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Typ-2-Diabetes

Antidiabetika und Insuline im Überblick

Typ-2-Diabetes ist nicht gleich Typ-2-Diabetes. Dem trägt die aktualisierte Nationale Versorgungsleitlinie Rechnung und empfiehlt eine Therapie je nach Risikoprofil des Betroffenen. Im Fokus steht das kardiovaskuläre Risiko.
Kerstin A. Gräfe
27.05.2021  11:00 Uhr

Kürzlich wurde die aktualisierte Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) »Typ-2-Diabetes« veröffentlicht. Ein Schwerpunktthema ist die Pharmakotherapie. Diese kommt allerdings erst zum Einsatz, wenn nicht medikamentöse Maßnahmen ausgeschöpft sind. Der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DGG) zufolge kann rund die Hälfte der Typ-2-Diabetiker ohne Medikamente gut behandelt werden, das heißt mit Ernährungsumstellung, Gewichtsabnahme, spezieller Schulung und Bewegung. Laut DDG erhalten zwischen 40 und 50 Prozent der Typ-2-Diabetiker orale Antidiabetika, mehr als 1,5 Millionen werden mit Insulin behandelt.

Bei der Wirkstoffwahl steht das individuelle Risikoprofil, insbesondere das kardiovaskuläre, des Patienten im Fokus. Für Patienten ohne hohes Risiko empfiehlt die NVL wie bisher zunächst eine Monotherapie mit Metformin (Glucophage® und Generika). Die Blutglucose-senkende Wirkung des Biguanids beruht auf verschiedenen Mechanismen. Eine wichtige Rolle spielen unter anderem die Hemmung der hepatischen Glucoseproduktion, die verzögerte intestinale Glucoseresorption sowie die Verbesserung der Insulinsensitivität in der Leber und in peripheren Geweben. In Bezug auf schwere Hypoglykämien und das Körpergewicht sei der Effekt einer Metformin-Therapie günstiger als der einer Sulfonylharnstoff-Behandlung, so die Leitlinienautoren.

Gestartet wird mit Metformin

Im Allgemeinen beträgt die Initialdosis 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- oder dreimal täglich während oder nach den Mahlzeiten. Für Patienten mit Schluckbeschwerden gibt es eine Metformin-haltige Lösung zum Einnehmen (Metfo Liquid GeriaSan®).

Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Metformin betreffen den Verdauungstrakt. Vor allem am Anfang der Einnahme kommt es zu metallischem Geschmack, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die am meisten gefürchtete Nebenwirkung ist die Laktatazidose. Ihre Inzidenz ist allerdings sehr gering, sie wird mit drei bis neun Fällen pro 100.000 Patientenjahren angegeben. Hauptursache scheint eine Nichtbeachtung der Kontraindikation Niereninsuffizienz zu sein.

Wird mit einer Metformin-Monotherapie das individuelle Ziel nach drei bis vier Monaten nicht erreicht, nennt die NVL als Option in der zweiten beziehungsweise dritten Stufe die Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Dipeptidyl-Peptidase (DPP)-4-Inhibitor. Sulfonylharnstoffe (zum Beispiel Glibenclamid, Gliquidon, Glimepirid) erhöhen durch Blockade der Kaliumkanäle in den Betazellen des Pankreas die Insulinfreisetzung. Allerdings wurden unter einer Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoffen häufig eine Gewichtszunahme sowie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien beobachtet. Der Glucosidase-Hemmer Acarbose (Glucobay® und Generika), der ursprünglich als Alternative gehandelt wurde, kommt in den neuen Empfehlungen nicht mehr vor.

DPP-4-Hemmer blockieren die Dipeptidyl-Peptidase-4 und hemmen den Abbau des körpereigenen Hormons GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1), das die glucoseabhängige Freisetzung von Insulin aus den Betazellen des Pankreas stimuliert und die Glukagon-Ausschüttung supprimiert. GLP-1 bewirkt darüber hinaus eine Verzögerung der Magenentleerung und Appetithemmung, was zur Gewichtsabnahme beiträgt. Durch DPP-4-Hemmer werden die GLP-1-Wirkung und in der Folge die Insulinausschüttung verlängert. Ihr Vorteil: Sie haben kein intrinsisches Hypoglykämie-Risiko und sind gewichtsneutral.

