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Hepatotoxizität
Was kann erhöhte Leberwerte auslösen?

Arzneimitteltoxische Hepatopathie

Eine zunehmend wichtige Differen­zialdiagnose ist die arzneimitteltoxische Hepatopathie, die im angloamerikanischen Raum auch als »DILI« (drug-induced liver injury) bezeichnet wird. Zahlreiche Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Phytotherapeutika können ein DILI auslösen (Tabellen 1 und 2).

In der Vergangenheit gab es zahlreiche Medikamente, die wegen einer Hepatotoxizität gar nicht erst zugelassen wurden oder ­deren Zulassung ganz zurückgezogen beziehungsweise deren Indikation eingeschränkt wurde. Während in den USA und Europa konventionelle Medikamente die Hauptursachen arzneimitteltoxischer Hepatopathie sind, wird diese in Asien vorwiegend durch komplementärmedizinische Stoffe sowie Nahrungsergänzungsmittel verursacht (29).

Pflanzliche Zubereitungen und Nahrungsergänzungsmittel (Beispiele) Art der potenziellen Leberschädigung
Heil- und Giftpflanzen
Actaea racemosa, syn. Cimicifuga racemosa (Trauben-Silberkerze) AHH, ACH
Atractylis gummifera L. (Mastixdistel) AHH, ACH, ALV
Azadirachta indica (Niembaum) mikrovesikuläre Steatose
Borago officinalis (Borretsch) AHH, ACH
Callilepis laureola L. (Südafrikanische Ox-Eye Daisy) AHH, ALV
Camellia sinensis (Teepflanze) AHH, ACH, ALV
Cassia angustifolia (Senna) AHH, ACH
Catha edulis (Kathstrauch) AHH, ACH, ALV
Chelidonium majus (Schöllkraut) AHH, ACH, chronische Hepatitis, Cholangitis
Hedeoma pulegioides (Frauenminze) AHH, ACH, ALV
Larrea tridentata (Kreosotbusch) AHH, ACH, Cholangitis, chronische Hepatitis/Zirrhose
Mentha pulegium (Polei-Minze) AHH, ACH, ALV
Morinda citrifolia (Noni) AHH, ACH, ALV
Pflanzen mit Pyrrolizidin-Alkaloiden (Crotalaria, Senecio, Heliotropium, Symphytum officinale) akutes und chronisches SOS
Piper methysticum (Kava-Kava) AHH, ACH, ALV, chronische Hepatitis
Serenoa repens (Sägepalme) ACH
Teucrium chamaedrys (Echter Gamander) AHH, ACH, ALV, chronische Hepatitis, Zirrhose, Cholangitis
Teucrium polium (Polei Gamander) AHH, ACH, ALV
Asiatische Phytotherapeutika, unter anderem chinesische, japanische und ayurvedische Präparate aus Pflanzen
Dysosma pleiantha (Boh-Gol-Zhee)/Bu Ku Zi AHH,ACH
Brena officinalis (Chi R Yun) AHH
Chaso und Onshido AHH, ACH, ALV
Dai-Saiko-To AHH mit Autoimmunreaktion
Ephedra (Ma Huang) AHH mit Autoimmunreaktion
Ganoderma lucidum (Linghzi) AHH
Lycopodium serratum (Jin Bu Huan) AHH, ACH, ALV
Polygonum multiflorum (Shou-Wu-Pian) AHH, ACH
Sho-Saiko-To (Xiao-Chai-Hu-Tang) AHH/chronische Hepatitis
Nahrungsergänzungsmittel
Hydroxycut® AHH, ACH, ALV, AHH mit Autoimmunreaktion
Illegale anabole androgene Steroide AHH, ACH, Leberadenom, HCC, SOS
Linolsäure AHH
Plethory® (Vitamin A, Schilddrüsenhormone) AHH, ACH, chronische Hepatitis, Zirrhose
Usninsäure mit zusätzlichen Inhaltsstoffen, zum Beispiel LipoKinetix®, UCP-1®, Oxy ELITE® AHH, ALV
Tabelle 1: Beispiele für pflanzliche Zubereitungen und Nahrungsergänzungsmittel, die mit intrinsischer und idiosynkratischer arzneimitteltoxischer Hepatopathie (DILI) assoziiert sein können; modifiziert nach (9)

