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Neu auf dem Markt

Phosphatbinder für Dialysepatienten

02.01.2007  12:59 Uhr

Neu auf dem Markt

Phosphatbinder für Dialysepatienten

Von Conny Becker, Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Hartmut Morck

 

Mit Lanthancarbonat steht jetzt für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zur Vermeidung einer Hyperphosphatämie ein calciumfreier Phosphatbinder zur Verfügung. Daneben sind mit dem Oxytocin-Analogon Carbetocin, dem Tyrosinkinase-Hemmer Dasatinib, dem COX-2-Hemmer Lumiracoxib und dem Endothelin-A-Rezeptor-Hemmer Sitaxentan vier weitere neue Arzneistoffe auf den Markt gekommen.

 

Carbetocin

 

Seit Anfang Dezember ist neben Oxytocin mit Carbetocin (Pabal® 100 µg Injektionslösung, Ferring) ein weiteres Medikament zur Vorbeugung einer Uterusatonie nach einem Kaiserschnitt unter epiduraler oder spinaler Anästhesie auf dem Markt. Als Uterusatonie bezeichnet man das fehlende Zusammenziehen der Gebärmutter nach der Geburt. Es ist notwendig, um die durch die Ablösung der Plazenta bedingte Blutung zum Stillstand zu bringen.

 

Mit der Gabe von Carbetocin unmittelbar nach dem Kaiserschnitt und vor Entfernung der Plazenta versucht man, das Zusammenziehen des Uterus herbeizuführen. Dabei dürfen die 1 ml Pabal mit 100 µg Carbetocin  ausschließlich intravenös in einer Klinik unter ärztlicher Aufsicht appliziert werden. Carbetocin ist ausdrücklich zur einmaligen Anwendung bestimmt. Weitere Dosen dürfen nicht verabreicht werden. Halten die uterinen Blutungen an, sollte die zusätzliche Behandlung mit Oxytocin und/oder Ergometrin in Betracht gezogen werden.

 

Intravenös gegeben weist Carbetocin eine biphasische Elimination mit linearer Pharmakokinetik im Dosisbereich von 400 bis 800 µg auf. Die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 40 Minuten, circa 1 Prozent der injizierten Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

 

Die pharmakologischen Eigenschaften von Carbetocin entsprechen denen eines lang wirksamen Oxytocin-Agonisten. Wie Oxytocin bindet Carbetocin selektiv an Oxytocin-Rezeptoren im glatten Uterusmuskel, stimuliert rhythmische Kontraktionen des Uterus, steigert die Frequenz bereits vorhandener Kontraktionen und erhöht den Tonus der Uterusmuskulatur. Nach der Gabe beginnen die uterinen Kontraktionen rasch mit einer starken Kontraktion innerhalb von zwei Minuten. In der Regel reicht eine einmalige intravenöse Dosis von 100 µg aus, um die Uterusatonie und übermäßige Blutungen zu verhindern. Dies ist vergleichbar mit einer Oxytocin-Infusion über mehrere Stunden.

 

Carbetocin darf nicht während der Wehen vor der Geburt und nicht zur Wehenauslösung angewendet werden. Grundsätzlich sollte Carbetocin mit Vorsicht eingesetzt werden bei Migräne, Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Situationen, in denen eine schnelle Erhöhung des extrazellulären Wassers den ohnehin überlasteten Organismus gefährden kann.

 

Die Zulassung beruht unter anderem auf einer Doppelblind-Studie mit 694 Frauen, die mittels eines Kaiserschnitts entbunden hatten. Verglichen wurde die einmalige Gabe von 100 µg Carbetocin (n = 317) mit einer 8-Stunden-Infusion Oxytocin (n = 318). Primärer Endpunkt war die Notwendigkeit einer zusätzlichen Medikation innerhalb der ersten 48 Stunden nach dem Kaiserschnitt. Die Frauen in der Carbetocin-Gruppe benötigten signifikant weniger zusätzliche Medikamente wie Oxytocin, Methylergometrin oder Prostaglandine als die in der Oxytocin-Gruppe (4,7 versus 10,1 Prozent).

 

Häufigste Nebenwirkungen waren Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel, Wärmegefühl, Juckreiz sowie eine Hypotonie.

