um die Spende von 21 ml Blut. »Daraus isolieren wir DNA, die wir streng anonymisiert in einer Biodatenbank namens popgen archivieren«, berichtet Forschungsgruppenleiterin Dr. Almut Nebel im Gespräch mit der PZ. Die Sammlung umfasse inzwischen 3000 Proben von Hochbetagten, darunter etwa 730 von 100-Jährigen. Im Labor durchforsten Maschinen die jeweils rund drei Milliarden DNA-Bausteine nach Auffälligkeiten, und zwar im Vergleich zum Erbgut einer jüngeren Kontrollgruppe. »Auf diese Weise haben wir schon die Bedeutung von rund 500 Kandidaten-Genen überprüft, die zum Beispiel die Lebensspanne von Modellorganismen beeinflussten«, sagt Nebel. Allerdings scheinen davon nur zwei tatsächlich eine Rolle für die Langlebigkeit von Menschen zu spielen. Wie Nebel und Kollegen 2009 im Fachjournal »PNAS« berichteten, findet sich eine Variante des Gens FOXO3A weit häufiger in der Erbsubstanz der Hochbetagten als in der von jungen Vergleichspersonen (doi: 10.1073/pnas.0809594106). Dasselbe gilt für eine bestimmte Variante des Gens EXO1, heißt es in einer weiteren Studie des Teams aus demselben Jahr in den »Mechanisms of Ageing and Development« (doi: 10.1016/j.mad.2009.08.004). »Diese beiden Langlebigkeitsgene ließen sich auch an Kollektiven von Hochbetagten in anderen Ländern nachweisen«, sagt Nebel. »Nun versuchen wir herauszufinden, was diese Genvarianten genau bewirken.«

 

Ein drittes international bestätigtes Gen, das die Lebenserwartung des Menschen beeinflusse, sei APOE, das für das Protein Apolipoprotein E codiert. »Eine bestimmte Variante davon, das Allel epsilon4, macht die Träger besonders anfällig für Morbus Alzheimer und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kommt bei 100-Jährigen nur sehr selten vor«, sagt Nebel. »Mehr international bestätigte Langlebigkeitsgene gibt es bislang noch nicht. Aber es kommen sicher noch weitere hinzu.« Zudem sind schon einige Genvarianten bekannt, die äußerst selten auftreten und verschiedene Formen von Progerie erzeugen, also ihre Träger schon in jungen Jahren und gewissermaßen im Zeitraffer altern und entsprechend früh sterben lassen.

 

Insgesamt scheinen Menschen je nach genetischer Ausstattung besser oder schlechter mit den vielfältigen Belastungen umgehen zu können, die sie bedrohen. »Von Geburt an erleidet der Organismus ständig Schäden, sei es durch Umweltreize oder innere Fehlsteuerungen«, erklärt Simm. Zwar verfüge er über eine Armee von Abwehr- und Reparaturmechanismen. Doch seien diese individuell sehr unterschiedlich ausgeprägt – zum Beispiel eben aufgrund der genetischen Ausstattung – und nähmen wohl zudem mit steigendem Alter ab. »Deshalb kommt es im Laufe des Lebens zu einer Anhäufung von Schädigungen, die die Zellfunktionen immer stärker beeinträchtigen.«

 

Mit dieser Überlegung hängen viele wichtige Alterungstheorien zusammen. Die »wohl bekannteste«, so Simm, sei die vom oxidativen Stress, die der US-amerikanische Alternsforscher Dr. Denham Harman bereits 1956 im »Journal of Gerontology« postulierte. Demnach entstehen zeitlebens an vielen Stellen des Stoffwechsels freie Sauerstoffradikale. Als Hauptquelle gelten die Mitochondrien, die als Kraftwerke in den Zellen aus Nahrungsbestandteilen speicherbare Energie erzeugen und dabei Sauerstoff verbrennen. Sauerstoffradikale schädigen Eiweiße, Lipide und die Erbsubstanz, attackieren die Zellen also auf allen Ebenen. Als körpereigene Schutzmechanismen dienen unter anderem die antioxidativen Enzyme Katalase und Superoxid-Dismutase.

