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Hepatotoxizität
Was kann erhöhte Leberwerte auslösen?

Pathogenese

Die intrinsische und die idiosynkratrische Schädigung zeigen pathophysiologisch einige gemeinsame Eigenschaften. Bei beiden Toxizitätsformen sind die chemischen Eigenschaften der Medikamente wichtig, insbesondere Lipophilie und hepatische Biotransformation. Hierdurch kann die Leber reaktiven Metaboliten ausgesetzt werden, die potenziell kovalent an Proteine binden. In der Folge kommt es zu oxidativem Stress, zur Aktivierung verschiedener Signaltransduk­tionswege, zum Beispiel von MAP-Kinasen (MAP: mitogen-activated protein), zu Dysfunktion von Zellorganellen und gestörter Gallesekretion.

In der Summe können diese Mechanismen zum Zelltod, zum Beispiel durch Apoptose oder Nekrose führen. Es ist jedoch auch möglich, dass Anpassungsreaktionen einsetzen, die die schädigenden Vorgänge reduzieren, sodass kein oder nur ein geringfügiger Leberschaden entsteht. Diese Stress­reaktion kann aber angeborene Immunmechanismen aktivieren, die bei prädisponierten Personen im Rahmen einer idiosynkratischen Toxizität ebenfalls das erworbene Immunsystem unter Beteiligung von HLA-Proteinen ­aktivieren können. Diese Reaktion kann daher auch mit einer immunvermittelten Systemreaktion wie Fieber, Exanthem und Lymphadenopathie einhergehen.

Für Paracetamol ist der Toxizitätsmechanismus detailliert geklärt. Hier entsteht in der hepatischen Biotransformation über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2E1 ein reaktiver Metabolit (N-Acetyl-p-benzochinonimin, NAPQI), der durch Konjugation mit Glutathion entgiftet wird. Ist die Glutathion-Reserve aufgebraucht, kann NAPQI an mitochondriale Proteine binden, wodurch vermehrt reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produziert werden. Dies schaltet den MAP-Kinase-Signalweg an, der wiederum ein weiteres Enzym, die c-Jun-N-terminale Kinase aktiviert. Dies verstärkt den oxidativen Stress in den Mitochondrien; sie werden durchlässiger und setzen mitochondriale Proteine frei. Diese wiederum können nukleäre DNA schädigen, den ATP-Verbrauch erhöhen und schließlich eine Leberzellnekrose verursachen (9). Zusätzliche Medikation, Fasten, systemische Erkrankungen und chronischer ­Alkoholabusus erniedrigen möglicherweise über die Beeinflussung von ­CYP2E1 die Toxizitätsschwelle für Par­acetamol.

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