 

Dasatinib

 

Nachdem Imatinib in diesem Jahr einen neuen Therapiestandard bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) setzte, ist nun ein weiterer Tyrosinkinase-Hemmer mit dieser Indikation auf dem Markt. Dasatinib (SprycelTM, Bristol-Myers Squibb) ist bei allen CML-Stadien angezeigt und zudem bei Erwachsenen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder CML in der Blastenkrise, wenn sie Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind. Indiziert ist eine Therapie allerdings erst second-line, wenn die Betroffenen andere Behandlungen, einschließlich Imatinib, nicht vertragen oder nicht darauf angesprochen haben. Dasatinib ist als Filmtablette mit 20, 50 und 70 mg erhältlich und wird in einer Dosis von zweimal täglich 70 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

 

Der Arzneistoff wird schnell resorbiert, die cmax ist nach rund einer Stunde erreicht und die Halbwertszeit beträgt fünf Stunden. Da es vornehmlich in der Leber metabolisiert wird, ist es bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht anzuwenden. Der Tyrosinkinase-Hemmer ist Substrat und zudem Inhibitor des Cytochroms P450 3A4, weswegen mit vielen Arzneimitteln Wechselwirkungen auftreten können. Überdies senkt eine gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern, Protonenpumpenhemmern oder Antazida mit Al/Mg-Hydroxid die Dasatinib-Exposition und wird daher nicht empfohlen.

 

Dasatinib hemmt in erster Linie die BCR-ABL-Kinase, die von Leukämiezellen produziert wird und für deren unkontrollierte Vermehrung verantwortlich zeichnet. Zudem blockiert der Arzneistoff fast alle mutierten Formen dieser Proteinkinase, die sich bei Patienten nach mehrjähriger Imatinib-Therapie ausbilden können und eine Imatinib-Resistenz hervorrufen (Ausnahme: Mutation T315I). Weitere Angriffspunkte sind die onkogenen Kinasen c-KIT, Ephrin-(EPH)-Rezeptor-Kinasen und der PDGFβ-Rezeptor sowie die Kinasen der SRC-Familie, die bei einer Imatinib-Resistenz als alternativer Signalweg fungieren können.

 

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dasatinib wurden in fünf klinischen Studien mit insgesamt 511 Imatinib-vortherapierten Patienten untersucht. Publiziert ist bislang allerdings nur eine Phase-I-Studie mit 84 Patienten, von denen 68 auf die Therapie ansprachen. Im 19-monatigen Beobachtungszeitraum zeigte sich ein in allen Phasen der CML und Ph+ ALL anhaltendes Ansprechen. Schwer erkrankte Patienten mit lymphatischer Blastenkrise oder Ph+ ALL entwickelten allerdings innerhalb von sechs Monaten ein Rezidiv.

 

In einer unverblindeten, nicht vergleichenden Multicenterstudie, die auf dem amerikanischen Krebskongress präsentiert wurde, wurden 150 Imatinib(400/600mg)-resistente Patienten mit CML in der chronischen Phase 2:1 randomisiert. Sie erhielten täglich entweder 800 mg Imatinib oder 140 mg Dasatinib, jeweils in zwei Dosen. Nach einem 12-wöchigen Follow-up erzielten 91 Prozent unter Dasatinib und 82 Prozent unter Imatinib ein komplette hämatologische Remission, sowohl die Leukozyten- als auch die Thrombozytenzahl normalisierten sich. Zudem zeigten 21 Prozent im Dasatinib-Arm ein komplettes zytogenetisches Ansprechen, was unter Imatinib nur bei 8 Prozent der Fall war. In der Dasatinib-Gruppe kam es zudem deutlich seltener zum Therapieversagen (15 versus 76 Prozent).

 

Als sehr häufige Nebenwirkungen nannten die Patienten Flüssigkeitsretention (einschließlich Pleuraerguss), Diarrhö, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Blutungen, Erschöpfung, Übelkeit, Dyspnoe und Anorexie. Zudem kann es unter Dasatinib zu Anämien, Neutropenien und Thrombozytopenien kommen. Daher sollten die Blutspiegel der Blutplättchen und der Neutrophilen bei Behandlungsbeginn wöchentlich überprüft werden, gegebenenfalls ist die Dosis zu reduzieren oder die Therapie zu unterbrechen. Vorsicht ist geboten, wenn die Patienten Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulantien einnehmen.

 

Lanthancarbonat

 

Seit Dezember 2006 ist für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die eine Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche, ambulante Peritonealdialyse (CAPD) benötigen, mit Lanthancarbonat ein neues phosphatbindendes Mittel auf dem Markt (Fosrenol® 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg Kautabletten, Shire Pharmaceuticals, Hampshire GB). Ziel ist es, eine Hyperphosphatämie zu vermeiden.

 

Bisher standen für diese Indikation calcium- beziehungsweise aluminiumhaltige Mittel sowie der Ionenaustauscher Sevelamer zur Verfügung. Aluminiumhaltige Phosphatbinder finden trotz hoher Bindungsaffinität aus toxikologischen Gründen jedoch nur noch selten Verwendung. Unter der Anwendung von Calciumcarbonat kann es zu Hypercalcämien und einer renalen Osteodystrophie kommen. Sevelamer bindet nur relativ unselektiv Phosphat und kann zu Darmobstruktion und Ileus führen. Ziel der Entwicklung eines neuen Wirkstoffes war es, einen calcium- beziehungsweise aluminiumfreien untoxischen Phosphatbinder mit einer hohen Affinität zu Phosphat zu finden.

