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Neu auf dem Markt

Abarelix, Colesevelam und Raltegravir

08.04.2008  17:29 Uhr

Neu auf dem Markt

Abarelix, Colesevelam und Raltegravir

Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand

 

Drei neue Arzneistoffe mit drei unterschiedlichen Indikationen sind im vergangenen Monat auf den Markt gekommen. Während Raltegravir in der HIV-Therapie und Abarelix bei Prostatakrebs zum Einsatz kommen, senkt der dritte Neuling, Colesevelam, unter anderem das »schlechte« LDL-Cholesterol.

 

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 48.000 Männer an Prostatakrebs, für rund 11.000 ist dieser Tumor auch die Todesursache. Neben Operation und Strahlentherapie ist unter anderem im fortgeschrittenen Stadium eine Hormontherapie Mittel der Wahl. Ziel dabei ist die sogenannte medikamentöse (hormonale) Kastration, die durch Senkung des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau erreicht wird. Hauptsächlich basiert diese Therapie auf der Gabe von LHRH-Agonisten (Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon-Agonisten) wie Leuprorelin, Buserelin oder Goserelin entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Antiandrogenen. Diese greifen in den entsprechenden Hormonregelkreis ein und stoppen so die Testosteron-Produktion in den Hoden. Nach der Einnahme von LHRH-Agonisten kommt es zu Beginn der Behandlung oft zunächst zum Anstieg des Testosteronspiegels.

 

Abarelix

 

Mit Abarelix (Plenaxis®, 100 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension, Speciality European Pharma) steht seit Mitte Februar eine Alternative zur Verfügung, die ohne initiale Testosteron-Anflutung einhergeht und damit auch ohne Kombination mit Antiandrogenen auskommt. Zugelassen ist das Mittel zur Einleitung der hormonalen Kastration bei fortgeschrittenem oder metastasierendem hormonabhängigen Prostatakarzinom, wenn eine Androgensuppression erforderlich ist.

 

Abarelix ist ein synthetisches Dekapeptid, das als Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonist (GnRH-Antagonist) fungiert. Der Wirkmechanismus beruht auf der kompetitiven Rezeptorblockade, eine Veränderung der Rezeptorexpression ruft der Wirkstoff hingegen nicht hervor. Abarelix bewirkt die schnelle Senkung der Serumspiegel vom Luteinisierenden Hormon (LH), Follikelstimulierenden Hormon (FSH) und als Folge davon bei Männern von Testosteron.

 

100 mg Wirkstoff werden monatlich als intramuskuläre Injektion mit einer zusätzlichen Gabe am 15. Tag (nur im ersten Monat) verabreicht. Nach der Injektion sind die Männer für etwa eine halbe Stunde auf Anzeichen einer allergischen Reaktion zu beobachten, die in seltenen Fällen auftreten kann.

 

Bereits nach der ersten Injektion fällt der Testosteronspiegel bei 70 Prozent der Männer bis zum Ende der ersten Woche auf Kastrationsniveau (£ 50 ng/dl) ab. Nach einer zweiten Gabe am Tag 15 erreichen fast alle Patienten (94 Prozent) nach vier Wochen den Zielwert. Wichtig für die Beratung: Die Wirkung ist bei Beendigung der Therapie reversibel.

 

In einer offenen multizentrischen Phase-III-Studie mit 269 Patienten wurden Abarelix (180 Männer) und Leuprorelinacetat (89 Männer) hinsichtlich des Effektes auf den Testosteronspiegel verglichen. Unter Abarelix war bei keinem Patienten ein Anstieg des Testosteronspiegels zu verzeichnen, was unter Leuprorelinacetat bei mehr als 80 Prozent der Männer eintrat. Sowohl in den zulassungsrelevanten Studien als auch in späteren klinischen Prüfungen konnte im Vergleich zu LHRH-Agonisten beziehungsweise einer Kombination aus LHRH-Agonist und Antiandrogen gezeigt werden, dass Abarelix den Testosteron-Spiegel auch schneller auf Kastrationsniveau senkt (Median sieben Tage unter Abarelix, 21 Tage unter LHRH-Agonist plus Antiandrogen).

 

Der erniedrigte Testosteronspiegel kann, unabhängig davon, ob die Kastra-tion operativ oder medikamentös erfolgt, zu unangenehmen Begleiterscheinungen führen: Nebenwirkungen unter Abarelix wie Hitzewallungen, Impotenz, Kraftlosigkeit sowie Gewichtszunahme sind damit keine Überraschung.