 

Doch auch äußere Einflüsse wie Tabakrauch, Strahlung und erbgutverändernde Chemikalien können die DNA schädigen. Zudem passieren bei der Zellteilung und der damit verbundenen Verdopplung des Erbmaterials häufig Fehler. Zwar gibt es eine Fülle von Enzymen, um defekte DNA-Sequenzen aufzuspüren und zu reparieren. Doch einige bleiben unbemerkt und lassen die betroffenen Zellen womöglich vermehrungsunfähig oder bösartig werden, beziehungsweise unbrauchbare Proteine erzeugen.

 

So sammeln sich einer weiteren Alterungstheorie zufolge im Laufe des Lebens fehlgefaltete Eiweiße in verschiedenen Organen an und beeinträchtigen deren Funktion. Unter anderem stützt sich eine gängige These zur Alzheimer-Entstehung auf die Ablagerung von Plaques im Gehirn, die aus fehlgefalteten Peptiden, den beta-Amyloiden, bestehen.

 

»Schäden scheint auch die nichtenzymatische Verbindung von Eiweiß- und Zuckermolekülen zu verursachen«, sagt Simm. Als Reaktionsprodukte entstünden sogenannte »advanced glycation endproducts« (AGE). Für derartig veränderte Eiweiße gebe es zwar körpereigene Abbausysteme, die aber nie 100-prozentig griffen. »Die nicht erfassten AGE reichern sich im Körper an, verursachen entzündliche Reaktionen und oxidativen Stress und scheinen Studien zufolge eine wichtige Rolle bei altersassoziierten Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Alzheimer sowie Nieren- und Herzschwäche zu spielen.« Simm und sein Team erforschen die Effekte auf das alternde Herz genauer.

 

Zellen gehen in Rente

 

Einer weiteren wichtigen Alterungstheorie zufolge können sich Bindegewebs-, Magen-Darm- und andere vermehrungsfähige Körperzellen nur etwa 50 Mal teilen. Anschließend fallen sie in ein Ruhestadium, die sogenannte Seneszenz. Erstmals beobachtete der US-amerikanische Forscher Dr. Leonard Hayflick diesen Effekt in den 1960er-Jahren. Als molekulare Ursache machten Forscher die sogenannten Telomere aus. Dabei handelt es sich um bestimmte Basensequenzen, die gewissermaßen als Schutzkappen an den Enden der Chromosomen sitzen und sich bei jeder Zellteilung um ein kleines Stück verkürzen. Haben sie eine kritische Länge erreicht, stoppt die Zellteilung. »Dieser Mechanismus macht Sinn zum Schutz vor Krebs«, sagte Simm. »Allerdings sammeln sich mit der Zeit immer mehr seneszente Zellen im alternden Organismus. Sie produzieren keine Nachkommen mehr, verlieren wichtige Funktionen und nehmen neue Eigenschaften an, die mit einem langen Leben nicht vereinbar sind.«

Eine zentrale Rolle im Alterungsprozess spielen auch Hormone – oder vielmehr deren Ausbleiben. So sinken die Spiegel des Wachstumshormons (auch bekannt als Somatropin oder Somatotropin) im Laufe des Lebens, die der männlichen und weiblichen Geschlechtshormone fallen nach der fruchtbaren Lebensphase. »All diese Hormone bewirken im Körper verschiedene Effekte, die wir mit Jugendlichkeit verbinden«, sagte Petri. Unter anderem kurbelt Somatotropin Wachstums-, Reparatur- und Regenerationsprozesse an, Testosteron steigert die Muskelmasse und Estrogene sorgen für Knochenfestigkeit und schützen das Herz-Kreislauf-System vor Krankheiten.