Verfügbare Vertreter dieser Arzneistoffklasse sind Saxagliptin (Onglyza®, Kombination mit Metformin: Komboglyze®), Sitagliptin (Januvia® und Xelevia®, Kombinationen mit Metformin: Janumet® und Velmetia®) und Vildagliptin (Galvus® und Jalra®, in Kombination mit Metformin: Eucreas® und Icandra®). Linagliptin ist als Monopräparat in Deutschland nicht im Handel.

Empfehlungen für Risikopatienten

Anders wird verfahren, wenn die Patienten eine klinisch relevante kardiovaskuläre Erkrankung haben. In diesem Fall kommt eine Kombination aus Metformin und einem SGLT2-Inhibitor (Gliflozin) oder GLP-1-Rezeptoragonisten (Inkretin-Mimetikum) infrage. Bei hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ist der NVL zufolge die Datenlage nicht eindeutig. Hier sei in jedem Einzelfall zu prüfen, ob der weniger ausgeprägte Nutzen einer Kombinationstherapie mögliche Nebenwirkungen überwiege oder nicht, so die Leitlinienautoren.

SGLT2-Inhibitoren hemmen den Natrium-Glucose-Co-Transporter-2 (Sodium-Glucose Co-Transporter-2, SGLT2) im proximalen Tubulus der Niere, über den 90 Prozent der glomerulär filtrierten Glucose rückresorbiert werden, und erhöhen so die renale Glucoseausscheidung. In Deutschland sind Dapagliflozin (Forxiga®, in Kombination mit Metformin: Xigduo®), Empagliflozin (Jardiance®, in Kombination mit Metformin: Synjardy®, in Kombination mit Linagliptin: Glyxambi®) und Ertugliflozin (in Kombination mit Sitagliptin: Stegjulan®) verordnungsfähig.

Dapagliflozin und Empagliflozin haben in großen Endpunktstudien (EMPA-REG OUTCOME und DECLARE-TIMI-58) bewiesen, dass sie neben der Blutzuckersenkung das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren können. Dapagliflozin hat inzwischen eine Indikationserweiterung zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit und ohne Typ-2-Diabetes erhalten. Auch bei Empagliflozin dürfte das nur noch eine Frage der Zeit sein: Vergangene Woche sprach die Europä­ische Arzneimittelbehörde EMA ein postives Votum aus.

Unter der Therapie mit SGLT-2-Hemmern können Harnwegs- und Genitalinfektionen auftreten. Bei der Anwendung ist daher auf eine gute Genitalhygiene zu achten. SGLT-2-Inhibitoren benötigen eine intakte Nierenfunktion für ihre volle Wirksamkeit. Der Zulassungsstatus für die Präparate bezüglich der Nierenfunktion ist unterschiedlich. Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung dürfen sie nicht eingesetzt werden.

Werden SGLT-2-Inhibitoren nicht vertragen oder besteht eine Kontraindikation oder die Nierenfunktion ist nicht mehr ausreichend, sollten an ihrer Stelle GLP-1-Rezeptoragonisten eingesetzt werden. Von ihnen gibt es kurzwirksame und langwirksame Vertreter. Zu den kurzwirksamen GLP-1-Rezeptoragonisten mit täglicher Verabreichung zählen Exenatid (Byetta®, zweimal täglich) und Liraglutid (Victoza®, Saxenda®). Hingegen können langwirksame Präparate wie Exenatid (Bydureon®), Dulaglutid (Trulicity®) und Semaglutid (Ozempic®) einmal wöchentlich verabreicht werden. Bislang müssen alle GLP-1-Rezeptoragonisten gespritzt werden; mit dem Semaglutid-haltigen Rybelsus®, das bereits zugelassen, aber noch nicht verfügbar ist, steht allerdings die erste oral verfügbare Darreichungsform schon in den Startlöchern.

