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Oxidativer Stress lässt die Haut alt aussehen

TITEL

 
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Freie Radikale

Oxidativer Stress lässt die Haut alt aussehen

 

von Alexandra Stolzing, Berlin, und Tilman Grune, Berlin, Düsseldorf

Ein ausgiebiges Sonnenbad ist purer Stress für die Haut. Unter dem Einfluss von UV-Strahlung entstehen freie Radikale, meist reaktive Sauerstoffspezies, die die Haut vielfältig schädigen. Antioxidantien und andere Wirkstoffe sollen vor oxidativem Stress und vorzeitiger Hautalterung schützen. Möglicherweise kann man auch bereits vorhandene Schäden in der DNA wieder rückgängig machen.

Die Haut, das mit Abstand größte Organ, dient als Barriere zwischen dem individuellen Organismus und der Umwelt. Diese metabolisch hochaktive Schutzschicht ist ständig oxidativem Stress ausgesetzt, der durch innere und äußere Faktoren hervorgerufen wird. Diese Faktoren, insbesondere Sonnenstrahlen, erzeugen schädliche Radikale, meist reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Jede Hautschicht – von außen nach innen: Stratum corneum, Epidermis, Dermis und Hypodermis – hat ihr eigenes Schutzsystem gegen den Angriff freier Radikale und ist je nach Funktion dieser Schicht unterschiedlich zusammengesetzt.

Während des oxidativen Stresses werden mehr freie Radikale und Oxidantien (ROS) in der Haut gebildet, als die antioxidativen Schutzsysteme abfangen können. Die überzähligen ROS verändern das Redox-Gleichgewicht der Hautzellen. Dadurch werden redoxsensitive Signalwege aktiviert, die eine Veränderung der Genexpression auslösen.

Oxidativer Stress entsteht durch einen Überschuss an ROS, zum Beispiel als Folge von UV-Exposition oder Ozon-Belastung. Es gibt allerdings auch Fälle mangelhafter endogener Radikalabwehr, zum Beispiel bei einem Mangel an antioxidativen Vitaminen oder Enzymdefekten in der antioxidativen Abwehr. Diese Form von oxidativem Stress kann durch pathophysiologische Entzündungsreaktionen und den Stoffwechsel der Zelle verstärkt werden (1).

Die Schädigung durch Ozon hat in den letzten Jahren zugenommen (2). Dieses wirkt hauptsächlich an der Oberfläche der Haut, dem Stratum corneum, und verbraucht dort Antioxidantien. Es kann direkt mit Antioxidantien interagieren oder zur weiteren ROS-Bildung anregen. Ob die daraus entstehenden Verbindungen, zum Beispiel Lipidperoxidationsprodukte, tiefer in die Haut eindringen können und dort weiteren Schaden verursachen, ist wahrscheinlich, aber bisher noch nicht detailliert untersucht.

Schäden in allen Hautschichten

Radikale entstehen schon bei kurzfristiger UV-Bestrahlung durch Hydrolyse von Wassermolekülen und können weitere Folgeschäden verursachen. Zudem treten direkte Strahlungsschäden in Strukturen mit passendem Absorptionsspektrum, insbesondere der DNA, auf.

Die langwellige UVA-Strahlung kann bis in tiefe Hautschichten vordringen. Somit kann sie nicht nur mit den epidermalen Zellen, sondern auch mit den Fibroblasten der Dermis reagieren und dort die Bildung von Radikalen anstoßen. Die kurzwellige UVB-Strahlung dagegen wird zum großen Teil bereits in der Epidermis absorbiert und verändert hauptsächlich DNA und Proteine in epidermalen Keratinozyten und Langerhans-Zellen (3). In geringerem Maße regt auch UVB-Strahlung die Bildung von Radikalen durch Hydrolyse an. So werden Lipide, Proteine und Nukleinsäuren durch verschiedene UV-Wellenlängen in unterschiedlichen Schichten geschädigt. Die Schädigung durch UVC ist unbedeutend, da dieses in der Ozonschicht der Atmosphäre absorbiert wird. Daraus resultiert die extreme UV-Belastung in Bereichen einer verdünnten oder fehlenden Ozonschicht („Ozonloch“).

Die Lipide der Hautzellen bestehen zu 25 Prozent aus ungesättigten Fettsäuren; daher findet man auch in normaler, gesunder Haut Lipidperoxidationsprodukte (4). Ihre Konzentration wird stark durch Ernährung, Zellumsatz und verschiedene Umwelteinflüsse, zum Beispiel die Strahlenexposition, beeinflusst. In Studien mit humanen Keratinozyten und Hautfibroblasten wurde gezeigt, dass deren Gehalt an Malondialdehyd, einem Marker für Lipidperoxidation, nach Einwirken von UVA- und UVB-Strahlung signifikant steigt (5).

Die Veränderungen in den Lipiden der Zellmembran modifizieren deren Fluidität. Damit verbundene Wechselwirkungen mit membrangebundenen Proteinen können den Zellstoffwechsel verändern (6). Eine mögliche Folge ist ein überhöhter Einstrom von Calcium in die Zelle. Dadurch können schädigende Enzyme wie Proteasen und Endonukleasen (7) oder Radikal generierende NO-Synthasen und Oxidasen (8) aktiviert werden.

DNA wird vor allem durch UVB-Strahlung geschädigt, die somit ein größeres mutagenes Potenzial als UVA-Strahlung hat. Bedingt durch Überlappung der Absorptionsspektren der Basen der Nukleinsäuren und der Wellenlänge der UVB-Strahlen schädigt UVB die DNA hauptsächlich direkt (9), da die Quanten der kurzwelligen UVB-Strahlung direkt von der DNA absorbiert werden. Dabei entstehen Photodimere aus zwei benachbarten Basen. Werden diese Stellen nicht repariert, kommt es zu Basenmodifikationen, Doppel- und Einfachbrüchen der DNA (10), die das Krebsrisiko erhöhen (Photocarcinogenese) (11).