 

Passend zu dieser Beobachtung preisen viele Ärzte und Herstellerunternehmen Hormonpräparate als Hoffnungsträger der Anti-Aging-Medizin, vor allem Es­trogene, Testosteron, deren gemeinsame Vorstufe Dehydroepiandrosteron (DHEA), Somatropin sowie die insulinartigen Wachstumsfaktoren (Insulin-like Growth Factors, IGF). Über die Bildung Letzterer vermittelt Somatropin seine Effekte. »Allerdings hat bislang kein einziges Hormon tatsächlich in klinischen Studien bewiesen, dass es den Alterungsprozess aufhält«, betonen Simm und Petri übereinstimmend. Stattdessen gebe es klinische Belege für gefährliche Nebenwirkungen der Therapien. Das gelte auch für die Antioxidanzien, die laut Theorie der Anti-Aging-Medizin freie Sauerstoffradikale abfangen und somit Altersprozessen und -erkrankungen vorbeugen sollen. Doch scheinen beta-Carotin, Vitamin A und Vitamin E die Sterblichkeit nicht etwa zu senken, sondern sogar zu erhöhen. Das belegt eine Metaanalyse, die 68 klinische Studien mit über 230 000 Teilnehmern umfasst und die Dr. Christian Gluud und Kollegen vom Universitätsklinikum Kopenhagen 2007 im Fachjournal »JAMA« veröffentlichten (Band 297(8), Seite 842). Auch mehrere seither erschienene Studien kratzen am Heilsmythos der Antioxidanzien.

 

Hoffnung setzen viele Anti-Aging-Mediziner derzeit auf das Hormon Melatonin und den Rotweininhaltsstoff Resveratrol, die beide unter anderem antioxidative Effekte zeigen und in manchen Modellorganismen lebensverlängernd wirken. Allerdings bleibt abzuwarten, wie sie in klinischen Untersuchungen abschneiden. Vorerst gilt laut Petri: »Bislang hat noch kein Wirkstoff seinen lebensverlängernden Nutzen beim Menschen bewiesen.«

 

Petri vermutet ohnehin, dass sich der Körper wohl nicht durch das »bloße Einwerfen von Pillen« jung erhalten lässt, sondern durch umfassende Fürsorge. Dazu zähle die Vermeidung von Zellgiften wie Alkohol und Nicotin, ausreichend Schlaf, geistige und körperliche Aktivität und eine gesunde Ernährung. »Zudem könnte es sich lohnen, möglichst wenig zu essen – nämlich an der Untergrenze des täglichen Bedarfs.« Denn Studien zufolge verlängert Fasten das Leben von Hefepilzen, Fadenwürmern, Fruchtfliegen, Nagern und Rhesusaffen deutlich. Letzteres belegt eine Langzeituntersuchung, die Forscher um Dr. Richard Weindruch von der US-amerikanischen University of Wisconsin 2009 im Fachjournal »Science« (doi: 10.1126/science.1173635) veröffentlichten. Sie startete 1989 und umfasste 76 Affen. Die eine Hälfte durfte in all den Jahren artgerecht futtern, die andere bekam stattdessen täglich eine Diät mit 30 Prozent weniger Kalorien. Bis zum Erscheinen der Studie war rund die Hälfte der Schlemmer gestorben, dagegen nur 20 Prozent der fastenden Tiere. »Allerdings steht eine systematische Überprüfung an Menschen noch aus«, sagte Petri. Das gelte auch für die genauen physiologischen Effekte des Fastens. Vermutlich seien diese ähnlich vielfältig und komplex wie die Mechanismen des Alterns.

 

Die Zukunft wird zeigen, ob sich aus all den erforschten Genen, Signalwegen und Molekülen irgendwann Verhaltensregeln und Behandlungsstrategien ableiten lassen, die altersassoziierte Krankheiten beseitigen, den körperlichen Verfall aufhalten und somit das menschliche Leben verlängern. Den Rekord hält übrigens bislang die Französin Jeanne Calment, die 1997 im Alter von 122 Jahren starb. »Sie machte längst nicht alles so, wie es die Altersforscher empfehlen«, sagt Petri. So trank sie gerne Rotwein und liebte Schokolade. Und das Rauchen gewöhnte sie sich erst im Alter von 119 ab. /

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