 

In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Lanthancarbonat dieselbe Affinität zu Phosphat wie Aluminiumsalze besitzt, jedoch keine Toxizität entwickelt. Seine Wirkungweise ist einfach zu erklären: Im sauren Milieu des Magens wird aus Lanthancarbonat-Hydrat das Lanthankation freigesetzt, das eine hohe Affinität zum mit der Nahrung aufgenommenen Phosphat hat. Es bildet sich das unlösliche Lanthanphosphat, das über den Stuhl ausgeschieden wird. Die Resorption von Phosphat aus dem Magen-Darm-Trakt ist deutlich verringert. Das Lanthansalz selbst  wird nur minimal systemisch aufgenommen. Auch nach langjähriger Anwendung finden sich nur sehr geringe Konzentrationen des Salzes in Leber und Knochen. Im Gehirn wurden keine Spuren nachgewiesen.

 

In mehreren randomisierten kontrollierten Studien wurde Lanthancarbonat-Hydrat an rund 6000 Patienten im Vergleich zu Placebo oder zu Calciumcarbonat untersucht. Bei durchschnittlich 2250 mg Lanthancarbonat täglich, was drei Tabletten entspricht, wurden die Zielwerte erreicht. Es erwies sich als gut verträglich, im Vergleich zu aluminium- und calciumhaltigen Phosphatbindern sogar besser verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen, allerdings unter 10 Prozent, waren gastrointestinale Nebenwirkungen. Sie ließen sich durch gleichzeitige Einnahme einer Mahlzeit auf ein Minimum reduzieren und ließen auch mit der Zeit nach. Als weitere häufige Nebenwirkung ist die Hypocalcämie zu nennen. Hypercalcämien wie bei Calciumsalzen wurden nicht beobachtet.

 

Lumiracoxib

 

Mit Lumiracoxib kommt ein weiterer selektiver Cyclooxigenase-(COX)-2-Hemmer auf den Markt. Er ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit aktivierter Arthrose am Knie- oder Hüftgelenk (Prexige® 100 mg Filmtabletten, Novartis). Die Patienten nehmen einmal täglich 100 mg unabhängig von den Mahlzeiten.

 

Die weltweite Marktrücknahme von Rofecoxib im Herbst 2004 heizte die Diskussion um die Verträglichkeit der zunächst hochgelobten Stoffgruppe an. Die EMEA bescheinigte 2005 den COX-2-Hemmern als Substanzklasse, dass sie das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen erhöhen können. Dies wurde auch für Lumiracoxib eingehend geprüft.

 

Der neue Wirkstoff unterscheidet sich strukturell deutlich von seinen Vorgängern und ist wie Diclofenac ein Phenylessigsäure-Derivat. Verglichen mit dem »alten« NSAR hat Lumiracoxib eine zusätzliche Methylgruppe und statt eines Chlor- einen Fluorsubstituenten. Dadurch passt das Molekül nicht mehr in die Bindetasche der COX-1 und weist eine hohe Selektivität für COX-2 auf. Die Plasmahalbwertszeit ist mit vier bis sechs Stunden deutlich kürzer als bei anderen Coxiben. In Studien zeigte sich eine Anreicherung des sauren Wirkstoffs im entzündeten Gewebe; über 24 Stunden lagen die Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit über derjenigen im Plasma. Lumiracoxib wird stark an Plasmaproteine gebunden.

 

Bei Patienten mit Kniegelenksarthrose verbesserte Lumiracoxib (einmal täglich 100 mg) Schmerzen, Steifigkeit und Funktionsfähigkeit signifikant besser als Placebo und war vergleichbar gut wirksam wie 200 mg Celecoxib. Die Wirksamkeit blieb über 52 Wochen bestehen. Eine Erhöhung auf 200 mg brachte keinen Zusatznutzen.

 

Die Sicherheit des neuen Medikaments wurde in der TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial)-Studie mit mehr 18.300 Arthrosepatienten geprüft. Diese erhielten entweder einmal täglich 400 mg Lumiracoxib, oder zweimal täglich 500 mg Naproxen oder dreimal täglich 800 mg Ibuprofen. Einbezogen waren auch Patienten, die niedrig dosierte ASS (bis zu 100 mg täglich) einnahmen. Allerdings beendeten nur rund 60 Prozent der Patienten die einjährige Studie (62 Prozent unter Lumiracoxib, 59 Prozent unter NSAR).

