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Interferon alfacon-1 und Leflunomid

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Interferon alfacon-1 und Leflunomid

von Ulrich Brunner, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Nach den a-Interferonen bietet das neue synthetische Interferon alfacon-1 eine Therapiealternative bei Hepatitis C. Eine echte Neuerung im Arzneimittelmarkt ist Leflunomid gegen rheumatoide Arthritis.

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Interferon alfacon-1

Patienten mit histologisch nachgewiesener chronischer Hepatitis C können seit 1. November mit einem weiteren a-Interferon behandelt werden. Inferax® vom japanischen Hersteller Yamanouchi enthält das künstliche Interferon alfacon-1, früher auch Consensus Interferon genannt. Das Protein besteht aus 166 Aminosäuren. Die Sequenz orientiert sich an den 14 natürlich vorkommenden Humaninterferonen des Typs 1. Dazu wurden die Subtypen zunächst sequenziert. Die an jeder Position am häufigsten vorkommenden Aminosäuren verwendeten die Wissenschaftler dann für das neue Molekül. Die Wissenschaftler brachten die neue DNA-Sequenz in Escherichia-coli-Bakterien ein und ließen diese das neue Interferon exprimieren. Interferon alfacon-1 ähnelt den herkömmlichen Interferonen zu 89 Prozent.

Interferone binden an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche. In Bindungsassays zeigte Interferon alfacon-1 eine hohe Affinität zum Interferon-Typ-1-Rezeptor. Wird dieser Rezeptor stimuliert, setzt sich in der Zelle eine Kaskade in Gang, in deren Folge Mediatoren mit antiviralen, antiproliferativen und immunmodulatorischen Eigenschaften freigesetzt werden.

In klinischen Studien mit Patienten, die an chronischer Hepatitis C litten, wirkten 9 mg Interferon alfacon-1 im bezug auf die Zielparameter Serum-Alanin-Transferase (ALT) und Anzahl der RNA-Kopien des Hepatitis-C-Virus (HCV) genauso effektiv wie 3 Millionen Einheiten Interferon a-2b. So erhielten in einer Untersuchung 704 Patienten über 24 Wochen entweder das künstliche Interferon oder Interferon a-2b. Nach der Behandlung hatten 42 Prozent aus der Interferon-alfacon-Gruppe und 37 Prozent aus der Interferon-a-2b-Gruppe normale ALT-Werte. 24 Wochen nach Behandlungsende sank die Zahl in beiden Gruppen auf 20 Prozent.

Ähnliche Ergebnisse fanden die Wissenschaftler auch bei der Zahl der RNA-Kopien: Bei 35 Prozent in der Interferon-alfacon- und 27 Prozent in der Interferon- a-2b-Gruppe sank die Zahl der Viruskopien unter die Nachweisgrenze von 100 Kopien pro ml Plasma; 24 Wochen nach Behandlung waren es 12 beziehungsweise 13 Prozent.

Eine andere Studie untersuchte den Effekt einer Therapie mit 15 mg Interferon-alfacon an Patienten, die nach Gabe von Interferon a-2b einen Rückfall erlitten hatten (Relapse-Patienten), oder bei denen die Therapie nicht ansprach (Non-responder). Hier sprach die Alternativtherapie mit täglich zweimal 15 mg Interferon alfacon über 48 Wochen bei 76 Prozent der Patienten an. 48 Wochen nach Behandlungsende waren es noch 58 Prozent. Bei den Non-respondern lagen die Werte bei 17 beziehungsweise 13 Prozent.

Bislang liegen noch keine Studienergebnisse vor, die den therapeutischen Effekt einer Interferon-alfacon-Behandlung mit einem Kombinationsregime von Interferon a-2b plus Ribaverin vergleichen.

Leflunomid

Seit langem erwartet und angekündigt, wurde das Antirheumatikum nun in den deutschen Markt eingeführt. Leflunomid ehört zur Gruppe der "disease modifying antirheumatic drugs" (DMARD), also zu den Basismedikamenten und ist zugelassen zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen (Arava®, Hoechst Marion Roussel).

Nach der Resorption (82 bis 95 Prozent der Dosis) wird das Isoxazol-Derivat Leflunomid unter Ringöffnung vollständig umgewandelt zum aktiven Metaboliten A77 1726, der für alle In-vivo-Wirkungen verantwortlich ist. Wegen dessen langer Halbwertszeit von 2 bis 4 Wochen (!) wird die Therapie mit Initialdosen von 100 mg täglich über drei Tage begonnen, um rasch ein Steady-state zu erreichen. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 10 bis 20 mg. Im Steady-state resultieren durchschnittliche Plasmaspiegel von etwa 35 mg/ml.

Leflunomid hat einen neuen Wirkmechanismus. A77 1726 hemmt reversibel das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase in den Mitochondrien und damit die De-novo-Pyrimidinsynthese der Zellen. Aktivierte Lymphozyten benötigen eine deutlich höhere Menge an Pyrimidinen für die Nukleotidsynthese und Zellteilung als ruhende Zellen. Daher stoppt ein Mangel an Pyrimidinbasen die Proliferation von aktivierten T-Zellen. Außerdem hemmt A77 1726 die Leukozytenadhäsion und die Synthese von Entzündungsmediatoren wie IL-2.

In drei Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien war Leflunomid in Dosen von 10 bis 25 mg täglich signifikant wirksamer als Placebo. Die Besserung der Symptome (gemessen nach den Kriterien des American College of Rheumatology; ACR) war vergleichbar mit Sulfasalazin und - je nach Studie - signifikant schwächer oder gleich ausgeprägt wie bei Methotrexat. Die ACR-Response-Raten liegen bei rund 50 Prozent. Die Wirkung setzte nach einem Monat ein und hielt über die Studiendauer von 12 Monaten an. In einer einjährigen offenen Pilotstudie wurden Leflunomid und Methotrexat kombiniert bei dreißig Patienten, die auf Methotrexat alleine nicht ansprachen. Die Hälfte der Patienten profitierte von der Kombination; zwei erzielten sogar eine Remission.

Aufgrund der langen Halbwertszeit des aktiven Metaboliten können Nebenwirkungen auch nach Behandlungsende auftreten, zum Beispiel hepato- und hämotoxische oder allergische Reaktionen. Leberwerte und Blutdruck müssen regelmäßig kontrolliert werden. Alkohol sollte vermieden werden.

A77 1726 ist teratogen und kann den Fetus schädigen! Eine Schwangerschaft muss daher vor Therapiebeginn ausgeschlossen und dann zuverlässig verhütet werden. Ein Absinken der Plasmaspiegel unter einen kritischen Wert (unter 20 mg/ml) ist erst etwa zwei Jahre nach Therapieende zu erwarten. Daher werden für Frauen, die schwanger werden wollen, Auswaschmaßnahmen mit Cholestyramin oder Aktivkohle empfohlen. Auch dann ist noch eine Wartezeit von eineinhalb Monaten zwischen Erreichen dieses Plasmaspiegels und einer Konzeption erforderlich. In der Stillzeit ist Leflunomid ebenfalls kontraindiziert. Top

© 1999 GOVI-Verlag
E-Mail: redaktion@govi.de


Beitrag erschienen in Ausgabe 48/1999

 

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