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Leitfaden: DOAK zurückhaltend einsetzen

PHARMAZIE

 
Leitfaden

DOAK zurückhaltend einsetzen


Von Annette Mende / Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) sind dabei, den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) in der Indikation nicht valvuläres Vorhofflimmern den Rang abzulaufen. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) rät in einem aktuellen Leitfaden allerdings zu einem zurückhaltenden Einsatz.

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»Aus Sicht der AkdÄ sollte sich der Einsatz von DOAK auf Patienten beschränken, für die Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon keine geeignete Therapieoption sind«, heißt es gleich in der Einführung zur Neufassung des Leit­fadens, die Ende des Jahres 2016 erschienen ist. Damit stellt sich die Arzneimittelkommission bewusst gegen die Deutsche Gesellschaft für Kardio­logie, die den primären Einsatz der DOAK empfiehlt. Die AkdÄ begründet das damit, dass »die Faktenlage unter den Bedingungen der Anwendung in der Praxis in Deutschland, insbesondere auch hinsichtlich der Nebenwirkungen, noch nicht ausreichend« sei. Sie will die Ergebnisse einer derzeit laufenden großen Studie unter Praxisbedingungen abwarten und ihre Position dann überprüfen.

 




Vorhofflimmern wird üblicherweise mittels EKG diagnostiziert. Geht die Rhythmusstörung nicht von einer Herzklappe aus, bezeichnet man sie als nicht valvulär.

Foto: Fotolia/Kzenon



Lange Erfahrung

 

Phenprocoumon (zum Beispiel Marcumar® und Falithrom®) ist der in Deutschland gebräuchlichste VKA, in den USA wird dagegen bevorzugt Warfarin eingesetzt. Mit beiden Wirkstoffen besteht eine jahrelange Erfahrung und ihre Wirksamkeit ist gut belegt. Als – verzögert wirkendes – Antidot steht Vitamin K zur Verfügung, kurzfristig kann der antikoagulatorische Effekt mit Prothrombinkomplex-Präparaten (PPSB) aufgehoben werden. VKA erfordern eine engmaschige Überwachung des Patienten, da sie ein relativ schmales therapeutisches Fenster haben. Die erforderliche Dosis variiert inter- und intraindividuell, unter anderem in Abhängigkeit von der Ernährung und der Einnahme anderer Arzneimittel.

 

Als DOAK sind momentan in Deutschland der direkte Thrombinhemmer Dabigatran (Pradaxa®) sowie die Faktor-Xa-Hemmer Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®) verfügbar. Sie konnten in den Zulassungsstudien erfolgreich ihre Nichtunterlegenheit gegenüber dem VKA Warfarin unter Beweis stellen, so die AkdÄ. Geringfügig besser wirksam als Warfarin waren lediglich Dabigatran in der Dosierung zweimal täglich 150 mg sowie Apixaban. Schwere Blutungen traten unter DOAK und War­farin ähnlich häufig oder gering­fügig seltener auf. Intrakranielle und lebensbedrohliche Blutungen waren unter DOAK seltener, gastrointestinale Blutungen unter Dabigatran (zweimal täglich 150 mg), Rivaroxaban und Edoxaban (60 mg pro Tag) häufiger.

 

Seltenere lebensbedrohliche Blutungen

 

Aus den selteneren lebensbedroh­lichen Blutungen ließe sich ein Vorteil für die DOAK ableiten, doch hängt dieser maßgeblich von der Güte der INR-Einstellung im VKA-Vergleichsarm ab. Laut AkdÄ waren die Vorteile für die DOAK in Zentren mit guter Einstellung nicht mehr sicher nachweisbar. In Deutschland gelinge die Einstellung der Patienten unter VKA aktuellen Untersuchungen zufolge besser als in anderen Ländern. Demnach befänden sich Pa­tienten zwischen 64 und 79 Prozent der Behandlungszeit im therapeutischen INR-Bereich zwischen 2 und 3. In den Zulassungsstudien habe der entsprechende Wert im Warfarin-Arm jedoch nur 55 bis 65 Prozent betragen. »Die schlechte Einstellung der INR-Werte unter Warfarin in vielen Studien­zentren beeinträchtigt die Aussagekraft der Studienergebnisse und ihre Übertragbarkeit auf deutsche Versorgungsverhältnisse«, so das Fazit der AkdÄ.

 

Die notwendige engmaschige Kon­trolle des INR unter VKA empfinden viele Patienten und Ärzte als umständlich und lästig. Die Vereinfachung der Therapie, weil unter DOAK kein regelmäßiges Monitoring erforderlich sein soll, war daher von Anfang an ein zen­trales Argument der Hersteller für ihre Präparate. Die AkdÄ weist jedoch da­rauf hin, dass höhere Plasmakonzentrationen von Dabigatran und Edoxaban mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen und dass das vermutlich für alle DOAK zutrifft. Ein Monitoring würde daher wohl auch bei den DOAK die Therapiesicherheit verbessern und sei bei speziellen Patientengruppen sogar zu fordern, zum Beispiel bei älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz, bei vorübergehenden schweren Begleiterkrankungen oder in Notfallsituationen. Eine Überwachung des gerinnungshemmenden Effekts ist aber bei den DOAK mit Routinetests nicht möglich.

