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Immuntherapie

Ausbruch von Typ-1-Diabetes um Jahre hinauszögern

Der monoklonale Antikörper Teplizumab könnte in absehbarer Zeit eine Zulassung erhalten. Er soll den Ausbruch von Typ-1-Diabetes bei Risikopersonen hinauszögern. Es ist nicht die einzige Immuntherapie, die bei Typ-1-Diabetes klinisch getestet wird.
Sven Siebenand
26.05.2021  07:00 Uhr

Teplizumab bindet an den CD3-Rezeptor, der zusammen mit dem T-Zellrezeptor einen Komplex formt, der zur Aktivierung von Immunzellen führt. Dies verhindert Teplizumab durch die CD3-Blockade und stoppt damit den Autoimmunprozess, der schließlich zur klinischen Manifestation des Typ-1-Diabetes führt.

Beim Kongress der Deutschen Diabetes Gesellschaft stellte Professor Dr. Anette-Gabriele Ziegler vom Helmholtz Zentrum München eine aktuelle Auswertung von Daten aus der Zulassungsstudie »At-Risk« vor. In diese placebokontrollierte Doppelblindstudie wurden 76 Teilnehmer eingeschlossen, die Verwandte von Typ-1-Diabetikern sind und allesamt ein hohes Typ-1-Diabetesrisiko aufweisen. Die Probanden erhielten randomisiert entweder einmalig für zwei Wochen täglich intravenös appliziertes Teplizumab oder Placebo-Infusionen. Danach wurde regelmäßig überprüft, ob sich ein Typ-1-Diabetes klinisch manifestiert hatte.

Im Durchschnitt trat dies in der Placebogruppe nach 27,1 Monaten ein, in der Teplizumab-Gruppe erst nach 59,6 Monaten. Die Verzögerung der Diabetesmanifestation um knapp drei Jahre bezeichnete Ziegler als sehr relevant. »Jedes Jahr der Verzögerung der Manifestation kann auch langfristig die Mortalität senken.«

Teplizumab ist kein fernes Zukunftsthema mehr, sondern ein sehr aktuelles. Schon bald könnten Diabetologen zu Immunologen werden, wie es Ziegler ausdrückte. Bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA ist nämlich der Zulassungsantrag für Teplizumab als Medikament zur Verzögerung oder Prävention von Typ-1-Diabetes bereits eingereicht. Laut Ziegler wird im Juli ein Statement der FDA dazu erwartet.

Auch beim EU-Pendant, der europäischen Arzneimittelbehörde EMA, beschäftigt man sich bereits mit Teplizumab. Der Antikörper hat dort den sogenannten Prime-Status erhalten und könnte nach Einreichen des Zulassungsantrags besonders schnell geprüft werden. Gemäß einer Pressemeldung des Unternehmens Provention Bio will man diesen Antrag in der zweiten Jahreshälfte 2021 in Amsterdam abgeben.

Beste Wirksamkeit kurz vor Manifestation klinischer Symptome

Vor allem Menschen, bei denen der klinische Ausbruch von Typ-1-Diabetes kurz bevorsteht, scheinen von der Teplizumab-Therapie zu profitieren. Subgruppenanalysen zeigen, dass bei Personen mit einem niedrigen C-Peptid-Spiegel die Effekte sehr viel stärker sind. Für Ziegler ist dies wenig überraschend. Denn in zeitlicher Nähe zur klinischen Manifestation sei das Entzündungsgeschehen auch aktiver und daher könne der Anti-CD3-Effekt von Teplizumab in dieser Phase besonders zum Tragen kommen.

Hinsichtlich des Sicherheitsprofils berichtete die Medizinerin, dass es unter Teplizumab keine Nebenwirkungen von Grad 4 oder 5 gegeben habe. Grad-3-Nebenwirkungen waren mit 47 versus 9 Prozent im Verumarm aber deutlich häufiger. Hautausschläge und Veränderungen im Blutbild sprach Ziegler an. »Die Lymphozytenzahl geht zunächst zurück, steigt dann aber wieder an und die Patienten können in der Regel auch ambulant behandelt werden«, so die Referentin.

Immer wieder diskutiert wird ferner die Frage einer möglichen Virusaktivierung unter Teplizumab. Ziegler informierte, dass bei 8 von 30 Epstein-Barr-Virus- (EBV-)positiven Studienteilnehmern unter Teplizumab tatsächlich eine Erhöhung der Virustiter nach einigen Wochen gemessen wurde, dies aber im weiteren Verlauf komplett reversibel war. »Man sieht keine Gefahr einer dauerhaften Virusaktivierung«, so Zieglers Fazit.

Treten klinische Symptome des Typ-1-Diabetes wie übermäßiger Durst, häufiges Wasserlassen oder Gewichtsabnahme auf, sprechen Mediziner vom Stadium 3 der Erkrankung. Der Autoimmunprozess beginnt aber früher. Im Stadium 1 sind bereits mindestens zwei Arten von Inselautoantikörpern nachweisbar, welche für Typ-1-Diabetes spezifisch sind. Auch Stadium 2 zählt noch zur Prädiabetes-Phase. Neben Inselautoantikörpern ist zu diesem Zeitpunkt bereits eine Glucoseintoleranz oder eine Störung des Glucosestoffwechsels messbar.

Weitere Immuntherapeutika in der Pipeline

Teplizumab richtet sich vorerst an Personen im Stadium 2 von Typ-1-Diabetes. Für dieses Stadium sind darüber hinaus weitere Therapieoptionen im Gespräch. Sowohl der bei rheumatoider Arthritis zugelassene TNF-α-Hemmer Golimumab als auch niedrig dosiertes Antithymozytenglobulin (ATG) werden klinisch untersucht.

Was ist mit den Stadien 1 und 3? Im Stadium 1 der Erkrankung wird das ebenfalls bei rheumatoider Arthritis zugelassene Fusionsprotein Abatacept klinisch getestet, genauso ein Ansatz mittels Insulinsensibilisierung.  Im Stadium 3, also bei frisch diagnostizierten Typ-1-Diabetikern, könnte wiederum Teplizumab eine Therapiemöglichkeit werden. In der Protect-Studie wird der Antikörper in diesem Kollektiv untersucht.

Mit niedrig dosiertem Interleukin-2 (IL-2) wird in der Diabil-2-Studie noch ein weiterer Arzneistoff klinisch getestet, um nach Diagnose den Verlust der Betazellen aufzuhalten. Offenbar kann IL-2 in sehr niedrigen Dosierungen eine positive Immunregulation bedingen, ohne gleichzeitig zerstörerische Zellen des Immunsystems auf den Plan zu rufen.

In einigen Jahren könnte es also mehrere Medikamente für Typ-1-Diabetes und seine Vorstadien geben. Umso wichtiger ist es, Personen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko frühzeitig zu identifizieren. Ziegler unterstrich die Bedeutung von Screening-Untersuchungen. »Es wäre ein Durchbruch für Deutschland, wenn wir die Früherkennung in die Leitlinien-Empfehlungen bringen könnten und damit ermöglichen, dass in jedem Bundesland ein Screening etabliert werden kann und dieses irgendwann auch durch die Regelversorgung finanziert wird, damit alle Kinder von diesen neuen Therapien profitieren und nicht nur Verwandte ersten Grades.«

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