Aber auch das Eingreifen der DNA-Reparatursysteme kann Schäden setzen. DNA-Strangbrüche aktivieren Signalwege, die NAD verbrauchen, für dessen Abbau das Enzym PARP (Poly-(ADP)-Ribose Polymerase) verantwortlich ist. Eine Aktivierung der PARP hat zur Folge, dass NAD verbraucht wird; dadurch kommt es zu einem Verlust an ATP, das zur Neusynthese von NAD benötigt wird. Eine übermäßig starke Aktivierung des „Schutzenzyms“ PARP kann deshalb zum Zelltod durch NAD- und ATP-Verlust führen.

Weiterhin sind DNA-Schäden durch die in den Nukleinsäuren eingelagerten Metallionen möglich. Unter dem Einfluss von UV-Strahlung katalysieren sie die Radikalbildung. In der Kettenreaktion von Ereignissen, die durch den oxidativen Stress aktiviert werden, spielen auch freigesetzte Endonukleasen eine Rolle, die durch das Eindringen von Calcium aktiviert werden (12, 13).

Die Haut enthält strukturell wichtige, fibrilläre Proteine in hoher Konzentration, insbesondere Keratin, Elastin und Kollagen. Eine Oxidation dieser Proteine verändert ihre räumliche Struktur, was ihre Funktionsfähigkeit beeinträchtigen und den proteolytischen Abbau verändern kann. Außerdem fördert oxidativer Stress intra- und intermolekulare Vernetzungen (14), die in der Regel eine größere Resistenz gegenüber Proteasen bewirken. Eine Photooxidation epidermaler Proteine durch UVA wurde im menschlichen Stratum corneum und in geringerem Maß auch in den tieferen Schichten der Haut festgestellt (1). Weitere durch Radikale induzierte Veränderungen sind die Akkumulation von Elastin durch eine Erhöhung des m-RNA- und Protein-Levels und ein erhöhter Abbau von Kollagen (15).

UVA-Strahlung kann durch Photoreduktion Eisen aus dem Speicherprotein Ferritin freisetzen (16). Eisenionen, die nicht in Ferritin oder Transferrin gebunden sind, schädigen Zellen und Gewebe durch die Bildung von Radikalen in Fenton-Reaktionen (17, 18). Bei vielen Hauterkrankungen spielt oxidativer Stress ebenfalls eine wichtige Rolle.

Schutzmechanismen der Haut

Neben Kleidung sind Sonnencremes die bekannteste Möglichkeit, um sich vor UV-Schäden und Sonnenbrand zu schützen. Inwieweit sie auch bei einer lang andauernden, niedrig dosierten UV-Bestrahlung an exponierten Hautstellen schützen, ist noch umstritten (3).

In den natürlichen Schutzsystemen wirken viele Mechanismen auf verschiedenen Ebenen neben- und miteinander. Funktionell lassen sich Präventions-, Reparatur- und Adaptionsprozesse unterscheiden. Nur einen kleinen Teil, nämlich die Antioxidantien, kann man exogen beeinflussen.

Die einfachste präventive Strategie der Natur gegen schädliche Sonnenstrahlung ist die Absorption oder Brechung des Lichts durch eine Verdickung des Stratum corneum und der totalen Dicke der Epidermis. Die Proteine Elastin und Kollagen, das Pigment Melanin sowie Chinone und Flavine (in Photoproteinen) liegen in großen Mengen in der Epidermis vor und bilden einen Filter gegen UV-Strahlung; damit schützen sie wichtigere und empfindlichere Proteine (15).

Zu den Reparatursystemen gehören alle Enzyme, die für den Abbau geschädigter Proteine der Dermis und der extrazellulären Matrix zuständig sind. Dazu zählen besonders Enzyme, die geschädigtes Kollagen, Elastin oder andere Matrixproteine abbauen oder wiederherstellen. Bei den extrazellulär vorliegenden Proteinen katalysieren vornehmlich Metalloproteinasen den Abbau. Zu den enzymatischen Reparaturprozessen zählen auch die DNA-abhängigen Vorgänge wie die Nukleotidexzisionsreparatur.

Vergleicht man die beiden Zelltypen der Haut – Keratinozyten und Fibroblasten – in ihrem Ferritingehalt, sieht man, dass Keratinozyten, die der Sonneneinstrahlung mehr ausgesetzt sind, auch mehr Ferritin enthalten. Dies soll ein mögliches Auftreten von freien Eisenionen verhindern (19). Proteine, die diese Ionen chelatisieren, schützen die Haut vor freiem Eisen. Dieser Prozess kann als Adaptionsprozess der Haut an oxidativen Stress angesehen werden.

Weitaus bekannter (weil sichtbar) sind biochemische Adaptionsprozesse, die als Bräunung der Haut bekannt sind. Bei der enzymvermittelten Oxidation des Melanins in der Haut kommen zwei Prozesse zum Tragen. Über die UV-induzierte Umverteilung der Melanozyten in der Haut und Oxidation des Melanins entsteht eine sofortige Bräune. In einem langsamen Bräunungsprozess wird eine Neubildung von Melanin angeregt. Melanin und die Melanozyten bilden eine Barriere für die UV-Strahlung und schützen so andere Strukturen vor erneuter Strahlung, da dann wieder neues und mehr Melanin vorliegt. Dies konnte in vielen Studien gezeigt werden. Gebräunte Haut erleidet bei gleicher UV-Dosis im Vergleich zu ungebräunter Haut eine verminderte Schädigung der DNA (20). Pigmentierte Melanozyten enthalten nach UVB-Bestrahlung weniger Photodimere in der Erbsubstanz als helle Melanozyten (21).

Sowohl UVA als auch UVB können die Genexpression in Hautzellen verändern. Es wird vermutet, dass der zelluläre Redoxstatus dabei eine entscheidende Rolle spielt. ROS könnten als „chemische Botschafter“ fungieren. So wird etwa der Transkriptionsfaktor NF-B durch Ozon (22), UVA (23) und UVB (24) aktiviert. Ein weiteres Beispiel solcher Transkriptionsfaktoren ist der AP-1-Faktor, der Gene für die Produktion von Matrixproteinasen (25), Häm-Oxygenase (26) und die Ornithindecarboxylase (27) reguliert. Diese Genprodukte schützen Zellen vor oxidativem Stress, beeinflussen Abbau und Regeneration der extrazellulären Matrix und regulieren die Zellproliferation.

