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Wie Naturstoffe die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen beeinflussen












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Phytopharmaka

Wie Naturstoffe die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen beeinflussen

von Matthias Unger, Würzburg

Phytopharmaka gelten als sichere und weitgehend neben- sowie wechselwirkungsfreie Therapeutika. Interaktionen zwischen Johanniskraut-Präparaten und synthetischen Arzneistoffen haben gezeigt, dass auch arzneilich verwendete Pflanzenextrakte ein Interaktionspotenzial besitzen können. In diesem Beitrag werden das Interaktionsrisiko bewertet und die den Wechselwirkungen zu Grunde liegenden Mechanismen vorgestellt.

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Phytopharmaka sind qualitativ hochwertige und analytisch aufwändig charakterisierte Arzneimittel, die einer Zulassung durch das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) bedürfen und genauso wie synthetische Arzneistoffe den Nachweis der Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität erbringen müssen.

In Deutschland wurden 2002 insgesamt 6,8 Milliarden Euro (Endverbraucherpreise) für apothekenpflichtige Arzneimittel ausgegeben. Den Großteil stellen die nicht pflanzlichen OTC-Präparate mit 4,7 Milliarden Euro (70 Prozent), während Phytopharmaka in der Selbstmedikation auf einen Umsatzanteil von 1,2 Milliarden Euro (17 Prozent) kommen. Immerhin 0,9 Milliarden (13 Prozent) wurden für verordnete Phytopharmaka ausgegeben (1). Zählt man den Umsatz der nicht apothekenpflichtigen Phytopharmaka, die zum Beispiel in Drogerien, Reformhäusern oder Supermärkten vertrieben werden, hinzu, verwundert es nicht, dass Deutschland vor Frankreich, Italien, Polen und England in Europa absoluter Marktführer ist.

Die umsatzstärksten Indikationsbereiche bei pflanzlichen Arzneimitteln sind Husten- und Erkältungsmittel, Magen- und Verdauungspräparate, Herz- und Kreislaufmittel, Beruhigungs- und Schlafmittel sowie pflanzliche Tonika und Geriatrika.

Interaktionen auch bei Pflanzen

Arzneimittelinteraktionen (Wechselwirkungen) kann man definieren als unerwünschte gegenseitige Beeinflussung von Wirkstoffen, aber auch Hilfsstoffen, die sowohl zu einem unzureichenden therapeutischen Effekt als auch zu einer Intoxikation auf Grund additiver pharmakologischer Wirkungen führen kann. Dies ist für Arzneistoffe mit einer geringen therapeutischen Breite besonders relevant.

Arzneimittelinteraktionen können auch in vitro (ex vivo) auftreten, zum Beispiel durch Ausfällungen bei der Herstellung von Mischinfusionen. Den größten Teil stellen In-vivo-Interaktionen dar, wobei man pharmakodynamische (die pharmakologische Wirkung der Arzneistoffe betreffend) und pharmakokinetische Interaktionen, bei denen die Parameter Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination beeinflusst werden, unterscheidet. Beide Formen kommen bei Pflanzenextrakten vor, wenngleich pharmakokinetische Interaktionen eine größere Rolle zu spielen scheinen.

Pharmakodynamische Interaktion

Zu den bekannten pharmakodynamischen Interaktionen zählen die Wirkungsverstärkung von Psychopharmaka durch Alkohol oder hypertone Krisen durch die gleichzeitige Einnahme von irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmstoffen und Tyramin-reichen Nahrungsmitteln wie Rotwein oder Käse („cheese effect“). Pharmakodynamische Wechselwirkungen treten bei modernen Phytopharmaka nur selten in Erscheinung, da diese normalerweise keine akute und übermäßig starke physiologische Reaktion hervorrufen. Trotzdem wurden sie auch bei pflanzlichen Arzneimitteln beschrieben (2 bis 5).

Über die Verlängerung der Blutungszeit nach Einnahme von Phytopharmaka (Curcuma, Ginkgo, Knoblauch, Ingwer) und synthetischen Gerinnungshemmern wie Phenprocoumon oder Warfarin wurde in der wissenschaftlichen Literatur mehrfach berichtet (6 bis 8). Ein klares Manko hierbei – und auch bei vielen anderen Veröffentlichungen über Phytopharmaka und Arzneimittelinteraktionen - ist die Tatsache, dass sich diese Mitteilungen fast ausschließlich auf Einzelfallberichte oder Anwendungsbeobachtungen stützen und die Aussagen nur sehr selten durch klinische Studien untermauert werden.