 

Da Abarelix das QT-Intervall verlängern kann, sollte der Arzt die Risiken gegen den Nutzen des Arzneimittels sorgfältig abwägen. Das gilt insbesondere bei Patienten, deren Basis-QTc-Werte größer als 450 Millisekunden sind oder die Antiarrhythmika der Klasse IA wie Chinidin und Procainamid oder der Klasse III wie Amiodaron und Sotalol erhalten.

 

Colesevelam

 

Mit Colesevelam (Cholestagel® 625 mg Filmtabletten, Genzyme) ist seit Anfang Februar ein neuer Arzneistoff verfügbar, der bei Patienten mit primärer Hypercholesterolämie das Gesamtcholesterol und das LDL-Cholesterol senkt. Zusätzlich zu diätetischen Maßnahmen wird die Substanz zur Monotherapie bei Patienten eingesetzt, die Statine nicht vertragen. Wird der Cholesterolspiegel mit einem Statin allein nicht ausreichend gesenkt, kann Colesevelam auch in Kombination mit einem Statin und Diät eingenommen werden. Die empfohlene Tagesdosis Colesevelam beträgt vier bis sechs 625-mg-Tabletten, die zu den Mahlzeiten mit Flüssigkeit eingenommen werden sollten.

 

Das Polymer Colesevelam wird im Verdauungstrakt nicht resorbiert, bindet Gallensäuren im Darm und transportiert diese mit dem Stuhl aus dem Körper. Die Substanz verhindert somit die Rückresorption der Gallensäuren, was dazu führt, dass die Leber neue Gallensäuren bilden muss. Dies führt letztlich zu einer erhöhten Clearance von LDL-Cholesterol aus dem Blut und bewirkt eine Senkung des LDL-Cholesterolspiegels im Serum.

 

Da Gallensäure-Komplexbildner wie Colesevelam sowohl die Resorption von Vitamin K als auch die von oralen Antikoagulantia wie Warfarin beeinträchtigen, muss eine gerinnungshemmende Therapie überwacht werden. Gleiches gilt aufgrund der Resorptionsbeeinträchtigung von Thyroxin für die Schilddrüsenhormonersatztherapie. Zudem kann auch eine verringerte empfängnisverhütende Wirkung von oralen Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Der Komplexbildner kann auch die Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel beeinflussen. Um das Risiko einer verringerten Resorption eines gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu minimieren, wird deshalb empfohlen, dieses mindestens eine Stunde vor oder vier Stunden nach Colesevelam einzunehmen.

 

In bis zu einem Jahr lang dauernden Studien löste Colesevelam bisher keine klinisch signifikante Verringerung der Resorption von fettlöslichen Vitaminen wie A, D und E aus. Bei Patienten mit Malabsorption sollten die Vitaminspiegel aber dennoch überwacht und die Vitamine bei Bedarf ergänzend verabreicht werden.

 

In einer sechsmonatigen Studie an Patienten mit primärer Hypercholesterolämie, die täglich 3,8 beziehungsweise 4,5 g Colesevelam einnahmen, kam es zu einer 15- bis 18-prozentigen Senkung des LDL-Cholesterols. Darüber hinaus ergab sich eine Verminderung des Gesamtcholesterols um 7 bis 10 Prozent, ein Anstieg des HDL-Cholesterols um 3 Prozent und ein Anstieg der Triglyceride um 9 bis 10 Prozent. Demgegenüber blieben LDL, HDL und Gesamtcholesterol unter Placebo unverändert, die Triglyceride stiegen um 5 Prozent an. Eine multizentrische randomisierte Doppelblindstudie mit fast 500 Patienten zeigte eine additive LDL-Senkung von 8 bis 16 Prozent bei gleichzeitiger Gabe von 2,3 bis 3,8 g Colesevelam und einem Statin (Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin).

 

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Colesevelam sind Verstopfung und Verdauungsstörungen. Das Risiko einer Obstipation muss besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Angina Pectoris berücksichtigt werden. Bei Patienten mit Darm- oder Gallenwegsverschluss sollte Colesevelam nicht zum Einsatz kommen. Aufgrund seiner triglyceridsteigernden Wirkung ist bei der Behandlung von Patienten mit einem Triglyceridspiegel über 3,4 mmol/l Vorsicht geboten. Die Wirksamkeit des Arzneistoffes wurde bei diesem Personenkreis nicht ermittelt.