An Fibroblastenkulturen wurde festgestellt, dass sowohl UVA- als auch UVB-Strahlung die Genexpression verändern kann (28). Der beobachtete Unterschied in der notwendigen Menge an UVA oder UVB könnte auf die unterschiedliche Menge oder Art der gebildeten Radikale sowie auf die Hauptwirkorte der Strahlung zurückzuführen sein. Niedrige UV-Dosen aktivieren die DNA-Reparatur. Photodimere werden aus der DNA beseitigt und die Neusynthese der dafür notwendigen Enzyme induziert. Daher wird die Zelle bei erneuter Bestrahlung weniger geschädigt. Wurden humane Keratinozyten niedrigen Dosen an UV-Strahlung ausgesetzt, waren sie bei späteren hohen Dosen besser vor Apoptose geschützt (29).

Ein weiteres effektives System bilden Hitzeschockproteine (HSP). So ist HSP70 an vielen Reparaturprozessen beteiligt und kann leicht beschädigte Proteine, die ihre natürliche Faltung durch ROS-Angriff verloren haben, in ihrer Rückfaltung unterstützen und dadurch auch ihre Funktion wieder herstellen (30). Knock-out-Mäuse, die HSP70-Protein nicht produzieren, waren sehr viel anfälliger gegen UV-Strahlung als Kontrolltiere. Ihre Epidermis zeigte 24 Stunden nach Bestrahlung eine enorme Zunahme an apoptotischen und nekrotischen Zellen. Es ist auch bekannt, dass eine künstliche Überexpression von HSP70 in Fibroblasten diese Zellen vor UV-Strahlung bewahrte (31).

Die Haut des Menschen enthält alle wichtigen enzymatischen und niedermolekularen Antioxidantien, die man heute kennt (32, 15). Das Muster der Expression und Verteilung der gängigen antioxidativen Schutzsysteme (Superoxiddismutasen, Katalasen, Glutathionsystem) und der niedermolekularen Antioxidantien hängt von der Hautschicht ab, wobei die antioxidative Kapazität der Epidermis größer ist als die der Dermis. Ähnliches gilt für das Stratum corneum im Vergleich zur Epidermis. So enthält die Epidermis etwa fünf Mal mehr Vitamin C als die Dermis (1).

Als wichtigste niedermolekulare Antioxidantien in der Haut gelten Vitamin C und E, die beide nicht vom Menschen synthetisiert werden können, sowie Glutathion, Thioredoxin und Liponsäure, die der menschliche Körper selbst bilden kann (33). Während UV-Bestrahlung werden diese Schutzmoleküle aufgebraucht. Dies wurde in zellfreien Systemen sowie an Keratinozyten-Zellkulturen und an der Haut von Mäusen für Vitamin E (34), Vitamin C (35), Ubichinon/Coenzym Q10 (36), Katalase (37), Superoxiddismutase (38), Glutathionperoxidase (39) und Glutathionreduktase (40) nachgewiesen (41, 42). Darauf begründet sich die Wirkung der topischen Applikation einiger Antioxidantien.

Altern durch Photoaging

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Im Alter verringert sich die Funktionalität der Haut ebenso wie die anderer Organe. Die normale Hautalterung ist charakterisiert durch strukturelle Abnutzung und Verlust der Hautdicke (Kasten). Symptome sind erhöhte Fragilität, Verlust der Elastizität und zunehmende Transparenz (43). Normal gealterte Haut erscheint glatt, blass und mit feinen Falten durchzogen (44). Versuche an menschlichen Keratinozyten haben gezeigt, dass alte Zellen weniger resistent gegen UV-induzierte Schäden sind. Junge Haut ist besser in der Lage, Schäden zu reparieren. Das liegt zum Großteil daran, dass alte Haut weniger hydrophobe niedermolekulare Antioxidantien enthält als junge Haut (45).

Zur Hautalterung tragen sowohl intrinsische (genetische) und extrinsische (Umwelt-) Faktoren bei. Die Hauptrolle spielt UV-Licht; dazu kommen weitere Einflüsse wie Rauchen, Passivrauchen, Ozonbelastung und fehlerhafte Ernährung.

Die Lichtalterung (Photoaging) ist ein komplexer biologischer Prozess, der alle Schichten der Haut berührt (Tabelle). Die Hauptschäden finden in der Dermis statt. Klinisch gesehen gibt es zwei Typen von Photoalterung: den Mailian’s Citrine Hauttyp mit tiefen Hautfalten, Schlaffheit, lederartigem Aussehen, Blasenbildung und verminderter Wundheilung sowie den atrophischen, teleangiektatischen Typ mit erhöhter Anzahl an kleinen Blutgefäßen (46). Zu den nachweisbaren Veränderungen gehören Verlust und spezifischer Abbau von dermalem Kollagen, erhöhte Expression von Gewebemetalloproteinasen sowie eine massive Zunahme an Elastin. N-Carboxy-methyl-Lysin, ein potenzieller Marker für oxidativen Stress, wurde in erhöhter Menge in humaner photogealterter Haut gefunden (47).

Die größten Unterschiede zwischen Photoaging und chronologischem Altern der Haut findet man in der Dermis (48). Die Kollagensynthese nimmt in lichtgealterter Haut dramatischer ab als in normal gealterter Haut (49). Zudem haben Fibroblasten der Dermis der photogealterten Haut eine veränderte Morphologie, ein hochaktives endoplasmatisches Retikulum und erhöhte biochemische Aktivität (50).

Somit führt oxidativer Stress zu Hautschäden, die mit dem Alter zunehmen. Ein Areal der Haut, das der Umwelt ausgesetzt ist, altert intern durch den natürlichen Altersprozess und extern vor allem durch Strahlung. UV-Bestrahlung der Haut führt zu einem Hautbild, das dem der Altershaut ähnelt. Extrinsisches Altern macht bis zu 80 Prozent der Veränderungen aus, die man bei alter Haut findet (49).