 

Nierenfunktion prüfen




Grünkohl und andere grüne Gemüsesorten enthalten viel Vitamin K und müssen unter VKA gemieden werden. Diese Einschränkung gilt bei DOAK nicht.

Foto: Imago/Mint Images


Da Pharmakokinetik und Dosierung der DOAK, insbesondere des Dabigatrans, von der Nierenfunktion abhängen, muss diese vor der Anwendung bestimmt werden, zum Beispiel anhand der CHD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Die AkdÄ weist darauf hin, dass sich die Nierenfunktion insbesondere bei Älteren im Rahmen akuter Erkrankungen schnell ändern kann. Beim Edoxaban nimmt die Wirksamkeit mit steigender Kreatinin-Clearance ab, der Wirkstoff ist laut FDA ab 95 ml/min sogar kontraindiziert. Daher ist die Anwendbarkeit schon bei normaler Nierenfunktion eingeschränkt, so die AkdÄ. Edoxaban scheine daher »für den Alltag nicht geeignet« zu sein.

 

Muss die Wirkung schnell aufgehoben werden, gibt es nach wie vor für die meisten DOAK noch kein spezifisches Antidot. Lediglich Dabigatran lässt sich mit dem im vergangenen Jahr zugelassenen Idarucizumab (Praxbind®) antagonisieren. Eine Dialyse ist im Notfall bei den Faktor-Xa-Hemmern wegen der hohen Plasmaeiweißbindung nicht zielführend, die Gabe von Prothrombinkomplex- Präparaten kann versucht werden.

 

Kaum unabhängige Daten

 

Ein weiterer Kritikpunkt der AkdÄ, der allerdings auf alle neuen Arzneistoffe zutrifft, ist, dass es zur Sicherheit und Effizienz der DOAK noch kaum unabhängige Daten gibt. Sämtliche Studien und auch die Register, in denen sogenannte Real-life-Daten gesammelt werden, seien herstellerfinanziert. Die Mehrheit der Autoren von DOAK-Studien habe Interessenskonflikte durch finanzielle Beziehungen zu Herstellerfirmen. Ein direkter Vergleich zwischen verschiedenen DOAK existiere nicht.

 

Trotz all dem stuft die AkdÄ DOAK für bestimmte Patientengruppen als eine wertvolle Option ein. Dazu zählt sie etwa Patienten

 

  • mit stark schwankenden INR-Werten trotz regelmäßiger VKA-Einnahme,
  • mit hohem Risiko für intrazerebrale Blutungen, wenn sie angesichts dieses Risikos überhaupt für eine Anti­koagulation infrage kommen,
  • mit erhöhtem Risiko für Arzneimittel- oder Nahrungsmittelinteraktionen unter VKA,
  • für die eine regelmäßige Kontrolle des INR schwierig ist,
  • mit frisch diagnostiziertem nicht valvulärem Vorhofflimmern, die akut stationär behandelt werden.
     

Darüber hinaus kommen DOAK nach eingehender Prüfung infrage bei mäßiger Nierenfunktionseinschränkung, allerdings dann gegebenenfalls in reduzierter Dosis, sowie zusätzlich zu einer Thrombozytenaggregationshemmung. Ein weiteres mögliches Einsatzgebiet der DOAK sieht die AkdÄ in Patienten, die dauerhaft fünf oder mehr andere Medikamente einnehmen: Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen DOAK und anderen Arzneimittel seien bisher nur eingeschränkt bekannt, könnten aber wegen der fehlenden Möglichkeit von Laborkontrollen auch nicht erfasst werden.

 

Nicht in erster Linie eingesetzt werden sollen DOAK laut AkdÄ bei Pa­tienten

 

  • die mit VKA gut einzustellen sind,
  • mit unsicherer Adhärenz (wegen der kurzen Halbwertszeiten der DOAK),
  • mit einem hohen Risiko für gastro­intestinale Blutungen,
  • mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung,
  • im Fall von Edoxaban mit normaler Nierenfunktion,
  • die gleichzeitig Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 oder P-Gp einnehmen,
  • mit mechanischen Herzklappen.
     

