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Vergleichende Beobachtungsstudie

Symptomatische Therapie von Erkältungskrankheiten mit Kombinationspräparaten

21.01.2008  11:01 Uhr

Vergleichende Beobachtungsstudie

Symptomatische Therapie von Erkältungskrankheiten mit Kombinationspräparaten

Von Sabine Grunthal und Uwe Gessner

 

In einer pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie mit 2406 Teilnehmern wurden die Anwendung, die therapeutische Effektivität und die Verträglichkeit  von zwei Kombinationspräparaten gegen Erkältungsbeschwerden unter Alltagsbedingungen untersucht. Jedes der beiden Medikamente führte bei guter Arzneimittelverträglichkeit zu einer raschen Linderung der vielfältigen Symptome und als Folge davon zu einer zügigen Wiederherstellung der Leistungsfähigkeit. In Bezug auf die Selbstmedikation von Erkältungsbeschwerden wurde eine hohe Zufriedenheit der Anwender erzielt.

 

Infektionen der oberen Atemwege gehören zu den häufigsten Erkrankungen des Erwachsenenalters und verursachen nicht nur eine subjektive Minderung der Lebensqualität, sondern auch hohe Kosten durch Arbeitsunfähigkeit und eingeschränkte Produktivität am Arbeitsplatz (Fendrick 2003). Im Durchschnitt leiden Erwachsene circa zwei- bis viermal, Kinder bis zu achtmal pro Jahr an einer Erkältung (Heikkinen 2003).

 

Über 200 verschiedene Viren sind als Erreger bekannt, die sogenannten Rhinoviren sind für 30 bis 50 Prozent der Erkältungen verantwortlich. Die virusinfizierten Zellen der Nasenschleimhaut setzen über die Expression von Zytokinen, Bradykinin und anderen Mediatoren eine Entzündungskaskade in Gang, die zur bekannten Symptomatik führt (Eccles 2007). Dabei sind Halsschmerzen meist das zuerst auftretende Symptom einer Erkältung. Es folgt das Leitsymptom Schnupfen mit zunächst laufender, dann verstopfter Nase. Häufig treten begleitend über drei bis fünf Tage Kopf- und Gliederschmerzen auf. Im weiteren Verlauf kann sich ein trockener Reizhusten entwickeln, der manchmal in einen festsitzenden Husten übergeht. Die Betroffenen klagen zudem oft über Mattigkeit und Abgeschlagenheit, manchmal auch über erhöhte Temperatur, seltener aber über Fieber.

PZ-Originalia

In der Rubrik Originalia werden wissenschaftliche Untersuchungen und Studien veröffentlicht. Eingereichte Beiträge sollten in der Regel den Umfang von zwei Druckseiten nicht überschreiten und per E-Mail geschickt werden. Die PZ behält sich vor, eingereichte Manuskripte abzulehnen. Die veröffentlichten Beiträge geben nicht grundsätzlich die Meinung der Redaktion wieder.

Bei einer unkomplizierten viralen Infektion wie der Erkältung steht die Linderung der vielfältigen Symptome im Vordergrund der (Selbst-)Therapie; das pharmazeutische Personal ist der wichtigste Ansprechpartner und Berater bei der Auswahl der geeigneten rezeptfreien Präparate.

 

Um alle gleichzeitig auftretenden Symptome zu behandeln, kaufen die Kunden entweder mehrere verschiedene Präparate oder sie entscheiden sich für ein Kombinationspräparat. Letzteres ist nur dann empfehlenswert, wenn tatsächlich alle  Symptome vorhanden sind, gegen die die Einzelkomponenten wirksam sind. Initial treten bei einer Erkältung häufig Schnupfen und Schmerzen auf, sodass zum Beispiel eine Kombination eines antiinflammatorisch wirksamen Analgetikums wie Acetylsalicylsäure mit einem schleimhautabschwellenden α-Sympathomimetikum wie Pseudoephedrin sinnvoll eingesetzt werden kann. Wirksamkeit und Verträglichkeit der Einzelkomponenten und der Kombination sollten klinisch belegt sein, was für die beiden hier untersuchten Präparate in randomisierten, doppelblinden klinischen Studien gezeigt wurde (Loose 2003, Loose 2004, Eccles 2005, Eccles 2006, Koytchev 2003).

 

Der Nachweis der Wirksamkeit (»efficacy«) und Verträglichkeit erfolgt in solchen Studien unter Idealbedingen; gerade für OTC-Präparate können Beobachtungsstudien, die unter Alltagsbedingungen durchgeführt werden, wichtige Daten zum Anwendungsverhalten sowie zur Verträglichkeit und therapeutischen Effektivität (»effectiveness«) liefern und die Ergebnisse klinischer Prüfungen sinnvoll ergänzen. Das Instrument der apothekengestützten pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie  konnte als valides Instrument der Arzneimittelforschung etabliert werden (Hasford 2004, Schulz 2006, Weingärtner 2005).