Protektion durch Antioxidantien

Es wurde beobachtet, dass die Menge an niedermolekularen Antioxidantien in der Haut nach Bestrahlung abfällt (1). Daher ist man allgemein der Meinung, dass eine perorale oder topische Applikation von Antioxidantien Strahlungsschäden der Haut minimieren könne . Während der protektive Effekt einer topischen Applikation oft belegt ist, gibt es für die hautprotektive Wirkung einer systemischen Einnahme meist nur erste Hinweise.

Betacarotin und Vitamin A

Diese Substanzen schützen die Zellmembran vor der radikalvermittelten Lipidperoxidation. Betacarotin verhindert die Bildung von Lipidperoxyl-Radikalen. Zusätzlich beeinflusst es über eine Aktivierung der Keratinozytenproliferation die epidermale Dicke der Haut (51) und wirkt als UV-Filter.

Da Betacarotin sehr instabil ist, werden häufig Retinol, Retinylacetat oder Retinal zum Sonnenschutz eingesetzt. Einige klinische Studien am Menschen zeigen jedoch, dass der Effekt gegen Sonnenbrand und strahlungsinduzierte Inflammation nur bedingt vorhanden ist (16, 52). Eine Prävention von Hautkrebs scheint nicht zu erfolgen. Nicht melanomer Hautkrebs kam ebenso häufig bei Patienten vor, die das Vitamin regelmäßig einnahmen, wie in den Kontrollgruppen oder bei den Kontrollpatienten (53).

Vitamin C (Ascorbinsäure)

Eine Studie an gesunden Patienten zeigte, dass Vitamin C bei gleichzeitiger peroraler Vitamin E-Gabe UVA/UVB-induzierte Schäden vermindern kann (54). Nach topischer Applikation wirkt Ascorbinsäure als effektiver Radikalfänger und vermindert so oxidativen Stress. Zusätzlich kann es die Kollagenproduktion steigern und wird daher von einigen Autoren als Anti-Hautaging-Mittel angesehen, da die Haut durch mehr Kollagen jugendlicher aussieht (55).

Ascorbylpalmitat hat antiinflammatorische Wirkung. Nach UV-Bestrahlung der Haut wurde eine Verminderung der Hautrötung festgestellt, wenn Ascorbylpalmitat lokal auf die geschädigte Stelle aufgetragen wurde (56).

Vitamin E

Dieses Vitamin wird ausschließlich in Pflanzen produziert. Es handelt sich um eine Gruppe von Chromanol-Derivaten, die in Tocopherole und Tocotrienole eingeteilt werden. Vitamin E hat Radikalfänger-Eigenschaften und kann ungesättigte Fettsäuren von Membranen vor Oxidationen schützen. Die Gabe von Vitamin E zu Kulturen humaner Keratinozyten vermindert den durch Strahlung verursachten oxidativen Stress (56). Ein Schutz vor Hautkrebs oder Sonnenbrand ist aber nicht eindeutig nachgewiesen. Ergebnisse beim Menschen sind widersprüchlich. So fanden einige klinische Studien, dass a-Tocopherol keinen Schutz vor Sonnenbrand oder Hautkrebs gewährt (57), während eine Studie von Wohlrab und Mitarbeitern 2002 neben der antiinflammatorischen Funktion auch eine Verminderung des Hautkrebsrisikos feststellt (56). Einige Gruppen zeigten ein vermindertes Entstehen von Erythemen (Sonnenbrand) bei topischer Gabe von Vitamin E (56).

Gleichzeitige Gabe von Vitamin C und E potenzierte die Schutzwirkung gegen Sonnenbrand bei gesunden Probanden (54). Die Kombination ist sinnvoll, da Vitamin C in der Lage ist, Vitamin E zu regenerieren. Vitamin E hat ebenfalls eine Anti-Aging-Wirkung auf die Haut, indem es die Kollagenbildung anregt und Hautfältchen vermindert. Auch eine Protektion vor Hauttumoren konnte bei topischer Applikation gezeigt werden (58).

Der Gehalt an Vitamin E in den Hautschichten nimmt von außen nach innen ab. So findet man in den unteren Schichten des Stratum corneum zum Teil zehnfach höhere Konzentrationen. Um Tocopherol in den oberen Schichten zu regenerieren, gibt es ein spezielles Transportsystem von der Epidermis, die ebenfalls sehr viel Tocopherol enthält, hin zum Stratum corneum (1).

Ubichinon (Coenzym Q10)

Die Resistenz der Keratinozyten gegen UV-Licht nimmt im Lauf des Lebens immer mehr ab. Natürlich vorkommendes Ubichinon in der Epidermis kann jedoch durch topische Applikation regeneriert werden. Es interagiert direkt mit Oxidantien und scheint auch die Regeneration von Vitamin E zu beeinflussen. In kultivierten humanen Hautzellen zeigte sich bei Zugabe von CoQ10 zum Kulturmedium ein protektiver Schutz bei UV-Bestrahlung. Bestehende Hautveränderungen, die durch Lichtalterung hervorgerufen wurden, konnten zumindest teilweise durch Ubichinon reduziert werden (32).

Melatonin

Das Hormon Melatonin wirkt in vitro als potenter Radikalfänger. Als Hormon ist seine Konzentration im Körper so gering, dass diese Eigenschaft in vivo keine Rolle spielen dürfte. Einige Studien haben die photoprotektive Wirkung nach topischer Applikation bewiesen, und zwar sowohl als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit Vitamin E oder Vitamin C (59). Jedoch ist bisher nur wenig über den Wirkmechanismus bekannt. Versuche an Fibroblasten zeigen, dass eine Melatonin-Supplementation vor einer UV-Bestrahlung besonders vor Lipidperoxidation schützt und die Zellvitalität erhält.

Selen

Selen ist ein essenzielles Spurenelement für den Menschen und notwendig für eine normale Funktion der Immunabwehr. Eine perorale oder topische Gabe schützte vor UV-induzierten Entzündungsreaktionen, oxidativen DNA-Schäden, Lipidperoxidation und dem apoptotischen Absterben von Zellen (60). Zudem scheint es in Mäusen und Menschen die Entstehung von Hautkrebs zu vermindern (51).