So wird zum Beispiel in Übersichtsartikeln von einer In-vitro-Inhibition der Thromboxan-A2-Bildung durch Extrakte aus Curcuma longa/xanthorrhiza oder Zingiber officinale auf eine gerinnungshemmende Wirkung in vivo extrapoliert (9). Offenbar gibt es jedoch keine klinisch relevanten, wissenschaftlichen Daten, die eine gerinnungshemmende Wirkung von Ingwer- oder Curcuma-Extrakten belegen. Auch wenn es einsichtig ist, dass eine Inhibition der Thromboxan-A2-Bildung eine verminderte Thrombozytenaggregation nach sich zieht, muss eine In-vitro/In-vivo-Korrelation durch klinische Studien oder andere geeignete In-vivo-Experimente belegt werden.

Ginkgo biloba

Bis Juni 2002 waren in der gemeinsamen Datenbank des BfArM und der AkdÄ (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) 20 Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Gerinnungsstörungen und Ginkgo-Extrakten registriert (10). Ginkgo-Therapeutika enthalten Spezialextrakte mit einem durchschnittlichen Droge-Extrakt-Verhältnis von 50:1 und sind unter anderem indiziert bei Demenz, Durchblutungsstörungen, Schwindel und Tinnitus.

Das in den Extrakten enthaltene Terpenlacton Ginkgolid B hemmt die durch den Plättchen-aktivierenden Faktor (platelet activating factor, PAF) vermittelte Thrombozytenaggregation (11). In den letzten Jahren gab es immer wieder Berichte über spontane Blutungen bei der Einnahme von antithrombotisch wirksamen Arzneistoffen und Ginkgo-biloba-Extrakten (12 bis 14). Bei den Arzneistoffen handelt es sich zumeist um nichtsteroidale Antirheumatika, zum Beispiel Acetylsalicylsäure (ASS) und Ibuprofen, oder um indirekte Antikoagulantien wie Warfarin oder Phenprocoumon. Den publizierten Fallberichten stehen zwei klinische Studien neueren Datums gegenüber, die keine Hinweise für eine Interaktion von Ginkgo-Präparaten mit Warfarin liefern (15, 16).

Erst kürzlich wurde ein Fallbericht veröffentlicht, bei dem ein 71-jähriger Mann, der über Jahre hinweg ein Ginkgo-Präparat eingenommen hatte, nach einer vierwöchigen Einnahme von Ibuprofen und dem Phytopharmakon eine intrazerebrale Blutung erlitt (17). Obwohl ein Kausalzusammenhang plausibel erscheint, ist dies noch kein Beweis für eine verstärkte Blutungsneigung nach Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten.

Allium sativum

Knoblauchpräparate können wässrig oder wässrig-alkoholische Trockenextrakte, ölige Zubereitungen oder Pulver enthalten. Knoblauch senkt den Blutdruck und die Cholesterol- beziehungsweise Triglyceridspiegel. In der Regel wird bei der Extraktherstellung der schwefelhaltige Inhaltsstoff Alliin durch das Enzym Alliinase in das charakteristisch riechende Allicin umgewandelt. Allicin ist nicht stabil; durch weitere chemische Reaktionen entsteht eine Vielzahl schwefelhaltiger Produkte, zum Beispiel Ajoen und Diallyldisulfid, die einen penetranten Geruch aufweisen und die Thrombozytenaggregation hemmen.

In-vitro-Experimente zeigen, dass besonders Ajoen die Synthese von Thromboxanen potent inhibiert und damit eine Aggregation der Blutplättchen verhindert (18). Eine Verlängerung der Blutungszeit nach Einnahme von Knoblauchzubereitungen wurde in vitro und in vivo mehrfach nachgewiesen (19, 20); bei hoch dosierten Präparaten wird in der Packungsbeilage auf eine mögliche Wechselwirkung mit blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen hingewiesen.

Hypericum perforatum

Obgleich die antidepressive Wirksamkeit von Johanniskrautextrakten durch zahlreiche klinische Studien klar belegt wurde und wissenschaftliche Arbeiten zu den Wirkmechanismen existieren (21 bis 23), ist die komplexe pharmakologische Wirkung der Extrakte nicht vollständig aufgeklärt. Es scheint jedoch sicher, dass das in Hypericum-Extrakten enthaltene Hyperforin eine Wiederaufnahme-Hemmung von Neurotransmittern, vor allem Serotonin und Noradrenalin bewirkt (24, 25). Dies kann bei simultaner Applikation von synthetischen Reuptake-Inhibitoren, insbesondere Selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren wie Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen. Dieses äußert sich in Zittern, Schwitzen, Unruhe, Tremor sowie Bewusstseins- und Verhaltensstörungen (26).