 

Studienaufbau und Methodik

 

In der hier vorgestellten vergleichenden Beobachtungsstudie wurden zwei führende Kombinationspräparate untersucht: Aspirin® Complex mit den beiden Wirkstoffen Acetylsalicylsäure (500 mg) und Pseudoephedrin (30 mg) pro Beutel (im Folgenden als »Präparat A« bezeichnet) und ein Kombinationspräparat mit den vier Wirkstoffen Paracetamol (200 mg), Coffein (25 mg), Chlorphenaminmaleat (2,5 mg) und Vitamin C (150 mg) pro Hartkapsel (im Folgenden als »Vergleichspräparat« bezeichnet).

 

Von insgesamt 7118 in ganz Deutschland angeschriebenen Apotheken, sagten 1161 Apotheken ihre Teilnahme zu (Rücklauf circa 16 Prozent). Diese Apotheken wurden randomisiert den beiden Behandlungsgruppen zugeordnet und erhielten jeweils sechs Fragebögen zur Abgabe an Kunden, die das jeweilige Präparat in der Apotheke verlangten. Es wurden insgesamt 6966 Fragebögen an die Apotheken versandt. 2406 ausgefüllte Bögen wurden von den Verwendern in anonymisierter Form direkt an das auswertende Institut zurückgeschickt (Rücklauf 34,5 Prozent). Die Studie wurde von Oktober 2006 bis April 2007 durchgeführt.

 

Der Fragebogen umfasste insgesamt 18 Fragen. Neben demografischen Daten wurden Informationen zu 16 typischen erkältungsbedingten Symptomen erhoben. In einer Tabelle wurde eingetragen, seit wann die Beschwerden bestanden, wie stark sie vor der ersten Einnahme ausgeprägt waren und wie sie sich im zeitlichen Verlauf nach 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten entwickelten. Die Beurteilung der Beschwerden erfolgte anhand einer numerischen Skala mit 5 Abstufungen von »0 = nicht vorhanden« bis »4 = sehr stark«.

 

Ferner wurden die Dosis bei der ersten und zweiten Einnahme, der Zeitpunkt der zweiten Einnahme, die Gesamtdosis und die Dauer der Anwendung sowie die Wirkdauer der Präparate erfragt. Weitere Fragen bezogen sich auf eine etwaige Zusatzmedikation zur Behandlung der Erkältungssymptome und einen möglichen Arztbesuch.

 

Weiterhin wurden die Anwender nach Einschränkungen bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Beschäftigungen vor und zwei Stunden nach der ersten Einnahme des jeweiligen Medikamentes befragt. Der Grad der Einschränkung konnte als nicht vorhanden, leicht, mäßig stark oder stark angegeben werden (Score 0-3).

 

Die Verträglichkeit wurde durch eine offene Abfrage der Nebenwirkungen erfasst. Den Abschluss bildeten zwei Fragen nach der übergreifenden Beurteilung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit des angewendeten Kombinationspräparates. Diese subjektive Beurteilung konnte in einer vierstufigen Skala von sehr gut über gut und mäßig bis zu schlecht angegeben werden.

 

Zielparameter und Statistik

 

Es erfolgte eine einfache Datenerfassung mit anschließender Plausibilitätsprüfung und eine statistische Auswertung mit dem Programmpaket SPSS (Version 14.0.2). Im Rahmen der Qualitätssicherung wurde eine Stichprobe von 5 Prozent der Daten hinsichtlich der Korrektheit der Datenerfassung überprüft.

 

Der primäre Zielparameter war die Veränderung verschiedener erkältungsbedingter Beschwerden auf einer Skala von 0 (= nicht vorhanden) bis 4 (= sehr stark) im Zeitverlauf von zwei Stunden nach der ersten Einnahme. Berechnet wurden die Raten der Anwender, die zu den einzelnen Zeiten eine Reduktion der Beschwerden um mindestens zwei Punkte, ein völliges Verschwinden der Beschwerden oder eine Halbierung des Gesamtscores aufwiesen. Diese Analyse wurde zum einen für die Werte durchgeführt, die tatsächlich dokumentiert waren, zum anderen für die Werte, die sich durch das Ersetzen der fehlenden Werte nach der LOCF-Methode (last observation carried forward) ergaben. Hierbei werden fehlende Werte durch die Weiterführung des letzten dokumentierten Wertes ersetzt. Im Folgenden wird auf eine Präsentation dieser Daten verzichtet, da nur marginale Unterschiede im Vergleich zur Analyse der tatsächlich dokumentierten Daten zu erkennen waren.