Selenoproteine sind an der Bräunungsregulation der Haut beteiligt (61). Die Konzentration an Selenoproteinen, zum Beispiel die für die Haut wichtige Thioredoxin-Reduktase, variiert sowohl zwischen den einzelnen Zelltypen der Haut als auch bei verschiedenen Hauttypen wie negroide oder europäische (62). Das Thioredoxin/Thioredoxinreduktase-System kann SH-Gruppen der Proteine reduzieren, so dass radikalvermittelte Oxidationen von Proteinen rückgängig gemacht werden und die Funktion der Proteine erhalten bleibt. Ebenso kann das System Lipidperoxide, Wasserstoffperoxid und organische Peroxide über NADPH als Co-Faktor reduzieren und unschädlich machen.

Innovatives zur Hautprotektion

Neben den etablierten Antioxidantien, die bereits in verschiedenen Formulierungen angewandt werden, sind weitere Ansätze denkbar, die in Zukunft erheblich zur pharmakologisch orientierten Hautprotektion beitragen könnten (Abbildung 4).

  • Metallchelatoren: Menschliche Haut, die über eine längere Zeit Sonnenstrahlen ausgesetzt ist, akkumuliert Eisen und sein Bindeprotein Ferritin. UVA-Strahlung kann Eisen wieder aus Ferritin herauslösen. In Kulturen von humanen Hautfibroblasten konnte man zeigen, dass durch UVA-Strahlung frei gesetztes Eisen zu Lipidperoxidationen führt, die zytotoxisch wirken (59). Die topische Anwendung von Metallchelatoren verminderte in Studien UV-bedingte Schäden der Haut (63, 64).
  • PARP-Inhibitoren: Das Enzym Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase oder kurz PARP wird normalerweise im Zellkern nach oxidativen Schäden aktiviert und ist an der Reparatur von DNA-Läsionen beteiligt (65). Da das Enzym nach seiner Aktivierung sehr viel Energie verbraucht, kann dieser Prozess der Zellreparatur auch zur Apoptose führen. Eine topische Applikation eines PARP-Inhibitors (BGP-15M) auf die Haut einer haarlosen Maus senkte die DNA-Mutationsrate und schwächte die inflammatorische Antwort (66). Nach diesen Ergebnissen könnten PARP-Inhibitoren eine neue Möglichkeit der Therapie von extensiven UV-Schäden bieten.
  • DNA-Reparaturenzyme: Um Cyclobutan-Dimere aus der DNA nachträglich zu entfernen, wurde die topische Applikation des Enzyms Photolyase untersucht. Dieses kommt in Prokaryonten und einigen Eukaryonten vor, aber nicht in der menschlichen Haut. Das Enzym, in Liposomen verpackt und auf die Haut aufgetragen, reduzierte die Konzentration an Dimeren um 40 bis 45 Prozent nach einer Bestrahlung mit UV (67, 6).
    Der Befund, dass Interleukin-12 DNA-Reparaturprozesse wie die Nukleotidexzisionsreparatur induzieren kann, könnte eine weitere Möglichkeit bieten, die DNA-Reparatur in der Haut selektiv zu verbessern. Nach Gabe von Interleukin-12 sinkt die Apoptoserate nach UV-Bestrahlung. Ungeklärt ist noch, wie man dieses Zytokin in wirksamer Form auf die Haut applizieren kann (68).
  • Polyphenole, Epigallocatechin und Derivate: In letzter Zeit haben immer mehr Laboratorien die Wirkung von Polyphenolen und anderen Stoffen aus grünem Tee untersucht. An verschiedenen Tiermodellen hat sich gezeigt, dass die perorale und topische Applikation die chemische Karzinogenese hemmt und die UV-induzierte Haut-Tumorgenese vermindert (70). Ebenso wirken Polyphenole antiinflammatorisch. Sie modulieren den biochemischen Inflammationsweg und beeinflussen die Zellproliferation. Über die genauen Wirkmechanismen ist wenig bekannt.

Die Gabe von (-)-Epigallocatechin-3-Gallat zur Zellkultur von humanen dermalen Fibroblasten oder in haarlosen Mausen senkte die Lipidperoxidation (70). UVA-induzierte Hautschäden wurden minimiert und die Abnahme von dermalem Kollagen in den Mäusen vermindert. Auch die Aktivierung von NF-B und AP-1, beides oxidative Stresssensoren, wurde blockiert und damit die Apoptose gehemmt. Eine topische Applikation vor UVB-Bestrahlung reduzierte die Leukozyteneinwanderung, die Myeloperoxidase-Aktivität und die Häufigkeit von Erythemen (Sonnenbrand) (30). /

Auf einen Blick

Unsere Haut ist ständig oxidativem Stress, vor allem durch Sonnenstrahlung ausgesetzt. Körpereigene Reparatur-, Präventions- und Adaptionssysteme sowie diverse Antioxidantien wirken diesen Schäden entgegen. Dennoch führt deren Akkumulation dazu, dass die antioxidativen Schutzsysteme im Alter nachlassen. Schäden durch Sonnenstrahlung können den Alterungsprozess der Haut drastisch beschleunigen.

Somit ist es wichtig, so früh wie möglich mit einer Verbesserung des antioxidativen Schutzes der Haut zu beginnen. Eine Reihe von Wirkstoffen kann hier auf verschiedenen Ebenen eingreifen. Welche man wählt oder ob man Kombinationen für einen optimalen Schutz verwendet, mag sich von Situation zu Situation stark unterscheiden. Bemerkenswert ist, dass es auch möglich scheint, vorhandene Schäden teilweise rückgängig zu machen. Die wahrscheinlich effektivste Methode, um oxidativen Lichtschaden zu verhindern, ist sicherlich nicht die erfreulichste: Meidung von direkter Sonneneinstrahlung.

 Veränderungen der Haut durch natürliche Alterung und Photoaging

Altersabhängige Veränderungen der Haut

  • Epidermis wird dünner.

  • Dermis wird dünner und weniger flexibel.

  • Der Kontakt zwischen Dermis und Epidermis nimmt ab, so dass es eher zu Verletzungen durch Scherkräfte kommen kann.