Pharmakokinetische Interaktion

Im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen sind neben den Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen auch Effluxtransporter in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Während die durch Grapefruitsaft verursachten Interaktionen auf der Inhibition von CYP-Enzymen in den Epithelzellen des Dünndarms beruhen, wird sowohl das CYP-Isoenzym 3A4 als auch der Effluxtransporter P-Glykoprotein 170 (P-gp) durch Hypericum-Extrakte induziert. Im Folgenden sollen die Eigenschaften und Funktionsweisen von CYP-Enzymen und P-gp dargestellt werden.

CYP-Enzyme

Cytochrom P450-Enzyme katalysieren den Metabolismus von zahlreichen exogenen und endogenen Substraten. Es sind Hämproteine, die im katalytischen Zentrum Eisen als Zentralatom enthalten und durch Kohlenmonoxid stark gehemmt werden. Das UV-Absorptionsmaximum des Kohlenmonoxid-Hämkomplexes liegt exakt bei 450 nm, was sich im Namen der CYP-Enzyme widerspiegelt. CYP-Enzyme sind NADPH-abhängige Monooxygenasen, die im Gegensatz zu Dioxygenasen nur ein Sauerstoffatom auf das Substrat übertragen. Katalysiert werden unter anderem Hydroxylierung, Epoxidierung, O- und N-Dealkylierung sowie N- und S-Oxidationen.

Die Nomenklatur leitet sich von den für die jeweiligen Enzymproteine codierenden Genen ab. CYP steht für ein CYP-Gen; die erste Zahl bezeichnet die Genfamilie. Der folgende Buchstabe steht für die Unterfamilie und die letzte Zahl für das individuelle Gen. Während zum Beispiel Escherichia coli keine CYP-Gene besitzt, sind beim Menschen bis jetzt 18 Familien, 43 Unterfamilien und etwa 55 Gene bekannt. Für den Arzneistoffmetabolismus besonders wichtig sind CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 (Tabelle 1).

 

Tabelle 1: Substrate, Inhibitoren und Induktoren für am Arzneistoffmetabolismus beteiligte Cytochrom P450-Enzyme

Gen-Familie Unterfamilie Gen Substrat Inhibitor Induktor CYP1 CYP1A CYP1A2 Coffein, Theophyllin Furafyllin Broccoli, Dioxin CYP2 CYP2A CYP2A6 Cumarin, Nicotin Tranylcypromin     CYP2C CYP2C8 Taxol Quercetin       CYP2C9 Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid Sulfaphenazol Rifampicin     CYP2C19 Omeprazol, Warfarin Mephenytoin Rifampicin   CYP2D CYP2D6 Dextromethorphan Chinidin   CYP3 CYP3A CYP3A4 Testosteron, Midazolam, Terfenadin, Erythromycin Ketoconazol Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut

 

CYP3A4 besitzt dabei eine Sonderstellung, weil es nicht nur 50 bis 70 Prozent aller Arzneistoffe metabolisiert und eine sehr geringe Substratspezifität aufweist, sondern auch mit circa 30 Prozent die Hauptmenge der CYP-Enzyme in der Leber stellt. Ebenso interessant ist die Tatsache, dass CYP3A4 – neben wenig CYP2C19 und CYP2D6 – auch in den Epithelzellen des Dünndarms (Enterozyten) in nicht unerheblichen Mengen exprimiert wird (27). Die CYP3A4-Expression im Dünndarm ist eine erste Barriere für viele Arzneistoffe und mitverantwortlich für den ausgeprägten First-pass-Effekt von Arzneistoffen wie Cyclosporin (28), Indinavir (29) oder Taxol (30). Deren orale Bioverfügbarkeit liegt unter 30 Prozent und schwankt zudem stark interindividuell. Substrate für CYP3A4 sind zum Beispiel Diazepam, Erythromycin, Codein, Terfenadin und Immunsuppressiva wie Cyclosporin (Tabelle 1).

Bisher sind nur wenige endogene Substrate für die CYP-Enzyme bekannt. Unter den populärsten Vertretern finden sich Testosteron und Cortisol, die beide durch CYP3A4 regio- und stereoselektiv in die 6b-Hydroxyderivate überführt werden. Während die Hydroxylierung von Testosteron zu 6b-Hydroxytestosteron sehr häufig als In-vitro-Modell für die Inhibition von CYP3A4 herangezogen wird, dient die Ermittlung des 6b-Hydroxycortisol/Cortisol-Verhältnisses im Urin zum Nachweis der Induktion des Isoenzyms (31).