Last but not least weist die AkdÄ auf die Therapiekosten der DOAK hin, die die von Phenprocoumon um das 15-Fache übersteigen. Auch unter Berücksichtigung der Zusatzkosten für die INR-Bestimmung und gegebenenfalls notwendiger Patientenschulungen, ist eine Antikoagulation mit dem VKA damit deutlich günstiger. /


Gastkommentar

Unnötige Zurückhaltung

Die zurückhaltende Sichtweise der AkdÄ zum Einsatz von DOAK ist aus meiner Sicht aus den folgenden Gründen kritisch zu hinterfragen:

 

Zum Phenprocoumon, das in Deutschland als VKA anstelle von Warfarin flächendeckend eingesetzt wird, fehlen evidenzbasierte Daten, da es keine Vergleichsstudien gibt, in denen Phenprocoumon mit DOAK bei nicht valvulärem Vorhofflimmern verglichen wurde. Die im Vergleich zu Warfarin deutlich längere Halbwertszeit von sieben Tagen führt dazu, dass in akuten lebensbedrohlichen Blutungssituationen bis zu 35 Tage vergehen können (fünf Halbwertszeiten), bis nach Therapieende kein Phenprocoumon mehr im Blut nachweisbar ist. Dies kann zu sogenannten Rebound-Phänomenen führen, das heißt Tage nach Therapieende kann es zu erneuten INR-Anstiegen mit erhöhtem Blutungsrisiko kommen, wenn Vitamin K als Antagonist nicht kontinuierlich weiter verabreicht wird. Darüber hinaus ist Vitamin K in einer akuten lebensbedrohlichen Blutungs­situation nicht sofort wirksam, sondern es dauert mindestens sieben bis acht Stunden, bis die ersten Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren ansteigen. Die Applikation von Gerinnungsfaktoren-Konzentraten (PPSB) ist daher sofort bei jeder schweren Blutung zusätzlich zu Vitamin K erforderlich. Hierbei handelt es sich jedoch lediglich um einen Ersatz der Vitamin-K-abhängig gebildeten Gerinnungsfaktoren und nicht um ein Antidot. Darüber hinaus kann PPSB auch bei den DOAK zur Stillung von schweren Blutungen eingesetzt werden, da es unter anderem die Gerinnungsfaktoren II und X enthält, die durch die DOAK direkt gehemmt werden. Das Fehlen eines spezifischen, sofort wirksamen Antidots bei Einsatz von direkten Faktor-Xa-Hemmern ist daher im klinischen Alltag wenig relevant, zumal die DOAK im Vergleich zu Phenprocoumon mit neun bis zwölf Stunden sehr kurze Halbwertszeiten aufweisen.

 

Zerebrale Blutungen, die unter Phenprocoumon auftreten, machen bis zu 14 Prozent aller schweren Blutungen aus und haben eine schlechte Prognose. Die Mortalität liegt zwischen 30 und 50 Prozent trotz Einsatz von PPSB. Dies konnte in einigen inzwischen durchgeführten Registerauswertungen belegt werden. Die Hirnblutungsraten sind bei Einsatz von DOAK halbiert, was einen wesentlichen Vorteil der DOAK im Vergleich zu VKA insbesondere bei älteren Patienten darstellt, da das Risiko von Hirnblutungen mit steigendem Lebensalter zunimmt. Gastrointestinale Blutungen können unter Rivaroxaban, Edoxaban und Dabigatran zwar häufiger auftreten, lassen sich aber wesentlich besser behandeln, sodass die Mortalitätsraten bei schweren gastrointestinalen Blutungen zwischen 5 und 9 Prozent liegen.

 

Routinemäßige Gerinnungskontrollen sind unter Einsatz von DOAK bei guter Leber- und Nierenfunktion nicht erforderlich, zumal die Partielle Thromboplastinzeit (PTT) und die Thromboplastinzeit (TPZ) wenig sensitiv für den Nachweis der gerinnungshemmenden Wirkung dieser Substanzen sind. Bei älteren multimorbiden Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann jedoch eine Messung der exakten DOAK-Konzentration im klinischen Alltag sinnvoll sein, um eine Kumulation und somit ein erhöhtes Blutungsrisiko rechtzeitig erkennen zu können. Insofern ist die Empfehlung der AkdÄ diesbezüglich durchaus nachvollziehbar. Inzwischen sind Testsysteme zum exakten Messen der DOAK-Konzentrationen jedoch entgegen den Angaben der AkdÄ in Deutschland verfügbar und können bereits heute zur Messung der Konzentrationen in Zentrallaboren routine­mäßig eingesetzt werden.

 

Zusammenfassend ist daher aus meiner persönlichen Sicht eine zurückhaltende Einstellung zum Einsatz von DOAK in Deutschland nicht mehr erforderlich. Ein sorgfältiger Umgang mit DOAK im klinischen Alltag mit entsprechenden Dosisreduktionen bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder höherem Lebensalter ist jedoch unbedingt zu fordern, aber häufig im Alltag nicht ausreichend realisiert.

 

Professor Dr. Edelgard Lindhoff-Last

CCB CardioAngiologisches Centrum Bethanien

Frankfurt am Main



Beitrag erschienen in Ausgabe 03/2017

 

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