  • Die Dermis alter Haut enthält weniger Fibroblasten und dadurch bedingt weniger Elastin und Kollagen.

  • Die Haut wird trockener.

  • Verletzte Haut wird langsamer regeneriert.

  • Die Melanozytenfunktion nimmt ab.

  • Alte Haut wird langsamer dunkel und ist auch schlechter durch Sonneneinstrahlung geschützt.

  • Weniger Immunzellen vorhanden (Langerhans-Zellen)

Effekte der Photoalterung

  • Die Epidermis wird dicker.

  • Mehr Elastin in der Epidermis

  • Faltenbildung

  • Verstärkter Verlust an Langerhans-Zellen

  • Verstärkter Verlust an Kollagen

 

Literatur

  1. Thiele, J.J., Oxidative Targets in the stratum corneum. Skin Pharm. Appl Skin Physiol. 14 (2001) 87-91. Fischer, T. Wigger-Alberti, W., Elsner, P., Melatonin in der Dermatologie. Hautarzt.
  2. Weber, S.U., Han, N., Packer, L., Ozone: an emerging oxidative stressor to skin. Curr Probl Dermatol. 29 (2001) 52-61.
  3. Krutmann, J., New developments in Photoprotection of human skin. Skin Pharmacol Applied Skin Physiol 14 (2001) 401-407.
  4. Borner J, Zimmermann T, Albrecht S, Roesner D. Selenium administration in children with SIRS. Med Klin. (1999) 94 Suppl 3:93-6
  5. Perez, S., Sergent, O., Morel, P., Chevanne, M., Dubos, M.P., Cillard, P., Cillard, J., Kinetics of lipid peroxidation induced by UV beta rays in human keratinocyte and fibroblast cultures. C R Seances Soc Biol Fil 189 (1995) 453-65.
  6. Gaboran, F., Moliere, P., Maquis, I., Moysa, A., Geze, M., Dubertret, L., Membrane damage induced in cultured human skin fibroblast by UVA irradation. Photochem Photobiol. 58 (1993) 515-520.
  7. McConkey, D.J., The role of calcium in the regulation of apoptosis. Scanning Microsc 10 (1996)793-4.
  8. Kakkar, P., Mehrotra, S., Viswanathan, P.N., Interrelation of active oxygen species, membrane damage and altered calcium functions. Mol Cell Biochem 111(1992) 11-5.
  9. Anderson, R.P., Parrish, J.A., The optics of human skin. J Invest Dermatol 77 (1981) 13-19.
  10. Beckmann, K.B., Ames, B.N., Oxidative decay of DNA. J Biol Chem 272 (1997) 19633-19636.
  11. Ahrens, C., Grewe, M., Berneburg, M., Grether-Beck, S., Quilliet, X., Mezzina, M., Sarasin, A., Lehmann, A.R., Arlett, C., Krutmann, J., ICAM-1 expression and photocarcinogenesis in DNA repair defective individulas. Proc Matl Acad Sci USA 94 (1997) 6837-6841.
  12. Halliwell, B., Aruoma, O.I., DNA damage by oxygen-derived species. FEBS Lett 281 (1999) 9-19.
  13. Imaly, J.A., Linn, S., DNA damage and oxygen toxicity. Science 240 (1988) 1302-1309.
  14. Yim, M.B., Yim, H.S., Lee, C., Kang, S.O., Chock, P.B., Protein glycation: creation of catalytic sites for free radical generation. Ann N Y Acad Sci 928 (2001) 48-53.
  15. Bailey, A.J., Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Aging Develop 122 (2001) 735-755.
  16. Aubailly, M., Salmon, S., Haigle, J., Bazin, J.C., Maziere, J.C., Santus, R., Peroxidation of model lipoprotein solutions sensitized by photoreduction of ferritin by 365 nm radiation. J Photochem Photobiol B 26 (1997) 185-191.
  17. Akimov, V.T., Contribution of iron to the pathogenesis of free radical processes induced by ultraviolet irradiation of the skin of guinea pigs. Vestnik Dermatologii Venerologii 2 (1987) 7-13.
  18. Trenman, C.W., Dabbagh, A.J.D., Morris, C.J., The role of iron in an acute model of skin inflammation induced by reactive oxygen species (ROS) Br J Dermatol 126 (1992) 250-265.
  19. Applegate, L.A. Frenk, E., Oxidative defense in cultured human skin fibrolasts and keratinocytes from sun-exposed and non-exposed skin. Photodermatol Photoimmunol Phototmed 11 (1995) 95-101.
  20. Hadshiew, I.M., Eller, M.S., Moll, I., Gilchrest, B.A., Photoprotective mechanisms of human skin. Modulation by oligonucleotides. Hautarzt 53 (2002) 167-73.
  21. Gilchrest, B.A., A review of skin ageing and its medical therapy. Br J Dermatol 135 (1996) 867-75.
  22. Podda, M., Koh, B., Thiele, J., Milbrandt, R., Packer, L., Ozone activates the transcription factor NF B in keratinocytes via reactive oxygen species. Austral J Dermal 38 ( 1997) 185-X.
  23. Vile, G.F., Tanew-Iliitschew, A., Tyrell, R.M., Activation of NF-kappa B in human skin fibroblasts by the oxidative stress generated by UVA radiation. Photochem Photobiol 62 (1995) 463-468.
  24. Devary, Y., Gottlieb, R.A., Lau, L.F., Karin, M., Rapid and preferential activation of the c-jun gene during mammalian UV response. Mol Cell Biol 11 (1991) 2804-2811.
  25. Fisher, G.J., Wang, Z., Datta., S.C., Varani, J., Kang, S., Voorhees, J.J., Pathophysiology of premature skin ageing induceed by ultraviolet light. N Engl J Med 337 (1997) 1419-1428.
  26. Bauerle, P.A., Balitmore, D., The physiology of the NF-kB transcription factor. In: Cohen, P., ed Molecular aspects of cellular regulation-hormonal control of gene transcription. North Holland: Elsevier; (1991) 409-432.
  27. Verna, A.K., Lowe, N.J., Boutwell, R.K., Induction of mouse epidermal ornithine decarboxylase activity and DNA synthesis by ultraviolet light. Cancer Res 39 (1979) 1035-1040.
  28. Kyese, S.M., Tyrrel, R.M., Heme oxygenase is the major 32-kD stress protein induced in human skin fibroblasts by UVA radiation, hydrogen peroxide, and sodium arsenite. Proc Natl Acad Sci USA 86 (1989) 99-103.
  29. Maeda, T., Chua, P.P., Chong, M.T., Sim, A.B., Nikaido, O., Tron, V.A., Nucleotide excision repair genes are upregulated by low-dose artificial ultraviolet B: evidence of a photoprotective SOS response ? J Invest Dermatol 117 (2001) 1490-1500.
  30. Calabrese, V., Scapagnini, G., Catalano, C., Bates, T.E., Geraci, D., Pennisi, G., Giuffrida, S.A.M., Regulation of heat shock protein synthesis in human skin fibroblasts in response to oxidative stress: role of vitamin E. Int J Tissue React 23 (2001) 127-135.
  31. Kwon, S.B., Young, C., Kim, D.S., Choi, H.O., Kim, K.H., Chung, J.H., Eun, H.C., Park, K.C., Oh, C.K., Seo, J.S., Impaired repair ability of hsp70.1 KO mouse after UVB irradiation. J Dermatol Sci 28 (2002) 144-51.
  32. Blatt, T., et al., Modulation des oxidativen Stresses in der humanen Altershaut. Z Gerontol Geriat 32 (1999) 83-88.
  33. Podda, M., Zollner, T.M., Grundmann-Kollmann, M., Thiele, J.J., Packer, L., Kaufmann, R., Activity of alpha-lipoic acid in the protection against oxidative stress in skin. Curr Probl Dermatol 29 (2001) 43-51.
  34. Mehlhorn; R.J., Fuchs, J., Sumida, S., Packer, L., Preparation of tocopheroxyl radicals for detection by electron Spin Resonance. Methods Enzyml 186 (1990) 197-205.
  35. Bors, W., Buettner, G.R., The Vitamin C radical and its reactions. In: Packer, :l, Fuchs, J., eds. Vitamin C in health and disease. New York: Marcel Dekker Inc., (1997) 75-94.