 

Sekundäre Zielparameter waren die Beeinträchtigung der Tagesaktivitäten vor und zwei Stunden nach der Einnahme, die Wirkdauer, die Dauer der Beeinträchtigung und die Beurteilung der Wirksamkeit durch die Anwender.

 

Die Signifikanz der Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurde durch den Mann-Whitney-U-Test beziehungsweise Chi-Quadrat-Test bestimmt.

 

Die Sicherheit der Medikamente wurde anhand der dokumentierten Nebenwirkungen ausgewertet. Die Angaben wurden nach MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) codiert und nach System-Organ-Klassen und preferred terms dargestellt. Eine eventuelle Komedikation wurde gemäß der Klassifizierung der Roten Liste codiert.

 

Zur Auswertung wurden zwei Kollektive definiert:

 

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Verträglichkeitskollektiv (alle Anwender, bei denen eine Angabe zum verwendeten Erkältungsmittel vorlag)

Wirksamkeitskollektiv (alle Anwender, bei denen eine Angabe zum verwendeten Erkältungsmittel vorlag und die Veränderung von mindestens einer erkältungsbedingten Beschwerde dokumentiert war).

 

Unter diesen Bedingungen umfasste das Verträglichkeitskollektiv 2406 Patienten (1306 mit Präparat A, 1100 mit dem Vergleichspräparat). Das Wirksamkeitskollektiv umfasste 2341 Patienten (1270 mit Präparat A, 1071 mit dem Vergleichspräparat).

 

Darüber hinaus wurden innerhalb des Wirksamkeitskollektivs folgende Subgruppen definiert: Patienten mit Einnahme weiterer Medikamente zur Behandlung von Erkältungsbeschwerden versus Patienten ohne Einnahme weiterer Medikamente zur Behandlung von Erkältungsbeschwerden.

 

Demografische Daten

 

Bezüglich der demografischen Daten (Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht, Berufstätigkeit) gab es keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen des Wirksamkeitskollektivs: Etwa zwei Drittel der Patienten waren weiblich, das Alter lag bei etwas über 40 Jahren und der BMI bei etwa 24. In beiden Gruppen waren etwa 70 Prozent der Patienten berufstätig und alle Patienten litten im Median an zwei Erkältungsepisoden im Jahr.

 

Einnahme und Dosierung

 

Die Verwender von Präparat A litten vor Behandlungsbeginn durchschnittlich an 8 ± 3,5 und in der Vergleichsgruppe an 7,9 ± 3,3 Symptomen. 69 Prozent beziehungsweise 59,4 Prozent (Vergleichsgruppe) der Anwender gaben an, gleichzeitig an Kopf-/Hals- und Gliederschmerzen sowie verstopfter Nase zu leiden, also an Symptomen, die die Einnahme eines Kombinationspräparates zulassen. Die Häufigkeit der einzelnen Symptome ist in Abbildung 1 (nur in der Druckausgabe) dargestellt. Am häufigsten wurden verstopfte Nase, Kopf-, Hals- und Gliederschmerzen sowie Abgeschlagenheit/Müdigkeit angegeben.

 

Beide Medikamente wurden entsprechend der Gebrauchsinformation dosiert: Von Präparat A wurden im Mittel 1,6 Beutel (empfohlen sind 1 bis 2 Beutel) und vom Vergleichspräparat 1,9 Kapseln (empfohlen sind 2 Kapseln) eingenommen. Die Tageshöchstdosis wurde von keinem Patienten überschritten. Beide getesteten Medikamente wurden von über 90 Prozent der Patienten nach sechs Stunden (Median) erneut eingenommen. Die zweite Dosis betrug durchschnittlich 1,4 Beutel bei Präparat A beziehungsweise 1,8 Kapseln des Vergleichspräparates. Die Dauer der Behandlung lag bei 2,7 beziehungsweise 3 Tagen  und die Gesamtdosis bei 8,7 Beuteln beziehungsweise 12,4 Kapseln (jeweils für Präparat A beziehungsweise Vergleichspräparat).

 

Arztbesuch und weitere Medikamente

 

Lediglich 6,3 Prozent der Anwender von Präparat A und 7,6 Prozent der Anwender des Vergleichspräparates suchten wegen ihrer Erkältungsbeschwerden einen Arzt auf; dies geschah jeweils nach etwa drei Tagen. Die möglichen Gründe für den Arztbesuch (Verschlimmerung der Symptome, Auftreten von Fieber oder die Notwendigkeit einer Arbeitsunfähigkeitsbescheinigung) wurden nicht erfragt.

