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Dexloxiglumid

Beruhigungspille für den Darm

08.04.2008  17:31 Uhr

Dexloxiglumid

Beruhigungspille für den Darm

Von Bettina Wick-Urban

 

Die Symptome kommen oft plötzlich: Bauchschmerzen, Blähungen, Krämpfe, Übelkeit, Durchfall oder Verstopfung. Die genaue Ursache des Reizdarmsyndroms ist unbekannt, eine kausale Therapie gibt es bislang nicht. Eine Symptomlinderung könnte der Arzneistoff Dexloxiglumid bewirken.

 

Etwa 15 bis 20 Prozent der Bevölkerung in Europa und USA leiden unter dem Reizdarmsyndrom (RDS oder englisch: Irritable Bowel Syndrome, IBS). Dabei handelt es sich um eine chronische Erkrankung, die meist zwischen dem zwanzigsten und fünfzigsten Lebensjahr zum ersten Mal auftritt, schubweise verläuft und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich einschränkt. Zur Diagnose dienen oft die international anerkannten Rom-II-Diagnosekriterien (siehe Kasten).

Diagnosekriterien für RDS

Es treten mindestens während zwölf Wochen (müssen nicht zusammenhängend sein) innerhalb von zwölf Monaten abdominale Schmerzen oder Unwohlsein auf, die von zwei der drei folgenden Merkmalen begleitet sind:

 

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Stuhlgang erleichtert Beschwerden und/oder

Symptombeginn ist verbunden mit einer veränderten Stuhlfrequenz und/oder

Symptombeginn ist verbunden mit einer veränderten Stuhlbeschaffenheit

 

Die folgenden zusätzlichen Symptome ermöglichen die Einteilung in durchfall- oder verstopfungsdominantes RDS:

 

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weniger als ein Stuhlgang pro Woche

mehr als drei Stuhlgänge pro Tag

harter oder klumpiger Stuhl

breiiger oder wässriger Stuhl

mühsame Defäkation

Stuhldrang

Gefühl der unvollständigen Darmentleerung

Abgang von Schleim beim Stuhlgang

Völlegefühl, Blähungen, Distension

 

Durchfalldominantes RDS:

ein oder mehrere Symptome von 2, 4 oder 6 treffen zu und keines von 1, 3 oder 5

 

Verstopfungsdominantes RDS:

ein oder mehrere Symptome von 1, 3 oder 5 treffen zu und keines von 2, 4 oder 6

 

(modifiziert nach 2)

Mithilfe von Zusatzverfahren und Laborwerten wie Ultraschall, Darmendoskopie, Blutbild, Blutsenkungsgeschwindigkeit und C-reaktives Protein lassen sich gegebenenfalls andere Ursachen der Beschwerden ausschließen. Je nach Beschwerdeausprägung und Stuhlkonsistenz wird das Reizdarmsyndrom in verschiedene Typen unterteilt: Diarrhödominantes oder obstipationsdominantes RDS sowie Mischformen. Frauen erhalten die Diagnose RDS häufiger als Männer. Eine Ursache könnte darin liegen, dass Geschlechtshormone die Darmsymptomatik beeinflussen. So zeigten zum Beispiel empirische Untersuchungen Geschlechtsunterschiede in der Darmpassagezeit. Zudem suchen Frauen bei Krankheitssymptomen eher einen Arzt auf als Männer.

 

Pathophysiologie unbekannt

 

Die Pathophysiologie des RDS ist bislang noch nicht aufgeklärt. Studien deuten auf eine viszerale Überempfindlichkeit hin. Bei anderen Erklärungsansätzen wie Störungen der Motilität sowie des autonomen oder enterischen Nervensystems ist die Datenlage weniger eindeutig. Eine bakterielle Darminfektion als Auslöser eines RDS scheint bei einem Teil der Patienten wahrscheinlich. Stress kann die Symptome des RDS verursachen oder verschlimmern. Als Auslöser des RDS scheint er jedoch auszuscheiden (1, 2).