 

In der Gruppe der Patienten ohne ASS traten unter dem neuen Coxib deutlich weniger schwere gastrointestinale Komplikationen (Perforation, Obstruktion, Blutungen) auf als unter NSAR (0,2 versus 0,92 Prozent). Dieser Vorteil war in der ASS-Gruppe nicht mehr gegeben: Hier gab es keinen signifikanten Unterschied bei den Ulcuskomplikationen. Die Raten kardiovaskulärer Probleme (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) unterschieden sich nicht signifikant. In den Substudien schnitt Lumiracoxib etwas schlechter ab als Naproxen und besser als Ibuprofen.

 

Gemäß der EMEA-Richtlinien für COX-2-Hemmer soll auch Lumiracoxib möglichst kurz und möglichst niedrig dosiert angewendet werden. Nach Angaben der Firma liegen die Tagestherapiekosten bei einem Euro und damit ebenso hoch wie bei einer Verordnung von Diclofenac plus Omeprazol und niedriger als bei anderen Coxiben.

 

Sitaxentan

 

Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) steht neben den Prostacyclin-Analoga, Bosentan und Sildenafil jetzt ein weiterer Arzneistoff zur Verfügung: Sitaxentan. Wie Bosentan und Sildenafil wird auch der Neuling peroral angewendet (Thelin® 100 mg Filmtabletten, Encysive). Sitaxentan ist ein Orphan-drug.

 

Der Wirkstoff hemmt hoch selektiv den Endothelin-A-Rezeptor auf glatten Muskelzellen. Damit wird der Effekt des Peptids Endothelin-1 an diesem Rezeptor gebremst (Kasten). Die Selektivität für ETA ist 6500-fach höher als für ETB. Der Arzneistoff wird rasch resorbiert, die Bioverfügbarkeit liegt bei 70 bis 100 Prozent. Als optimale Dosis haben sich in Studien einmal täglich 100 mg Sitaxentan herausgestellt. In den Studien STRIDE-1 und -2 erhielten 178 sowie 246 Patienten über 12 beziehungsweise 18 Wochen entweder verschiedene Sitaxentan-Dosen oder Placebo oder (nur in STRIDE-2) offen zweimal täglich Bosentan zusätzlich zu ihrer aktuellen Therapie. Menschen mit Lebererkrankungen waren ausgeschlossen. Nach Studienende konnten die Patienten, die 100 mg geschluckt hatten, im 6-Minuten-Gehtest deutlich weiter laufen als vorher. Der Effekt war vergleichbar gut wie Bosentan. Die 50-mg-Dosis brachte keinen Nutzen, 300 mg waren nicht besser als 100 mg. Ein Teil der Patienten hatte deutlich weniger PAH-Beschwerden (siehe auch PZ 49/06).

Luftnot bis zum Kollaps

Die PAH ist eine seltene entkräftende Krankheit mit starker Verengung der Blutgefäße in der Lunge, wodurch der Druck in den Gefäßen, die das Blut aus der rechten Herzhälfte zur Lunge hin transportieren, extrem ansteigt. Die chronische Herzbelastung kann bis zum Rechtsherzversagen führen. Die Patienten sind zunehmend weniger bis gar nicht mehr körperlich belastbar. viele sterben innerhalb weniger Jahre.

 

Bei PAH-Patienten kann man erhöhte Spiegel an Endothelin-1 (ET-1) in Plasma und Lungengewebe nachweisen. Diese korrelieren mit Schwere und Prognose der Erkrankung. Das gefäßaktive Peptid kann massive Gefäßverengung, Fibrosen, Zellproliferation, Herzhypertrophie und -umbau sowie Entzündungen fördern. Es bindet an Endothelin-A-Rezeptoren (ETA) auf glatten Muskelzellen sowie an Endothelin-B-Rezeptoren (ETB) auf Endothelzellen. Die Bindung von ET-1 an ETA fördert Vasokonstriktion und Gefäßumbau, während die ETB-Bindung die ET-1-Elimination zur Folge hat. Zudem ist bei PAH-Patienten die Stickstoffmonoxid-Aktivität reduziert. Die heutigen Therapien zielen auf Hemmung der ET-1-Effekte sowie Erhöhung der NO-Spiegel ab.

Die häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen. Die Leberfunktion muss vor und während der Therapie eng überwacht werden, da in den Phase-II- und -III-Studien bei einigen Patienten erhöhte Leberenzymwerte gemessen wurden, die eine schwere Organschädigung anzeigen könnten. Bei klinischen Anzeichen einer Schädigung, zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen oder außergewöhnlichen Müdigkeit, muss das Medikament sofort abgesetzt werden. Bei Patienten mit erhöhten Leberwerten ist Sitaxentan kontraindiziert.

 

Es gibt bisher keine Untersuchungen, die ein längeres Überleben durch das Medikament nachweisen. Jedoch konnten Patienten nach Ende der STRIDE-2-Studie in eine einjährige Open-label-Studie mit 100 mg Sitaxentan eintreten.

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