P-Glykoprotein (P-gp)

Membranproteine, die Substanzen aus Zellen heraustransportieren, werden Effluxtransporter genannt. Da es sich hierbei um einen aktiven, ATP-abhängigen Prozess handelt, spricht man auch von Membranpumpen. Eine der bekanntesten Membranpumpen ist das P-Glykoprotein (P-gp), ein 170 kDa Protein, das zur Familie der ABC (ATP binding cassette)-Transporter gehört (Abbildung 1).

 

Abbildung 1: Schematische Darstellung der Funktionsweise von P-gp
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P-gp spielt bei der Multidrug Resistance (MDR) von Tumorzellen eine entscheidende Rolle. Durch die Überexpression von P-gp, einem Genprodukt des MDR1-Gens, in der Zellmembran werden Chemotherapeutika unspezifisch aus der Zelle „herausgepumpt“, sodass diese nicht zur Wirkung gelangen. Erst kürzlich wurde entdeckt, dass Diallylsulfid, eines der zahlreichen Abbauprodukte von Allicin, die Multidrug Resistance von Krebszellen unterdrücken oder sogar verhindern kann, indem es die Überexpression von P-gp in deren Membranen verhindert (32).

P-gp wird unter anderem in den apikalen Membranen der Epithelien des Dünndarms, der proximalen Nierentubuli sowie der Blut-Hirn-Schranke exprimiert und sorgt dafür, dass toxische Substanzen in bestimmten Geweben nicht anfluten. So ist es zum Beispiel auf die Expression von P-gp in der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen, dass Loperamid keine zentralen Opioidwirkungen auslöst. Knockout-Mäuse, denen die genetische Information für die Bildung des Effluxtransporters fehlt, zeigen bei Loperamid-Gabe eine ausgeprägte zentrale Opioidwirkung (33).

P-gp-Substrate sind zum Beispiel Digoxin und Indinavir, der Betablocker Talinolol sowie die Zytostatika Taxol und Vinblastin (33, 34). Vorwiegend inhibitorisch auf P-gp wirken Chloroquin, zahlreiche Phenothiazine wie Chlorpromazin, Reserpin und vor allem das R-Enantiomer des Calciumantagonisten Verapamil, dessen klinischer Einsatz bei der Multidrug Resistance von Tumoren geprüft wurde (35). Interessant ist, dass sowohl die Expression von CYP3A4 als auch von P-gp über den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) vermittelt wird und viele Arzneistoffe sowohl P-gp- als auch CYP3A4-Substrate sind.

Inhibition von CYP-Enzymen

Viele klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen beruhen auf einer Hemmung von CYP-Enzymen. Ein Anstieg der Plasmakonzentration führt bei Substanzen mit geringer therapeutischer Breite, zum Beispiel Digoxin, Phenytoin und Theophyllin, häufig zu toxischen Arzneimittelreaktionen.

Da alle Substrate von CYP-Enzymen im Prinzip auch kompetitive Inhibitoren sind, kann die gleichzeitige Einnahme der CYP2C9-Substrate Phenytoin und Tolbutamid zu einer Wirkungsverstärkung dieser Arzneistoffe führen. Azol-Antimykotika wie Clotrimazol, Ketoconazol und Itraconazol hemmen Cytochrom P450-Enzyme nicht kompetitiv. Auffällig ist die hochaffine Bindung (Koordination) des Eisenatoms im aktiven Zentrum, die so stark ist, dass man im Falle der Azol-Antimykotika von einer quasi-irreversiblen Inhibition spricht und diese Arzneistoffe auch als „tight-binding-inhibitors“ bezeichnet.

Im Gegensatz zu den genannten reversiblen Hemmtypen führt die irreversible Inhibition zu einer Inaktivierung der betreffenden Enzyme und einem völligen Aktivitätsverlust, der nur durch eine Neusynthese der Enzyme aufgehoben werden kann.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft ist wohl der bekannteste Pflanzenextrakt, der CYP-Enzyme sowohl in vitro als auch in vivo sehr stark inhibiert. Neben CYP1A2 und den Isoenzymen der Unterfamilie CYP2C ist es vor allem CYP3A4, das potent gehemmt wird (36). Unter den Inhaltsstoffen mit inhibitorischer Aktivität finden sich die Flavonoide Naringin und sein Aglykon Naringenin, aber auch weitaus potentere Inhibitoren, zum Beispiel die Furanocumarinderivate Bergamottin, 6‘,7‘-Dihydroxybergamottin oder GF-I-1, die eine mechanismusbasierte Inhibition bewirken (37) (Abbildung 2). Da mechanismusbasierte Hemmstoffe im aktiven Zentrum des Enzyms selbst in reaktive Metabolite umgewandelt werden und irreversibel (kovalent) an das Enzym binden, nennt man sie auch Suizid-Substrate.