 

Der vom italienischen Pharmaunternehmen Rottapharm entwickelte Arzneistoff Dexloxiglumid soll die viszerale Hypersensitivität und Darmdysmotilität beim RDS positiv beeinflussen. Bei Dexloxiglumid handelt es sich um einen selektiven Cholecystokinin Typ 1 (CCK 1) Rezeptor-Antagonisten. Das Darmpeptidhormon Cholecystokinin beteiligt sich an der Regulation der Motilität und Sensorik im Gastrointestinaltrakt.

 

In der doppelblinden, randomisierten DARWIN-Studie (»Dexloxiglumide, A Randomization/Withdrawal IBS Novel« Study) zeigte Dexloxiglumid eine positive Wirkung auf die RDS-Symptome. 413 Patienten mit obstipationsdominantem RDS, die acht bis zwölf Wochen lang auf die Behandlung mit Dexloxiglumid angesprochen hatten, erhielten während der eigentlichen Studienphase dreimal täglich 200 Milligramm Dexloxiglumid oder Placebo. Nach 24 Wochen sprachen in der Verumgruppe 16,2 Prozent mehr Patienten weiterhin auf die Behandlung an als in der Placebogruppe. Auch die Zeit bis zu einem Rückfall war bei Dexloxiglumid-Patienten statistisch signifikant länger als unter Placebo. Zum Nachweis der Wirksamkeit mussten die Patienten wöchentlich beurteilen, ob sich die Symptome im Vergleich zum Studienbeginn gebessert hatten, beziehungsweise wie belastend die Bauchschmerzen waren. In Übereinstimmung mit anderen RDS-Studien fanden dazu validierte Fragebögen auf Basis des sogenannten subject global assessment (SGA) of abdominal discomfort/pain Verwendung. Wie andere Substanzen, die bei RDS getestet wurden, erwies sich Dexloxiglumid nur bei Frauen als wirksam. Dieses Ergebnis deutet auf einen Einfluss der Sexualhormone hin. Eine Analyse der Daten der männlichen Patienten zeigte keinen Unterschied zwischen Verum und Placebo. Dexloxiglumid wurde von den Patienten in der Regel gut vertragen (3, 4, 5).

 

Zwei weitere Phase-III-Studien, bei denen die Patienten Dexloxiglumid oder Placebo über zwölf Wochen erhielten, belegten zwar eine Wirksamkeit von Dexloxiglumid, einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zeigten sie jedoch nicht (6). Vergleichsstudien mit anderen Arzneistoffen, die sich bei obstipationsdominantem RDS als wirksam erwiesen haben, wurden bislang nicht durchgeführt.

 

Drei Säulen der Behandlung

 

Pharmakokinetikstudien erbrachten eine absolute Bioverfügbarkeit von 48 Prozent. Dexloxiglumid hat ein niedriges bis mittleres Verteilungsvolumen im Körper, 94 bis 98 Prozent der Substanz ist an Plasmaproteine gebunden. Dexloxiglumid wird hauptsächlich über die Leber eliminiert; nur 20 Prozent werden über die Niere ausgeschieden.  Die Pharmakokinetik wird nicht beeinflusst bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist dagegen Vorsicht geboten, da die Konzentration von Dexloxiglumid und seines Hauptmetaboliten im Körper ansteigt (7).

 

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es für RDS? Die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (1) setzen sich aus drei Komponenten zusammen: Ernährung, medikamentöse Therapie und psychosomatische Grundversorgung, beziehungsweise Psychotherapie.  Eine spezielle Diät gibt es nicht, jedoch sollten Speisen, die individuell Beschwerden auslösen, in Maßen genossen, beziehungsweise ganz vermieden werden. Hierzu zählen fette Speisen, Hülsenfrüchte, Gewürze und Alkohol, gelegentlich auch Nikotin, Kaffee und Milchprodukte. Ballaststoffe sowie osmotisch oder antiresorptiv wirksame Abführmittel können beim obstipationsdominanten RDS Verwendung finden. Je nach vorherrschenden Symptomen können weitere Arzneimittelgruppen zum Einsatz kommen. Ihre Wirksamkeit gilt als mehr oder weniger gesichert (siehe Tabelle).