 

Auf die Frage, ob zusätzlich zu dem untersuchten Kombinationspräparat weitere Medikamente zur Behandlung der Erkältungsbeschwerden eingenommen wurden, antworteten 54,1 Prozent der Präparat A-Gruppe und 59,5 Prozent der Patienten der Vergleichsgruppe mit »Ja«. Diese parallel angewendeten Medikamente wurden nach der Roten Liste in Hauptgruppen eingeteilt, der Großteil der zusätzlichen Medikation entfiel auf die drei Gruppen Antitussiva/Expektorantia (Präparat A 29,1 Prozent, Vergleichspräparat 27,2 Prozent), Rhinologika (26,1 Prozent beziehungsweise 29,6 Prozent), Mund-/Rachen-Therapeutika (16,2 Prozent beziehungsweise 18,1 Prozent).

 

Therapeutische Effektivität

 

In Bezug auf den Schweregrad der Symptome vor Beginn der Therapie waren die beiden Behandlungsgruppen gut vergleichbar: Der Schweregrad der Symptome vor der Einnahme lag im Mittel zwischen 1,1 und 2,8 Punkten (Präparat A) und 1,1 und 2,6 Punkten beim Vergleichspräparat. Dabei betrug die Differenz zwischen den Gruppen maximal 0,18 Punkte.

 

Für die einzelnen Symptome wurden die Anteile der Patienten der beiden Gruppen ermittelt und miteinander verglichen, bei denen sich die Beschwerden zwei Stunden nach Medikation deutlich verbessert hatten (Reduktion um mindestens zwei Punkte). Es wurden nur die Patienten beurteilt, bei denen mindestens zwei Werte für das jeweilige Symptom angegeben waren und bei denen der erste dokumentierte Wert größer oder gleich 2 war. Die Anteile der Anwender mit Verbesserungen um mindestens zwei Punkte lag bei Präparat A zwischen 33,3 Prozent (Appetitlosigkeit) und 82,8 Prozent (Kopfschmerzen), in der Vergleichsgruppe zwischen 25 Prozent (Geschmacksstörungen) und 73,9 Prozent (Kopfschmerzen). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Bezüglich der therapeutischen Effektivität zeigte sich durchgängig ein Unterschied zwischen den beiden Medikamenten zugunsten von Präparat A. Der Unterschied war für alle Symptome außer der Appetitlosigkeit signifikant (p<0,05).

 

Bei der Frage, welches der Medikamente häufiger zu einem vollständigen Abklingen der Symptome nach zwei Stunden (Reduktion auf 0 Punkte) geführt hat, ergab sich ein ähnliches Bild: Bei allen Symptomen mit Ausnahme von Fieber/erhöhte Temperatur war der Anteil der Patienten, die Beschwerdefreiheit bei den einzelnen Symptomen erreichten, unter den Verwendern von Präparat A signifikant höher als in der Vergleichsgruppe; der Anteil reichte von 20,6 Prozent beim Symptom Husten bis 48,3 Prozent beim Symptom Fieber/erhöhte Temperatur (Präparat A) und von 13,1 Prozent  bis 43,1 Prozent  beim Vergleichspräparat.

 

Der Gesamtscore der 16 Symptome, berechnet aus der Summe der Score-Werte der Einzelsymptome, lag zu Beginn in beiden Gruppen etwa gleich hoch (24,25 ± 10,63 Punkte bei Präparat A und 24,17 ± 10,63 Punkte beim Vergleichspräparat). Zwei Stunden nach Behandlungsbeginn war der Gesamtscore auf 9,14 ± 7,88 Punkte beziehungsweise auf 12,28 ± 9,11 Punkte in der Vergleichsgruppe gesunken. Über den gesamten Verlauf der zweistündigen Beobachtungsperiode lag der Gesamtscore bei Verwendern von Präparat A niedriger (Abbildung 2, nur in der Druckausgabe).

 

Die Subgruppenanalyse der Anwender, die zusätzlich zu den untersuchten Präparaten weitere Medikamente verwendeten, ergab folgende Ergebnisse (Tabelle 2, nur in der Druckausgabe): Anwender, die zusätzliche Medikamente verwendeten, hatten in beiden Gruppen einen etwas höheren Ausgangsscore, also eine stärkere Symptomatik. Nach 120 Minuten ging der Gesamtscore im Subkollektiv mit Zusatzmedikation nicht stärker zurück. Im Gegenteil: Beim Vergleichspräparat war der Rückgang des Gesamtscores bei Anwendern ohne Zusatzmedikation deutlich stärker ausgeprägt.