 

Abbildung 2: Strukturformeln von Grapefruitsaft-Inhaltsstoffen, die Cytochrom P450 3A4 inhibieren
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Die durch Grapefruitsaft verursachte Hemmung von CYP3A4 in den Epithelzellen des Duodenums führt zu einem starken Anstieg der Plasmaspiegel von Arzneistoffen, die oral appliziert und vorwiegend durch dieses Isoenzym metabolisiert werden. In vivo wurde dies bereits für zahlreiche Arzneistoffe, darunter Cyclosporin (38), Terfenadin (39), Erythromycin (40), Nifedipin (41) und die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin, nachgewiesen (42). Da bei intravenöser Applikation des CYP3A4-Substrats Midazolam nach Einnahme von Grapefruitsaft keine erhöhte Midazolam-Plasmakonzentration messbar ist, nimmt man an, dass die Grapefruitsaft-Inhaltsstoffe nur im Dünndarm wirken und auf Grund ihrer kovalenten Bindung an die CYP-Enzyme (Suizid-Substrate) nicht resorbiert werden (43). Erst bei Konsum von mehr als drei bis vier Gläsern Saft (600 bis 800 ml) pro Tag werden die für die CYP-Inhibition verantwortlichen Inhaltsstoffe resorbiert und hemmen auch den hepatischen Abbau von Arzneistoffen (44). Abbildung 3 zeigt, wie Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen durch Hemmung des intestinalen Metabolismus erhöht.

 

Abbildung 3: Inhibition von Cytochrom P450 3A4 durch Grapefruitsaft im Dünndarm. Links: Der Arzneistoff wird in den Enterozyten aufgenommen und durch CYP3A4 metabolisiert. Mitte: P-Glykoprotein kann einen resorbierten Arzneistoff rasch aus der Zelle ausschleusen. Rechts: Ein über CYP3A4 metabolisierter Arzneistoff wird durch P-Glykoprotein aus dem Enterozyten gepumpt.
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Pflanzenextrakte

In vitro wurde für zahlreiche Arzneipflanzen, darunter Allium sativum, Angelica dahurica/sinensis, Echinacea angustifolia/purpurea, Glycyrrhiza glabra, Hydrastis canadensis, Hypericum perforatum, Piper methysticum, Salvia officinalis und Silybum marianum, eine potente Inhibition verschiedener CYP-Isoenzyme beschrieben (45 - 47). Klinisch signifikante, pharmakokinetische Wechselwirkungen wurden bisher nur bei Allium sativum und Echinacea purpurea beobachtet (Tabelle 2).

 

Tabelle 2: In-vivo-Daten zur Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen durch pflanzliche Arzneimittel

Pflanzenextrakt Dosis
(mg/d)
Dauer
(Tage)

n Comedikation

Effekt AUC nimmt zu AUC nimmt ab in Prozent Allium sativum 3600 14 14 Alprazolam
Dextromethorphan X X   Allium sativum 20 4 10 Ritonavir   X 17 Allium sativum 1200 21 9 Saquinavir   X 51 Crataegus oxyacantha 900 21 8 Digoxin   X 7 Echinacea purpurea 1600 8 12 Dextromethorphan X X   Coffein X   29 Tolbutamid X   14 Midazolam (iv)   X 23 Midazolam (oral) X X   Eleutherococcus senticosus 970 14 12 Alprazolam X X   Dextromethorphan X X   Ginkgo biloba 240 14 12 Alprazolam   X 17 Dextromethorphan X X   Serenoa repens 320 14 12 Alprazolam
Dextromethorphan X X   Silybum marianum 480 13 10 Indinavir X X   Silybum marianum 525 21 10 Indinavir   X 9

n: Probandenzahl

 

Während die simultane Verabreichung von Knoblauch mit dem 3A4-Substrat Alprazolam und 2D6-Substrat Dextromethorphan keine pharmakokinetische Interaktion ausgelöst hat (48), wurde bei der Gabe von Knoblauchextrakten während einer Therapie mit den Protease-Inhibitoren Ritonavir und Saquinavir eine Erniedrigung der AUC (Area under the Curve) um 17 beziehungsweise 51 Prozent gemessen (49, 50). Die geringfügige Verminderung des Ritonavir-Plasmaspiegels ist klinisch nicht signifikant (49). Dagegen erscheint die 51-prozentige Reduktion der AUC von Saquinavir dramatisch (50). Allerdings enthält diese Studie einige methodische Fehler; es gibt diesbezüglich eine ausführliche Stellungnahme der Kooperation Phytopharmaka (51). Die ausgeprägte Reduktion der Saquinavir-Plasmaspiegel ist wahrscheinlich darin begründet, dass die Alliin- und Allicin-Konzentrationen des Knoblauchextraktes um ein Vielfaches höher waren als die vom Hersteller deklarierten Gehalte (50).