GLP-1-Rezeptoragonisten können auch mit Insulinen in einem Pen kombiniert werden, etwa Iglarlixi (Insulin glargin plus Lixisenatid, Suliqua®). GLP-1-Rezeptoragonisten unterstützen die Gewichtsabnahme und eignen sich daher vor allem bei Patienten mit starkem Übergewicht. Nach positiven Studienergebnissen hat Semaglutid-Hersteller Novo Nordisk für sein Präparat bereits einen Antrag auf Zulassungserweiterung als Antiadipositum gestellt. Eine Hauptnebenwirkung der GLP-1-Rezeptoragonisten ist Übelkeit, die aber im Lauf der Zeit abnimmt.

Verschiedene Insuline

Werden bei Typ-2-Diabetikern die individuellen Zielwerte mit oralen Antidiabetika und/oder GLP-1-Rezeptorantagonisten nicht erreicht, ist eine Insulintherapie erforderlich. Entsprechend den Empfehlungen der ADA (American Diabetes Association) wird zusätzlich zu Metformin oder den anderen Antidiabetika ein Basalinsulin gegeben.

Basalinsuline (Verzögerungsinsuline) entstehen durch den Zusatz von Zink und/oder Protamin (Neutrales Protein Hagedorn, NPH). In Deutschland erhältliche NPH-Verzögerungsinsuline sind Insuman Basal®, Berlinsulin® H Basal, Huminsulin® Basal, Insulatard® Human und Protaphane®. Darüber hinaus gibt es einige Mischungen von Normal- und NPH-Verzögerungsinsulin: Actraphane®, Huminsulin® Profil, Insuman® Comb. In NovoMix® ist eine Suspension von Insulin aspart und Insulin-aspart-Protamin-Kristallen enthalten. Zu den langwirksamen Insulinanaloga zählen Insulin glargin (Lantus®, Toujeo®, Abasaglar®, Lusduna®), Insulin detemir (Levemir®) und Insulin degludec (Tresiba®). Mit Insulin icodec befindet sich ein ultralangwirksames Basalinsulinanalogon in Phase III der klinischen Prüfung, das nur einmal pro Woche gespritzt wird.

Hinsichtlich der Bewertung der verschiedenen langwirksamen Insuline sind die Mitglieder der Leitliniengruppe unterschiedlicher Meinung. Die DDG und DGIM (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin) präferieren langwirksame Insulinanaloga gegenüber NPH-Insulinen. Als Vorteile werden die gemäß einer Cochrane-Metaanalyse geringere Rate an nächtlichen Hypoglykämien, Hypoglykämien insgesamt sowie das flache und stabile Wirkprofil gesehen (DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub4). Hingegen sehen die DEGAM (Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin) und die AkdÄ (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) keinen Vorteil langwirksamer Analoginsuline gegenüber NPH-Insulinen. Sie weisen auf die strengen Zielwerte der meisten zugrundeliegenden Studien in dem genannten Cochrane-Review hin und sehen die Daten nicht als Beleg für eine Überlegenheit von Insulin glargin und Insulin detemir in Bezug auf Hypoglykämien. Vielmehr gehen sie davon aus, dass die Gefahr von Hypoglykämien durch NPH-Insulinen aufgrund der strikten Zielwerte überschätzt werde.

Last, but not least: Werden auch mit der basal unterstützen oralen Therapie die Zielwerte nicht erreicht, ist der nächste Schritt entsprechend der Leitlinie, ein kurzwirksames Insulin zur Hauptmahlzeit hinzuzufügen. Zu den chemisch nicht modifizierten Humaninsulinen (Normalinsulinen) zählen Präparate wie Actrapid®, Berlinsulin®, Insuman® Rapid und Infusat sowie Huminsulin Normal® und Humulin® Normal. Schneller wirksame Insulinanaloga sind Insulin lispro (Humalog®, Liprolog®, Lyumjev®), Insulin aspart (NovoRapid®, Fiasp®) und Insulin glulisin (Apidra®).

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