 

Der Anteil der Patienten, deren Gesamtscore sich zwei Stunden nach Beginn der Behandlung halbiert hatte, lag bei 78,7 Prozent (Präparat A) und beim Vergleichspräparat bei 64,1 Prozent (p=0,001). Auch zu jedem früheren Zeitpunkt war dieser Anteil bei Verwendern von Präparat A  größer. Zudem wurde analysiert, zu welchem Zeitpunkt eine Halbierung des Gesamtscores dokumentiert war. Es wurde hierbei der Zeitpunkt gewertet, an dem zum ersten Mal ein Gesamtscore kleiner oder gleich der Hälfte des Gesamtscores vor Behandlungsbeginn dokumentiert war (Abbildung 3, nur in der Druckausgabe).

 

Der Kurvenverlauf belegt einen schnelleren Wirkungseintritt bei Präparat A, da ein größerer Anteil der Verwender zum jeweiligen Zeitpunkt eine Halbierung des Ausgangscores dokumentiert hatte.

 

Um einen besseren Überblick über die verschiedenen Symptomkomplexe, die bei einer Erkältungserkrankung auftreten können, zu erhalten, wurden vier Unterscores gebildet:

 

der Unterscore »Nase« umfasste die Symptome laufende Nase und verstopfte Nase, die meist zeitlich hintereinander auftreten.

der Unterscore »Hals« wurde aus den Symptomen Husten, Heiserkeit und Kratzen im Hals gebildet.

in den Unterscore »Schmerzen« gingen Hals-, Kopf- und Gliederschmerzen ein.

der größere Unterscore »harte Symptome« enthielt mit Niesen, verstopfter Nase, laufender Nase, Halsschmerzen, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Nasennebenhöhlenbeschwerden und Fieber/erhöhter Temperatur die Kernsymptome eines grippalen Infektes.

 

Die Abbildungen 4 bis 7 (nur in der Druckausgabe) zeigen, dass bei jedem der beiden untersuchten Präparate innerhalb der ersten 120 Minuten nach ihrer Anwendung eine Linderung aller Symptome der vier Unterscores erreicht wird. Deutlich erkennbar ist die durchgehend bessere Beeinflussung der Symptome durch Präparat A: Fast zu jedem Zeitpunkt und vor allem am Ende der Beobachtungsperiode lag der Score niedriger als in der Vergleichsgruppe, auch wenn man die zum Teil unterschiedlichen Ausgangsscores mitberücksichtigt.

 

Der Schweregrad der Einschränkungen bei der Arbeit oder anderen alltäglichen Beschäftigungen vor und zwei Stunden nach der ersten Einnahme des jeweiligen Medikamentes war vergleichbar (von 2,7 ± 0,9 auf 1,8 ± 0,7 Punkte bei Präparat A beziehungsweise von 2,8 ± 0,9 auf 1,9 ± 0,7 Punkte in der Vergleichsgruppe). Der Anteil der Patienten mit einem Rückgang der Beeinträchtigung lag bei 78,8 Prozent und in der Vergleichsgruppe bei 78,4 Prozent. Die Dauer der Beeinträchtigung war bei Verwendern der Zweifach-Kombination im Mittel kürzer (7,3 ± 13,7 Stunden gegenüber 9,1 ± 15 Stunden). Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.

 

Auf die Frage nach der Dauer der Wirksamkeit gab es keine großen Unterschiede: Der jeweils größte Anteil der Anwender in beiden Gruppen nannte eine Wirkdauer von bis zu vier Stunden (42,4 Prozent bei Präparat A beziehungsweise 46,7 Prozent beim Vergleichspräparat) beziehungsweise bis zu sechs Stunden (30,5 Prozent beziehungsweise 27,1 Prozent). Dies passt gut zu den Angaben zum Zeitpunkt der Einnahme der zweiten Dosis des jeweiligen Medikamentes, die in beiden Behandlungsgruppen im Median nach sechs Stunden erfolgte.

 

88 Prozent der Anwender beurteilten die Wirksamkeit des Präparats A als sehr gut oder gut, beim Vergleichspräparat waren es 83,8 Prozent. Eine schlechte Beurteilung wurde nur von 0,7 Prozent beziehungsweise 1,4 Prozent der Anwender abgegeben (Abbildung 8, nur in der Druckausgabe).

 

Verträglichkeit

 

Bei der Nennung von Nebenwirkungen gab es Unterschiede zugunsten des Vergleichspräparates: Im Gesamtkollektiv gaben 4,8 Prozent der Patienten im Vergleich zu 9,8 Prozent der Verwender von Präparat A Nebenwirkungen, überwiegend leichten bis mittleren Schweregrades, an. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Letzterem waren Magenbeschwerden, Oberbauchbeschwerden und Übelkeit, beim Vergleichspräparat Müdigkeit, Übelkeit und Oberbauchbeschwerden. Bei der Subgruppenanalyse der Kollektive mit beziehungsweise ohne Zusatzmedikation wurde deutlich, dass sich bei Präparat A die Nebenwirkungsraten von  6,8 auf 15,1 Prozent mehr als verdoppelten, wenn zusätzliche Medikamente eingenommen wurden. Demgegenüber stand eine lediglich moderate Erhöhung von 4,3 auf 5,7 Prozent in der Vergleichsgruppe. Der Unterschied in den Nebenwirkungsraten im Gesamtkollektiv scheint also zum großen Teil durch die Zusatzmedikation in der Gruppe der Verwender von Präparat A getragen zu werden.