Für Knoblauchzubereitungen liegen bereits mehrere Interaktionsstudien mit Protease-Inhibitoren vor. Dies ist sicher nicht nur darin begründet, dass Knoblauch weltweit eine hohe Popularität als Arznei- und Nahrungsergänzungsmittel besitzt, sondern auch darin, dass die antiretrovirale Therapie mit Protease-Inhibitoren die Cholesterol- und Triglyceridwerte im Blut stark erhöht (52). Da Knoblauch sowohl den Cholesterolspiegel als auch die Blutfette günstig beeinflusst, nehmen HIV-Patienten dieses Phytopharmakon besonders häufig ein.

Interessant ist, dass nur Echinacea purpurea die Plasmaspiegel von Arzneistoffen erhöhte (Tabelle 2), während die Extrakte von Crataegus oxyacantha, Eleutherococcus senticosus, Ginkgo biloba, Serenoa repens und Silybum marianum entweder keinen Einfluss hatten oder nur zu einer leichten, klinisch nicht signifikanten Abnahme der AUC-Werte führten (53 bis 57). Die Einnahme von 1600 mg Extrakt aus Echinacea purpurea-Wurzeln über acht Tage resultierte in einer (klinisch nicht signifikanten) 14-prozentigen Zunahme der AUC von Tolbutamid, einem bekannten CYP2C9-Substrat (58). Die AUC des CYP1A2-Substrates Coffein wurde durch den Extrakt um 29 Prozent erhöht.

Die AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) wurde durch den E. purpurea-Wurzelextrakt nach oraler Gabe des Arzneistoffs nicht beeinflusst. Bei intravenöser Applikation war sie allerdings um 23 Prozent vermindert (Tabelle 2). Da die AUC von Midazolam nach oraler Applikation unverändert war, kann man folgern, dass dessen Bioverfügbarkeit (AUCoral/AUCiv) nach Einnahme des Wurzelextraktes zunimmt. Aus den Verhältnissen der AUC-Werte nach oraler und intravenöser Applikation des Arzneistoffs vor und nach Einnahme des Echinacea-Extraktes errechneten die Autoren der Studie für Midazolam eine 43-prozentige Zunahme der oralen Bioverfügbarkeit, was auf einen Grapefruit-ähnlichen Effekt hinweist (58).

Johanniskraut

Für die Johanniskraut-Inhaltsstoffe Hyperforin, Hypericin und I3,II8-Biapigenin konnte eine Hemmung wichtiger CYP-Isoenzyme in vitro nachgewiesen werden (59). Die stärkste Inhibition von CYP3A4 verursachten Hypericin (IC50 8,7 µM), Hyperforin (IC50 2,3 µM) und I3,II8-Biapigenin (IC50 0,082 µM). Diese Stoffe hemmten im mikromolaren Bereich auch die Isoenzyme CYP1A2, -2C9, -2C19 und -2D6 (59). Erst kürzlich wurde berichtet, dass Hypericum-Extrakte auch CYP1A1, das eine große Rolle bei der Bioaktivierung (Giftung) von aromatischen Kohlenwasserstoffen spielt, potent hemmen (60).

Der für die Inhibition von CYP3A4 durch I3,II8-Biapigenin ermittelte IC50-Wert ist ungewöhnlich niedrig und entspricht ungefähr dem IC50-Wert des sehr potenten Hemmstoffs Ketoconazol. In vivo hat die Inhibition der CYP-Enzyme durch Hypericum-Extrakte jedoch keinen klinisch relevanten Effekt gezeigt, obwohl dies bei den Hemmkonstanten für Hypericin, Hyperforin und vor allem Biapigenin plausibel wäre.

Die Einnahme von Johanniskraut-Extrakten führt in vivo zu einer für Pflanzenextrakte bisher einzigartigen Induktion von CYP3A4 und P-gp, die nach einigen Tagen zu einem Abfall der Plasmaspiegel von CYP3A4- beziehungsweise P-gp-Substraten führt. Besonders interessant ist die Tatsache, dass Hyperforin auch ein hochaffiner Ligand für den Pregnan-X-Rezeptor ist (61). Die Interaktion von Hyperforin mit diesem Rezeptor ist für die ausgeprägte Induktion von CYP3A4 und P-gp verantwortlich (62). Da Hyperforin-arme Extrakte (Gehalt kleiner 1 Prozent) in therapeutischen Dosen die Plasmaspiegel von 3A4- beziehungsweise P-gp-Substraten nicht beeinflussen, aber in klinischen Studien eine antidepressive Wirkung zeigen (63 bis 65), werden sie zunehmend populärer.