  36. Hatefi, Y., Coenzyme Q (Ubiquinone). Adv Enzyml 25 (1963) 275-328.
  37. Cheng, L.Y., Packer, L., Photodamage to hepatocytes by visible light. FEBS Lett 97 (1979) 124-128.
  38. Whiteside, C., Hassan, H.M., Role of oxyradicals in the inactivation of catalase by ozone. Free Radic Biol Med 5 (1988) 305-312.
  39. Flohe, L., Gluthathione peroxidase brought into focus. Free Radic Biol 5 (1982) 223-254.
  40. Tabatabaie, T., Floyd, R.A., Susceptibility of glutathione peroxide and gluthatione reductase to oxidative damage and the protective effect of spin trapping agents. Arch Biochem Biophys 314 (1994) 112-119.
  41. Maisuradze, V.N., Platonov, A.G., Gudz, T.I., Goncharenko, E.N., Kudriashov, I.U.B., Effect of ultraviolet rays on lipid peroxidation and various factors of its regulation in the rat skin. Biol Nauki 5 (1987) 31-35.
  42. Punnonen, K., Jansen, C.T., Puntala, A., Ahotupa, M., Effects of in-vitro UVA irridation and PUVA treatment on membrane fatty acids and activities of antioxidants enzymes in human keratinocytes. J Invest Dermatol 96 (1991) 255-259.
  43. Guercio-Hauer C, Macfarlane DF, Deleo VA. Photodamage, photoaging and photoprotection of the skin. Am Fam Physician 50 (1994) 327-332
  44. Lavaker, R.M., Kligman A.M., Chronic heliodermatities: a morphologic evaluation of chronic actinic dermal damage with emphasis on the role of mast cells. J Invest Dermatol 90 (1988) 325-330.
  45. Kohen, R., Skin antioxidants: their role in aging and in oxidative stress- New approaches for their evaluation. Biomed Pharmacother 53 (1999) 181-192.
  46. Siragusa, M., Schepis, C., Palazzo, R., Fabrizi, G., Guarneri, B., Del Gracco, S., Spada, R.S., Ferri, R. Skin Pathology findings in a cohort of 1500 adult and elderly subjects. Int J Dermatol. 38 (1999) 361-6.
  47. Wondrak, G.T., Roberts, M.J., Jacobson, M.K., Jacobson, E.L., Photosensitized growth inhibition of cultured human skin cells: mechanism and suppression of oxidative stress from solar irradiation of glycated proteins. J Invest Dermatol 119 (2002) 489-98.
  48. Klingman, L.H., Gebre, M., Alper, R.A., Kefalides, N.A., Collagen metabolism in ultraviolet irridation hairless mouse skin and is coorelation to histochemical observations. J Invest Dermatol 90 (1988) 325-330.
  49. Talwar, H.S., Griffiths, C.E.M., Fisher, G.J., Hamilton, T.A., Voorhees, J.J., Reduced type I and type III procollagens in photodamaged adult human skin. J Invest Dermatol 105 (1995) 285-290.
  50. Chung, J.H., Seo, J.Y., Choi, H.R., Lee, M.K., Youn, C.S., Rhie, G., Cho, K.H., Kim, K.H., Park, K.C., Eun, H.C., Modulation of skin collagen metabolism in aged and photoaged human skin in vivo. J Invest Dermatol. 117 (2001) 1218-24.
  51. Fuchs, J., Potentials and limitations of the natural antioxidants RRR-alpha tocopherol, L-ascorbic acid and ß-carotene in cutaneous photoprotection. Free Radic Biol Med 25 (1998) 848-873.
  52. Moliere, P., Salmon, S., Aubailly, M., Risler, A., Santus, R., Sensitization of skin fibroblasts to UVA by excess iron. Biochem Biophys Acta 1334 (1997) 283-290.
  53. Greenberg, E.R., et al., The alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study group. A clinical trial of beta-carotene to prevent basal-cell and squamous-cell cancer on the skin. N Engl J Med 323 (1990) 789-795.
  54. Black, H.S., Lenger, W.A., Gerguis, J., Thornby, J.I., Relation of antioxidants and level of dietary lipid to epidermal lipid peroxidation and ultraviolet carcinogenesis. Cancer Res 45 (1985) 6254-6259.
  55. Dumas, M., Chaudagne, C., Bonte, F., Meybeck, A., Age-related response of human dermal fibroblasts to L-ascorbic acid: study of type I and III collagen synthesis. C R Acad Sci III 319 (1996)1127-32.
  56. Ryoo, Y.W., Suh, S.I., Mun, K.C., Kim, B.C., Lee, K.S., The effects of the melatonin on ultraviolet-B irradiated cultured dermal fibroblasts. J Dermatol Sci 27 (2001) 162-9.
  57. Savure, N., Maudet, M., Nicole, M., Pelissier, M.A., Albrecht, R., Briand, G., Combre, A., Modulation of ultraviolet light induced oxidative stress in mice skin related to dietary vitamin A and selenium intake. Int J Vitam Nutr Res 66 (1996) 306-315.
  58. Maalouf, S., El-Sabban, M., Darwiche, N., Gali-Muhtasib, H., Protective effect of vitamin E on ultraviolet B light-induced damage in keratinocytes. Mol Carcinog 34 (2002) 121-30.
  59. Morliere, P., Salmon, S., Aubailly, M., Risler, A., Santus, R., Sensitization of skin fibroblasts to UVA by excess iron. Biochim Biophys Acta. 15 (1997)283-90.
  60. Gutteridge, J.M.C., Aspects to consider when detecting and measure lipid peroxidation. Free Radic Res Commun 1(1986) 173-184.
  61. Schallreuter, K.U., Pittelkow, M.R., Wood, J.M., Free radical reduction by thioredoxin reductase at the surface of normal and vitiliginous human kerytinocytes. J Invest Dermatol 87 (1986) 728-732.
  62. Schallreuter, K.U., Hordinsky, M.K., Wood, J.M., Thioredoxin reductase. Role in free radical reduction in different hypopigmentation disorders. Arch Dermatol 123 (1987) 615-619.
  63. Mitani, H., Koshiishi, I., Sumita, T., Imanari, T., Prevention of the photodamage in the hairless mouse dorsal skin by kojic acid as an iron chelator. Eur J Pharmacol 411 (2001) 169-174.
  64. Bissett, D.L., McBride, J.F., Synergistic topical photoprotection by a combination of the iron chelator 2-furildioxime and sunscreen. J Am Acad Dermatol 35 (1996) 546-9.
  65. Decker, P., Muller, S., Modulating poly (ADP-ribose) polymerase activity: potential for the prevention and therapy of pathogenic situations involving DNA damage and oxidative stress. Curr Pharm Biotechnol 3 (2002) 275-83.
  66. Farkas, B., Magyarlaki, M, Csete, B., Nemeth, J., Rabloczky, G., Bernath, S., Literati, N.P., Sumegi, B.,Reduction of acute phototdamage in skin by topical application of a novel PARP inhibitor. Biochem Pharmacol 63 (2002) 921-932.
  67. Stege, H., Effect of xenogenic repair enzymes on photoimmunology and photocarcinogenesis. J Photochem Photobiol B. 65 (2001) 105-108.
  68. Schwarz, A., Stander, S., Berneburg, M., Bohm, M., Kulms, D., van Steeg, H., Grosse-Heitmeyer, K., Krutmann, J., Schwarz, T., Interleukin-12 suppresses ultraviolet radiation-induced apoptosis by inducing DNA repair. Nat Cell Biol 4 (2002) 26-31.
  69. Jongil, K., Hwang, J-S., Cho, Y-K., Han, Y., Jeon, Y-J., Yang, K-H., Protective effects of (-)- epigallocatechin-3-gallate on UVA-and UVB-induced skin damage. Skin Pharmacol Appied Skin Physiol. 14 (2001) 11-19.
  70. Kim, J., Hwang, J-S., Cho, Y., Han, Y., Jeon, Y., Yang, K., Protective effects of – (-) epigallocatechin-3-gallate on UVA- and UVB- induced skin damage. Skin Phar Applied Skin Physiol 14 (2001)11-19.