 

Trotz der Unterschiede bei der Häufigkeit der Nebenwirkungen war die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit in beiden Gruppen ähnlich: Jeweils empfand fast ein Drittel der Patienten die Verträglichkeit als »sehr gut«. Fasst man die Angaben »sehr gut« und »gut« zusammen, sind es bei Präparat A 92,4 Prozent und beim Vergleichspräparat 94,6 Prozent der Patienten, die die Verträglichkeit als gut bis sehr gut empfanden (Abbildung 9, nur in der Druckausgabe).

 

Diskussion der Ergebnisse

 

Erkältungskrankheiten und ihre symptomatische Behandlung sind einer der häufigsten Beratungsanlässe in der Apotheke. Neben Monopräparaten zur Behandlung einzelner Erkältungssymptome werden zur Linderung der vielfältigen und häufig gleichzeitig auftretenden Beschwerden oft Kombinationspräparate verlangt und bei entsprechender Indikationsstellung empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden zwei etablierte Kombinationspräparate bezüglich ihres Einsatzes unter den Bedingungen des täglichen Lebens untersucht.

 

Die beiden Behandlungsgruppen waren sowohl hinsichtlich ihrer demografischen Daten als auch der Häufigkeit und des Schweregrads der zu behandelnden Symptome vergleichbar. Eine 2005 publizierte Anwendungsbeobachtung mit Aspirin Complex (Gessner 2005) untersuchte ein fast identisches Patientenkollektiv, sodass Vergleiche zwischen beiden Untersuchungen gut möglich sind. Der schon dort gezeigte verantwortungsvolle Umgang bei der Anwendung des Kombinationspräparates konnte auch in der vorliegenden Untersuchung bestätigt werden: Sowohl die Therapiedauer und die Dosierungsintervalle als auch die Einzel- und Tageshöchstdosierung orientierten sich an den Empfehlungen der entsprechenden Gebrauchsinformationen. Es gab keine Hinweise auf einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch der Arzneimittel: Im Durchschnitt wurde ungefähr drei Tage behandelt und hierbei insgesamt circa neun Beutel Aspirin Complex beziehungsweise circa zwölf Kapseln des Vergleichspräparates eingenommen.

 

Für die Bewertung der therapeutischen Effektivität wurde der Schweregrad der einzelnen Symptome über insgesamt zwei Stunden nach Einnahme der Medikation dokumentiert. Die hierfür verwendete numerische Skala wurde/wird in dieser oder ähnlicher Form häufig in klinischen Studien und Beobachtungsstudien eingesetzt (Jackson 1958, Sperber 2000, Barrett 2002, Eccles 2003, Schmiedel 2006, Mizoguchi 2007). Die Ergebnisse bestätigen und ergänzen die Resultate kontrollierter klinischer Studien mit den untersuchten Präparaten: Signifikante Effekte gegenüber Placebo wurde für die ASS/PSE-Kombination zwei Stunden nach Einnahme für die primären Zielkriterien Halsschmerzen beziehungsweise verstopfte Nase sowie verschiedene sekundäre Kriterien wie Kopf-, Ohren- und Gliederschmerzen, fieberhafte Beschwerden, schmerzhafte Nebenhöhlenbeschwerden und Hustenbeschwerden berichtet (Loose 2003, Loose 2004). Die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure konnte zudem bei Patienten mit viralen Infektionen der oberen Atemwege für Halsschmerzen, Fieber und weitere Erkältungssymptome in neueren placebokontrollierten Studien belegt werden (Eccles 2003, Bachert 2005). Pseudoephedrin erwies sich gegenüber Placebo als statistisch signifikant wirksamer auf das Symptom der verstopften Nase (Taverner 1999, Eccles 2005). Die Wirksamkeit von Paracetamol konnte im Halsschmerzmodell bei Patienten mit viralen Atemwegsinfekten ebenfalls durch doppelblinde, placebokontrollierte Studien belegt werden (Schachtel 1984, Schachtel 1993). Das in der vorliegenden Beobachtungsstudie verwendete Vergleichspräparat erwies sich als statistisch signifikant besser wirksam als die Einzelsubstanzen, wobei das Hauptzielkriterium ein Summenscore verschiedener Symptome war (Koytchev 2003). Die Wirksamkeit von Antihistaminka (inklusive Chlorphenamin) in der symptomatischen Behandlung der Erkältung konnte in einer neueren Cochrane-Metaanalyse allerdings nicht bestätigt werden (De Sutter 2003).