In Tabelle 3 sind einige ausgewählte Ergebnisse von Interaktionsstudien mit Hypericum-Extrakten aufgeführt. Während das Präparat mit einem relativ niedrigen Hyperforin-Gehalt (Esbericum®) die AUC des P-gp-Substrats Digoxin und des CYP3A4-Substrats Alprazolam nicht beeinflusste (66), nehmen die AUC-Werte von CYP3A4- oder P-gp-Substraten bei Extrakten mit einem Hyperforin-Gehalt über zwei Prozent (Li 160, Jarsin®, TruNature®) klinisch signifikant ab (67). Die AUC von Simvastatin, das einem stark ausgeprägten und CYP3A4-vermittelten intestinalen First-pass-Effekt unterliegt, wird durch eine 14-tägige Behandlung mit TruNature um 62 Prozent vermindert (68).

 

Tabelle 3: Ausgewählte Beispiele von Interaktionsstudien mit Johanniskraut-Präparaten

Extrakt, Handelspräparat Dosis
(mg/d)
Dauer
(Tage)

n Comedikation

Effekt AUC nimmt zu AUC nimmt ab in Prozent Li 160 900 10 25 Digoxin   X 33 TruNature® 900 14 8 Simvastatin   X 62 Jarsin® 600 11 13 Cyclosporin   X 40 Jarsin® 600 10 13 Tacrolimus   X 54 Esbericum® 320 10 28 Digoxin, Alprazolam, Coffein, Tolbutamid X X  

n: Probandenzahl

 

Eigene Arbeiten

In-vitro-Assays zur Identifikation von potenten CYP-Inhibitoren sind wichtige Instrumente für die Pharmaindustrie, da die Inhibition von CYP-Enzymen zu schwerwiegenden Wechselwirkungen führen kann. Durch die Inkubation von Substrat, Inhibitor, Enzym und Co-Faktor (NADPH) sowie anschließender Mengenbestimmung des gebildeten Produkts durch HPLC oder HPLC-MS (Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie) kann die Inhibition von CYP-Enzymen in vitro relativ einfach und elegant bestimmt werden.

Fluoreszenz-Assays, bei denen die Fluoreszenz-Intensität der bei der Metabolisierung entstehenden Produkte bestimmt wird, sind für Pflanzenextrakte weniger gut geeignet, weil diese sehr häufig selbst fluoreszierende Substanzen, zum Beispiel Cumarine, Flavonoide oder Anthrachinone, enthalten (69).

In unserem Arbeitskreis wurde ein HPLC-MS-basierter Assay entwickelt, bei dem mit Hilfe einer zusätzlichen Pumpe und eines zusätzlichen Schaltventils vor der chromatographischen Trennung der Produkte eine vollautomatische Festphasenextraktion erfolgt. Dieser HPLC-MS-Assay ist durch Verwendung von Substrat- und Enzymcocktails für die simultane Testung von sechs rekombinanten CYP-Isoenzymen geeignet. Die Substrate und zugehörigen Isoenzyme sind: Tacrin (CYP1A2), Taxol (CYP2C8), Tolbutamid (CYP2C9), Imipramin (CYP2C19), Dextromethorphan (CYP2D6) und Midazolam (CYP3A4). Der Quantifizierung der entstehenden Produkte sind zwei chromatographische Trennungen vorgeschaltet, die massenspektrometrische Detektion der Produktsignale erfolgt im Selected Ion Monitoring-Modus. Daher ist die Bestimmung der inhibitorischen Aktivität im Vergleich zu Fluoreszenz-basierten Methoden sehr viel spezifischer. Bisher stellten wir bei mehr als 60 getesteten Pflanzenextrakten keine einzige Interferenz fest, die eine Kalkulation der IC50-Werte unmöglich gemacht hätte. Einige Beispiele zeigt Abbildung 4.