 

Die Autoren

Tilman Grune war nach dem Medizinstudium in Moskau mehrere Jahre am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin (Charité) beschäftigt. 1992 wurde er promoviert und ging als Post-doc nach Albany, New York. Von 1994 bis 2003 leitete er die Forschungsabteilung der Klinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation der Charité, die seit 2000 dem Neurowissenschaftlichen Forschungszentrum der Charité zugeordnet war. 1998 habilitierte sich Dr. Grune. Seit 2003 ist er im Bereich Molekulare Altersforschung des Instituts für Umweltmedizinische Forschung an der Universität Düsseldorf tätig. Seine Forschungsschwerpunkte sind radikalisch initiierte Gewebeschäden, der Metabolismus oxidierter Proteine sowie die molekularen Grundlagen der Alterung, insbesondere von Haut und Gehirn.

Alexandra Stolzing studierte Biologie an der Rheinischen Friedrich-Wilhelm-Universität Bonn und wurde an der Humboldt-Universität zu Berlin promoviert. Seit 2004 ist sie in Sheffield, England, am Zentrum für Biomaterialien und Gewebeherstellung beschäftigt. Ihre wissenschaftlichen Arbeitsgebiete umfassen die Erforschung des Altersphänomens in Gehirnzellen und seit neuestem in Stammzellen sowie die Erforschung von Antioxidantien und so genannten AGE-Hemmern (Advanced glycation endproduct).

 

Anschrift der Verfasser:
Alexandra Stolzing
Neurowissenschaftliches Forschungszentrum
Medizinische Fakultät (Charité)
Schumannstraße 20/21
10089 Berlin

Privatdozent Dr. Tilman Grune
Institut für umweltmedizinische Forschung an der Heinrich-Heine-Universität
Auf’m Hennekamp 50
40225 Düsseldorf
Tilman.Grune@uni-duesseldorf.de

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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 26/2004

 

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