 

In der hier vorliegenden pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie konnte eine deutliche Reduktion der 16 abgefragten Symptome im Zeitverlauf über zwei Stunden gezeigt werden. Die stärkste Differenz zwischen dem Ausgangswert und dem Wert nach zwei Stunden ergab sich bei Präparat A für die Symptome Kopfschmerzen (2,03), verstopfte Nase (1,79), Gliederschmerzen (1,62), Niesen (1,43), laufende Nase (1,39), Halsschmerzen (1,28) und Abgeschlagenheit (1,26); in der Vergleichsgruppe wurden diese Symptome ebenfalls am stärksten beeinflusst, allerdings waren bei allen Symptomen die Differenzen zum Baseline-Wert bei Präparat A größer. Obwohl das Vergleichspräparat mit Chlorpenamin einen Wirkstoff gegen Husten enthält, war auch bei diesem Symptom  keine bessere Wirkung zu beobachten als bei Verwendern von Präparat A.

 

Folglich ergaben sich auch beim Summenscore sowie den vier Unterscores Unterschiede zugunsten der Zweifach-Kombination. Beim Summenscore betrug die Differenz zwischen Ausgangswert und Zwei-Stunden-Wert  15,11 Punkte gegenüber 11,89 Punkten in der Vergleichsgruppe. Die Reduktion des Baseline-Scores betrug 62,3 Prozent (Präparat A) beziehungsweise 49,2 Prozent beim Vergleichspräparat. Eine Reduktion in dieser Größenordnung trifft die Erwartungshaltung der Patienten und kann auch als klinisch relevant angesehen werden: In einer Studie zu verschiedenen Erkältungspräparaten konnte gezeigt werden, dass die Patienten eine Verbesserung der Symptomatik um 25 bis 57 Prozent erwarteten, um Kosten und mögliche Nebenwirkungen zu rechtfertigen (Barrett 2007). In einer anderen Studie wurde ein Unterschied von 25 Prozent als klinisch relevant angesehen (Koytchev 2003). Naproxen reduzierte in einer doppelblinden, randomisierten Studie einen Gesamtscore aus acht Symptomen um 25 Prozent (Sperber 1992).

 

Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Präparat A ergaben sich beim primären Zielkriterium: Eine Reduktion der Beschwerden um zwei Punkte, eine Halbierung des Ausgangsscores (Gesamtscore) sowie das völlige Verschwinden der Beschwerden nach zwei Stunden wurde von mehr Anwendern erreicht als in der Vergleichsgruppe. Auch der Wirkungseintritt war rascher: Bereits nach 30 Minuten hatte sich bei 29 Prozent der Verwender der Ausgangscore halbiert, während dies nur bei 18 Prozent beim Vergleichspräparat der Fall war.

 

Bei einer Erkältung haben die meisten Betroffenen den Wunsch, durch schnelle und effektive Linderung der Symptome möglichst rasch wieder ihren alltäglichen Beschäftigungen nachgehen zu können beziehungsweise arbeitsfähig zu sein. Rund zwei Drittel der Patienten gaben vor Beginn der Behandlung eine mäßig starke bis starke Beeinträchtigung in der Ausübung ihrer Alltagsaktivitäten an. Zwei Stunden nach der Einnahme des jeweiligen Kombinationspräparates fühlten sich über 80 Prozent der Patienten nicht mehr oder nur noch leicht eingeschränkt. Signifikante Unterschiede zwischen beiden Präparaten bestanden nicht.

 

Übereinstimmend mit den guten Ergebnissen zur Wirksamkeit fiel auch das Patientenurteil positiv aus: Aspirin Complex wurde in dieser Untersuchung ebenso gut bewertet wie in der 2005 publizierten Anwendungsbeobachtung, in der 86,9 Prozent der 974 befragten Patienten dem Präparat eine gute bis sehr gute Wirksamkeit bescheinigten (Gessner 2005).

 

Beide Präparate zeichneten sich durch eine gute Verträglichkeit aus. Für das Vergleichspräparat konnte dies bereits in einer klinischen Studie gezeigt werden, in der lediglich 39 unerwünschte Ereignisse bei 1167 Patienten berichtet wurden (Koytchev 2003). Unter Aspirin Complex berichteten mit 9,8 Prozent deutlich mehr Anwender über Nebenwirkungen; dieser Wert lag aber niedriger als bei einer früheren Beobachtungsstudie mit diesem Produkt (14,8 Prozent) (Gessner 2005). In weiteren ähnlich angelegten Untersuchungen wurden für Aspirin 10,1 Prozent und für Aspirin Plus C 8,3 Prozent Nebenwirkungen berichtet (Gessner 2006) und für Aspirin Migräne 12,6 Prozent (Göbel, 2007). 13,1 Prozent der Verwender in Deutschland und 8,4 Prozent der aus der Schweiz gaben Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Aspirin an (Schröder 2005). Insgesamt bewegten sich also die in apothekenbasierten Beobachtungsstudien berichteten Nebenwirkungen unter verschiedenen ASS-Präparaten in ähnlicher Größenordnung. Es gab keine Hinweise darauf, dass der Zusatz von Pseudoephedrin im hier untersuchten Kombinationspräparat einen wesentlichen Beitrag zur Erhöhung der Nebenwirkungsrate lieferte.

