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Sulfonylharnstoffe wirken kardiotoxisch

06.02.2006  12:16 Uhr

Sulfonylharnstoffe wirken kardiotoxisch

von Holger Neye, Hannover

 

Sulfonylharnstoffe, vor allem der ersten Generation, stehen schon seit längerem unter dem Verdacht, das kardiovaskuläre Risiko zu erhöhen. Nun schlagen die Ergebnisse einer Kohortenstudie in dieselbe Kerbe: Auch Glibenclamid scheint die kardiovaskuläre Mortalität zu erhöhen.

 

Bereits seit der Veröffentlichung der UGDP-Studie vor 35 Jahren diskutieren Mediziner über eine mögliche Kardiotoxizität von Sulfonylharnstoffen. Das damalige University-Group-Diabetes-Project hatte eine höhere kardiovaskuläre Sterblichkeit unter Tolbutamid im Vergleich zu Placebo gezeigt. Nachfolgend wurden die Studienergebnisse entweder angezweifelt oder aber ein Klasseneffekt für eine erhöhte Sterblichkeit unter Sulfonylharnstoff-Therapie angenommen. 1998 beendeten die Ergebnisse der großen UKPDs-Studie an über 3800 Probanden vorerst die Diskussion, denn die intensive Therapie mit Glibenclamid reduzierte in dieser Studie die Rate mikrovaskulärer Ereignisse und führte nicht zu einer höheren Mortalität.

 

Hinweis auf erhöhte Sterblichkeit

 

Eine kanadische Kohortenstudie belebt nun die Diskussion um die Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe erneut (Simpson, S. H., et al., Dose-response relation between sulfonylurea drugs and mortality in type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study. CMAJ 174:2 (2006) 169-174). Die Studie untersuchte, welchen Einfluss eine hohe Dosis einzelner Sulfonylharnstoffe oder Metformin im Vergleich zu einer niedrigen Dosierung auf die Gesamtsterblichkeit bei neu behandelten Diabetikern hat. Dabei ergab sich, dass die Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff der ersten Generation oder mit Glibenclamid die Sterblichkeit im Vergleich zu Metformin erhöhte. Die Ergebnisse der retrospektiven Kohortenstudie erlauben jedoch nicht, einen Klasseneffekt zu postulieren und sollten im Vergleich zu randomisierten klinischen Interventionsstudien zurückhaltend interpretiert werden.

 

Aus Versichertendaten der mittelkanadischen Provinz Saskatchewan ermittelte das Team um Dr. Scot H. Simpson im Zeitraum 1991 bis 1999 insgesamt 5795 Patienten, die eine antidiabetische Therapie begonnen hatten und ausschließlich entweder Sulfonylharnstoffe der ersten Generation (Tolbutamid oder Chlorpropamid, n = 120), Glibenclamid (n = 4138) oder Metformin (n = 1537) erhielten. Der Altersdurchschnitt in der Kohorte betrug 66,3 Jahre. In dem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 4,6 Jahren traten insgesamt 1503 Todesfälle auf, von denen 372 auf ein akutes ischämisches Ereignis zurückzuführen waren. Bezogen auf 1000 Personenjahre traten in der Gruppe der Sulfonylharnstoffe der ersten Generation 67,6, in der Glibenclamid- 61,4 und in der Metformin-Gruppe 39,6 Todesfälle auf.

 

Bei der Analyse der Todesfälle wurden Patienten mit hoher Dosierung (oberhalb des Gruppenmittelwertes) mit Patienten mit niedriger Dosierung beziehungsweise mit hoher und geringer Therapietreue verglichen. Die tatsächliche Dosierung der Präparate lässt sich aus der Studie nicht ablesen, die Qualität der Stoffwechseleinstellung (HbA1c) ist nicht untersucht worden. Die Ergebnisse sind nach Alter, Geschlecht, chronischer Erkrankung, Nitratgebrauch (Herzerkrankung), Arztbesuch oder Krankenhauseinweisung (Schwere der Erkrankung) adjustiert.

 

Insgesamt war unter der Sulfonylharnstofftherapie die Gesamtmortalität sowie das Risiko, durch ein ischämisches Ereignis zu sterben, bei hoher Dosierung erhöht. Unter der Metforminbehandlung konnte dagegen kein Einfluss der Dosis auf die Mortalität festgestellt werden (Tabelle).

Tabelle: Risiken für Patienten

Todesfälle je 1000 Patientenjahre bei niedriger (höherer) Tagesdosis relatives Risiko
A: Tolbutamid oder Chlorpropamid (n=120) 42, 4 (86,5) 2,12
Glibenclamid (n=4138) 53,4 (70,2) 1,29
Metformin (n=1537) 41,5 (37,6) 0,84
B: Tolbutamid oder Chlorpropamid 19,3 (31,7) 1,21
Glibenclamid 12,0 (17,6) 1,37
Metformin 9,5 (11,5) 1,10

Risiken für Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Monotherapie mit Tolbutamid oder Chlorpropamid, Glibenclamid oder Metformin. Dargestellt sind die Todesfälle je 1000 Patientenjahre und die relativen Risiken (Hazard ratio) mit 95-Prozent-Konfidenzintervallen der höheren im Vergleich zur niedrigen Dosis. A. Gesamtmortalität, B. Todesfälle durch ischämisches Ereignis. (Nach Simpson et al.)

Schutzmechanismus ist blockiert

 

Eine erhöhte Mortalität unter Sulfonylharnstofftherapie könnte sich mit dem Wirkungsmechanismus der Arzneistoffe erklären lassen: Sulfonylharnstoffe hemmen ATP-gesteuerte Kaliumkanäle der

Betazellen des Pankreas, womit das Membranpotenzial der Zelle sinkt und Calciumionen einströmen. Dies wiederum bewirkt die Insulinausschüttung der Zellen. Die Arzneistoffe blockieren jedoch auch Kaliumkanäle von Kardiozyten oder von glatten Gefäßmuskelzellen. Diese Blockade kann den Effekt der »ischämischen Präkonditionierung« und damit einen natürlichen Schutzmechanismus verhindern: Normalerweise »lernt« das Myokard aus einer kurzen Ischämie, so dass eine folgende, längere Ischämie besser toleriert wird und zum Beispiel das Infarktgebiet kleiner ist. Darüber hinaus kann die ST-Streckenhebung, ein wichtiges Diagnosekriterium bei einem Herzinfarkt, durch Blockade des Kaliumausstroms unterdrückt werden.

 

Für Glimepirid oder Nateglinid konnte in experimentellen Studien gezeigt werden, dass sie keinen signifikanten Einfluss auf das Myokard haben. Dennoch sollten die Ergebnisse der kanadischen Kohortenstudie nicht genutzt werden, um den Einsatz neuerer Sulfonylharnstoffe oder der Glinide zu propagieren, zumal für diese keine Langzeitstudien mit klinisch relevanten Endpunkten vorliegen. Das war weder die Fragestellung der Studie noch lässt sie einen direkten Vergleich zu. Zudem werden auch andere Effekte, wie direkte arrhythmogene Eigenschaften, Gewichtszunahme oder erhöhte Insulinspiegel, als Erklärung für die höhere Mortalität unter der Sulfonylharnstofftherapie in der Kohortenstudie diskutiert. Weitere randomisierte klinische Studien sind nötig, um die unterschiedlichen Einflüsse von Sulfonylharnstoffen auf die Sterblichkeit zu untersuchen. Die Diskussion um die Kardiotoxizität dieser Gruppe von Antidiabetika geht also weiter.

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