 

Raltegravir

 

Mit Raltegravir kam Anfang Februar der erste Integrasehemmer zur antiretroviralen Therapie auf den deutschen Markt (Isentress® 400 mg Filmtabletten, MSD). Zugelassen ist das Medikament für vorbehandelte HIV-1-infizierte Erwachsene, die auf die etablierten antiretroviralen Arzneistoffe nicht mehr ansprechen. Wie üblich wird auch Raltegravir immer mit anderen Arzneimitteln kombiniert.

 

Die Integrase ist ein HIV-1-spezifisches Enzym, das den kovalenten Einbau der komplementären Virus-DNA in das Genom der humanen Wirtszelle katalysiert und damit die Vermehrung der viralen Erbsubstanz ermöglicht. Raltegravir hemmt das Enzym in nanomolarer Konzentration und verhindert damit letztlich die Virusreplikation. Integrasehemmstoffe wirken also erst, wenn das Virus bereits die Wirtszelle infiziert hat. Im Verbund mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen zeigte Raltegravir additive oder synergistische Effekte gegen HIV-1-infizierte T-Zellen. Die Zulassung erfolgte 2007 unter anderem in den USA sowie in Europa.

 

Die Patienten nehmen zweimal täglich 400 mg unabhängig von einer Mahlzeit ein. Eine Boosterung mit Ritonavir ist nicht sinnvoll, da der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut wird. Da er auch den P-Glykoprotein-vermittelten Arzneistofftransport nicht beeinflusst, ist das Interaktionspotenzial gering. Jedoch erhöht die Kombination mit Arzneistoffen, die den Magen-pH erhöhen, zum Beispiel Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten, die Plasmaspiegel des HIV-Medikaments und ist zu vermeiden. Das Tuberkulose-Medikament Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel. Die Pharmakokinetik von Raltegravir kann intra- und interindividuell erheblich schwanken.

 

Die Zulassung beruht auf den 24-Wochen-Daten aus zwei laufenden multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (BENCHMRK-1 und -2) mit knapp 700 therapieerfahrenen Patienten ab 16 Jahren, die bereits Resistenzen gegen Wirkstoffe aus drei verschiedenen Klassen aufwiesen. Sie erhielten entweder zweimal täglich 400 mg Raltegravir oder Placebo zusätzlich zu einer optimierten Basistherapie (OBT). Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Viruslast unter 400 Kopien/ml.

 

In beiden Studien war der Integrasehemmstoff nach 16 und 24 Wochen signifikant wirksamer als Placebo. Nach 24 Wochen (gepoolte Daten beider Studien) lag die Viruslast in der Verumgruppe bei 75 Prozent der Patienten unter 400 HIV-RNA-Kopien/ml, in der Gruppe mit Placebo bei 40 Prozent. Weniger als 50 Kopien/ml erreichten 63 Prozent unter Raltegravir versus 34 Prozent unter Placebo. Die CD4-Zellzahl stieg in der Verumgruppe durchschnittlich um 84 und in der Placebogruppe um 37 Zellen/mm³.

 

Die 48-Wochen-Daten beider Studien wurden laut MSD Anfang Februar bei der 15. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Boston vorgestellt. Es zeigte sich, dass das neue Medikament plus OBT die HIV-RNA-Spiegel auch langfristig unterdrückte. Bei 71 bis 74 Prozent der Patienten mit Raltegravir (36 bis 38 Prozent unter Placebo), jeweils plus OBT, lag die Viruslast unter 400 Kopien/ml. Signifikant mehr Patienten erreichten unter Verum eine Viruslast unter 50. Die CD4-Zellzahlen stiegen ebenfalls deutlich an.

 

Raltegravir wurde relativ gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Übelkeit, Fieber und Kopfschmerzen. Bei einigen Patienten wurden erhöhte Kreatinkinasewerte gemessen. Ebenso wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse sowie Krebserkrankungen berichtet. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist noch nicht geklärt. Auch gegen den neuen Arzneistoff gibt es bereits Resistenzen. In den meisten resistenten Virusisolaten fanden die Forscher typische Mutationen in der Aminosäuresequenz der Integrase.

 

Das Medikament wurde unter »besonderen Bedingungen« von der europäischen Arzneimittelagentur EMEA zugelassen. Das bedeutet, dass der Hersteller weitere Studiendaten vorlegen muss.

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