 

Abbildung 4: Beispiele für die In-vitro-Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen durch Pflanzenextrakte. Die y-Achsen bezeichnen die Aktivität in Prozent, bezogen auf die Kontrollinkubation, die nur das Lösungsmittel, nicht aber den Pflanzenextrakt enthält. Das heißt, niedrige Balken bedeuten eine hohe inhibitorische Aktivität.
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Die Extraktion der Drogen oder ätherischen Öle erfolgte durch 30-minütige Extraktion im Ultraschallbad mit Methanol 80 Prozent (V/V). Von Grapefruitsaft wurde die entsprechende Menge eingewogen und dann ebenfalls mit Methanol 80 Prozent (V/V) extrahiert. Diese Stammlösungen (500 µg/ml) wurden 1:5 und 1:25 verdünnt, und die drei Extraktkonzentrationen mit dem Enzym- und Substratcocktail sowie NADPH 30 Minuten bei 37°C inkubiert.

Grapefruitsaft hemmt im Konzentrationsbereich von 20 bis 500 µg/ml die am Arzneistoffmetabolismus beteiligten CYP-Isoenzyme nur sehr schwach (Abbildung 4). Da Grapefruitsaft in vivo eine potente Inhibition bewirkt, überrascht dieses In-vitro-Ergebnis zunächst. Berücksichtigt man jedoch die normale Trinkmenge von 200 bis 300 ml (g), wird klar, warum man in vitro nur eine schwache Inhibition der Enzymaktivität beobachtet. Grapefruitöl enthält die lipophilen Furanocumarine des Saftes (Abbildung 2) in konzentrierter Form und inhibiert deshalb die Aktivität der CYP-Enzyme wesentlich stärker.

Während Pfefferminzöl die Unterfamilie CYP2C am stärksten inhibiert , steht beim Eukalyptusöl die Hemmung von CYP3A4 im Vordergrund (Abbildung 4). Hierfür ist der Hauptbestandteil von Eukalyptusöl, 1,8-Cineol, verantwortlich (70). In vivo hat Pfefferminzöl die AUC des CYP3A4 Substrats Felodipin klinisch signifikant gesteigert (71), obwohl die inhibitorische Aktivität für CYP3A4 in vitro nur schwach ausgeprägt ist (IC50 > 500 µg/ml) (Abbildung 4). Auch dieses Beispiel zeigt, dass eine Übertragung der In-vitro-Ergebnisse auf die In-vivo-Situation sehr schwierig ist, zumal andere Mechanismen ebenfalls eine Rolle spielen können. Da in der klinischen Studie weder Angaben über die Zusammensetzung noch zur Identität und Reinheit des Pfefferminzöls gemacht wurden, ist deren Aussagekraft sehr begrenzt.

Zusammenfassung

Phytopharmaka sind sichere und weitgehend nebenwirkungsfreie Arzneimittel, die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch nur sehr selten zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Die Inhibition beziehungsweise Induktion von Cytochrom P450-Enzymen und dem Effluxtransporter P-gp führte in vivo bisher nur bei Hypericum-Extrakten zu klinisch relevanten Wechselwirkungen mit synthetischen Arzneistoffen. Von einer „grünen Gefahr“, wie pflanzliche Arzneimittel in der Laienpresse genannt wurden (72), kann nach einer kritischen Bewertung der Fakten und berichteten Arzneimittelinteraktionen keine Rede sein. Phytopharmaka waren und sind eine sichere, zuverlässige und wirksame therapeutische Alternative zu den chemisch definierten Arzneimitteln und erfreuen sich vollkommen zu Recht einer großen Popularität.

 

Literatur beim Verfasser

 

Der Autor

Matthias Unger studierte Chemie und Pharmazie an der Johannes-Gutenberg-Universität in Mainz (Approbation 1993) und wurde mit einer Arbeit zur analytischen Charakterisierung von Pflanzenextrakten mit CE und CE/MS-Techniken am Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie des Instituts für Pharmazie in Mainz promoviert. Von 1998 bis 2000 war er Mitarbeiter der Qualitätskontrolle der Firma Finzelberg, wo er sich mit der HPLC-Analytik von Phytopharmaka beschäftigte. 2000 folgte ein von der Lesmüller-Stiftung geförderter Forschungsaufenthalt am Department of Biopharmaceutical Sciences and Pharmaceutical Chemistry der University of California, San Francisco. Hier befasste er sich mit dem Metabolismus von Arzneistoffen und der HPLC/MS-Analytik von endogenen Indolderivaten sowie dem Therapeutischen Drug Monitoring von Immunsuppressiva. Seit November 2001 ist Dr. Unger als wissenschaftlicher Hochschulassistent am Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie der Julius-Maximilians-Universität in Würzburg tätig. Der Forschungsschwerpunkt seiner Arbeitsgruppe ist die Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen durch pflanzliche Arzneimittel.

 

Anschrift des Verfassers:
Dr. Matthias Unger
Bayerische Julius-Maximilians-Universität
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie
Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie
Am Hubland
97074 Würzburg
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E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 13/2004

 

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