Zur Inzidenz des DILI liegen bisher wenige Daten vor. Aus zwei popula­tionsbasierten Studien lässt sich ein Auftreten von 14 bis 19/100.000 Einwohnern abschätzen (5, 25). Sowohl in Europa als auch in den USA ist die arzneimitteltoxische Hepatopathie die häufigste Ursache für akutes Leberversagen (14, 18).

Typ der Hepatotoxizität Arzneistoffe (Beispiele)
intrinsisch Paracetamol, Amiodaron**, anabole Steroide, Antimetabolite, Colestyramin*, Ciclosporin, Valproat, HAART-Medikamente (highly active antiretroviral therapy), Heparine*, Nikotinsäure, Statine**
idiosynkratisch Allopurinol, Amiodaron**, Amoxicillin-Clavulansäure***, Bosentan, Dantrolen, Diclofenac, Disulfiram, Felbamat, Fenofibrat, Flucloxacillin, Flutamid, Halothan, Isoniazid, Ketoconazol, Leflunomid, Lisinopril, Lapatinib, Methyldopa, Minocyclin, Nitrofurantoin, Pazopanib, Phenytoin, Pyrazinamid, Propylthiouracil, Statine**, Sulfonamide, Terbinafin, Ticlopidin, Tolvaptan, Tolcapon
Tabelle 2: Medikamente, die mit intrinsischer und idiosynkratischer arzneimittel­toxischer Hepatopathie (DILI) assoziiert sein können; modifiziert nach (9)

Prinzipiell werden bei der medikamenteninduzierten Lebertoxizität zwei ­Mechanismen klassifiziert.

Die sogenannte intrinsische oder ­direkte Toxizität ist typischerweise ­dosisabhängig und beginnt kurz, meist innerhalb von Stunden bis Tagen nach Therapiestart (9). Der Effekt ist voraussagbar, da er bei einem großen Teil der Personen auftritt, die das Medikament einnehmen.

Bekanntestes Beispiel ist Paracetamol, das mit über 50 Prozent der Fälle den häufigsten Grund für akutes Leberversagen in den USA und Teilen Europas darstellt (9). Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) stuft Paracetamol daher als gefährlich ein. Die leberschädigende Wirkung kann tödlich sein und bei Überschreiten der Tageshöchstdosis von 50 mg/kg Körpergewicht eintreten. Dies entspricht 750 mg für ein 15 kg schweres Kind. Die deutschen Giftinformationszentren weisen jedoch darauf hin, dass nach einer einmaligen Paracetamol-Überdosis unter 150 mg/kg ohne Therapie beim Gesunden keine Leberschädigung zu erwarten sei. Bei Risikopatienten wie Früh- und Neugeborenen sowie Kleinkindern mit hohem Fieber und Appetitlosigkeit liege die toxische Dosis bei größer/gleich 100 mg/kg (Mitteilung des GGIZ Erfurt).

Die idiosynkratische Lebertoxizität ist dagegen dosisunabhängig, von variabler Latenzzeit und nicht vorhersehbar. Dennoch besteht meist eine Dosisschwelle von 50 bis 100 mg/Tag. Die Latenzzeit bis zum Eintreten der Toxizität kann von Tagen bis hin zu Monaten dauern. Nur ein kleiner Teil der Personen, die diese Medikamente einnehmen, ist betroffen; der Grund dafür ist unklar. Für beide Toxizitätsformen sind wichtige Medikamente in Tabelle 2 zusammengefasst.

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