 

In doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure (500 beziehungsweise 1000 mg) beziehungsweise Paracetamol (1000 mg), kombiniert mit Pseudoephedrin (30 beziehungsweise 60 mg), lagen die Raten der Patienten mit unerwünschten Ereignissen zwischen 4,9 und 20,5 Prozent für die ASS-Kombination, zwischen 6,8 und 21,3 Prozent für die Kombination mit Paracetamol und zwischen 8,2 und 13,6 Prozent für Placebo (Loose 2004). Der Anteil der arzneimittelinduzierten unerwünschten Ereignisse (Nebenwirkungen) lag allerdings deutlich niedriger, nämlich zwischen 5,6 und 9,3 Prozent (ASS-Kombination), 5,0 und 11,9 Prozent (Paracetamol-Kombination) beziehungsweise bei 5,0 bis 7,4 Prozent unter Placebo.

 

In einer Metaanalyse von neun randomisierten klinischen Studien (insgesamt 2852 Patienten) zur Sicherheit und Verträglichkeit von 1000 mg Aspirin wurden in der Verumgruppe bei 14,9 Prozent und in der Placebogruppe bei 11,1 Prozent unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Ein möglicher Kausalzusammenhang mit der Medikation bestand nur bei 6,5 beziehungsweise 4,0  Prozent der Patienten (Völker 2004). Insgesamt lag die Häufigkeit von Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Aspirin in der gleichen Größenordnung oder niedriger als in Beobachtungsstudien.

 

Die Analyse unerwünschter Ereignisse in Beobachtungsstudien hat gegenüber der in klinischen Studien den Nachteil, dass lediglich die Angaben der Anwender erfasst werden, aber keine zusätzliche ärztliche Beurteilung und Wertung der Angaben hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit der Einnahme erfolgt. Zudem besteht keine Möglichkeit, die Nebenwirkungsraten mit denen einer Placebogruppe zu vergleichen und sie auf diese Weise zu relativieren. Dies kann dazu führen, dass auch solche Symptome und Befindlichkeitsstörungen als Nebenwirkungen erfasst werden müssen, deren Auftreten von den Anwendern missverständlich dargestellt wurde oder möglicherweise gar nicht im Zusammenhang mit den untersuchten Präparaten stehen.

 

Fazit

 

In der vorliegenden apothekenbasierten pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie konnte mittels Fragebogenerhebung die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei häufig verwendeten Kombinationspräparaten gegen Erkältungsbeschwerden an einem großen Patientenkollektiv unter Alltagsbedingungen gezeigt werden. Die Behandlung erfolgte symptomorientiert über einen kurzen Zeitraum, ohne die in den Packungsbeilagen empfohlenen Einzel- oder Tageshöchstdosierungen zu überschreiten. Die gute therapeutische Effektivität zeigte sich in einer raschen Linderung der Symptome; hierdurch waren die Anwender in der Lage, schnell wieder ihren gewohnten Tagesaktivitäten nachzugehen. Entsprechend positiv fiel die subjektive Beurteilung der Wirksamkeit (83,8 bis 88 Prozent sehr gut/gut) und Verträglichkeit (92,4 bis 94,6 Prozent sehr gut/gut) der Präparate aus.

 

Daten zur therapeutischen Effizienz aus pharmakoepidemioplogischen Beobachtungsstudien und Anwendungsbeobachtungen (»effectiveness«) sollten immer vorsichtig interpretiert werden und können die Wirksamkeitsnachweise (»efficacy«) aus randomisierten klinischen Studien, die unter kontrollierten Bedingungen mit möglichst homogenem Patientengut und idealerweise mit Placebo-Kontrollgruppe durchgeführt werden, keinesfalls ersetzen. Sie haben aber den Vorteil, dass bei einem relativ großen Kollektiv ergänzende Daten erhoben werden, die aus der Anwendung der Präparate unter Alltagsbedingungen resultieren und auf diese Weise wichtige Informationen liefern.

Literatur

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Für die Verfasser:

Dr. Sabine Grunthal

Brunnen-Apotheke

53604 Bad Honnef

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