Tabelle 2 Bei RDS eingesetzte Medikamentengruppen

Substanz(gruppe) Score (Durchschnitt) Indikation
Antidiarrhoika (zum Beispiel Loperamid) 4 Diarrhötyp
Antidepressiva (trizyklische Substanzen) 4 chronische therapierefraktäre Schmerzen, Komorbidität mit Depression
Anticholinergika (zum Beispiel Butylscopolamin) 3 Schmerzen/Spasmen
Muskelrelaxantien (zum Beispiel Mebeverin) 3 Schmerzen/Spasmen
Prokinetika (zum Beispiel Cisaprid) 3 Obstipationstyp
oberflächenaktive Substanzen (zum Beispiel Polisiloxanpräparate) 2 häufige Blähungen
Bakterienpräparate (zum Beispiel E.-coli Nissle) 2 häufige Blähungen
Phytotherapeutika (zum Beispiel Bittere Schleifenblume, Kamille, Kümmel, Fenchel, Anis, Minze, Melisse, Angelikawurzel, Stinkender Asant) 2 häufige Blähungen und Schmerzen
Serotoninwiederaufnahmehemmer (zum Beispiel Fluoxetin) 2 wenig Erfahrungen
Neuroleptika (zum Beispiel Sulpirid, Fluspirilin) 2 vorwiegend psychiatrische Grunderkrankung
Tranquillanzien/Anxiolytika 2 vorwiegend psychiatrische Grunderkrankung
pflanzliche Psychopharmaka (zum Beispiel Johanniskraut) 1 wenig Erfahrungen

(modifiziert nach 1)

Die Score-Werte wurden als Mittelwerte der Angaben von 30 klinisch und praktisch tätigen Teilnehmern der Konsensuskonferenz ermittelt. Der Bewertungsmaßstab reicht von 5 (gesichert) bis 1 (unwahrscheinlich).

Bezüglich der Phytopharmaka mangelte es lange an Studien. Kürzlich konnte in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit dem Kombinationsphytotherapeutikum Iberogast® eine positive Wirkung bei mit Blähungen und Schmerzen verbundenen RDS gezeigt werden (8). Auch psychotherapeutische Maßnahmen wie progressive Muskelentspannung können die Symptomatik verbessern, scheint doch Stress eine wichtige Rolle als Auslöser der Symptome zu spielen.

 

Schwierige Arzneimittelentwicklung

 

Die Entwicklung eines wirksamen und verträglichen Arzneimittels zur Behandlung des RDS gestaltet sich schwierig. Tegaserod (Zelnorm®) musste im April 2007 vom Hersteller Novartis in USA und Kanada vom Markt genommen werden. Der Grund lag in seltenen, aber schwerwiegenden kardiovaskulären Nebenwirkungen. In Europa erhielt das Produkt keine Zulassung. Auch Alosetron (Lotronex®), welches bei diarrhödominanter RDS in USA zugelassen ist, musste 2002 vorübergehend von GlaxoSmithKline aus dem Handel genommen werden, nachdem Fälle von ischämischer Colitis aufgetreten waren. Dexloxiglumid hat sich in den klinischen Studien bislang als gut verträglich erwiesen und konnte die Symptome beim obstipationsdominanten RDS lindern. Weitere Untersuchungen werden zeigen, ob für RDS-Patienten in Zukunft ein neuer Arzneistoff zur Verfügung steht.

Literatur

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Hotz, J., et al., Konsensusbericht Reizdarmsyndrom der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Z Gastroenterol 37 (1999) 685-700

Thompson, W., et al. , Gut 45, Suppl II (1999) 43-47

N.N., Scrip 3265 (2007) 27

Rottapharm Pressemitteilung, 17. Mai 2007

CPMP Leitlinie für RDS-Studien 2003, www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/078597en.pdf

Forest Laboratories Pressemitteilung, 1. Oktober 2003

Persiani, S., et al. Clin Pharmacokinet 45 (2006) 1177-1188

Madisch, A., et al., Aliment Pharmacol Ther 19 (2004) 271-279

 

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