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Vielseitige Hormone aus Soja und Lein

PHARMAZIE

 

- Pharmazie Govi-Verlag

PHYTESTROGENE

Vielseitige Hormone
aus Soja und Lein

von Gunter Metz, Blaubeuren

Weit verbreitet und mit einer erstaunlichen Strukturvielfalt kommen Phytestrogene in Nahrungsmitteln vor. Sie gelten als endokrine Modulatoren, die körpereigene Hormone stimulieren oder ihnen entgegenwirken können.

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Wer viel Obst und Gemüse isst, nimmt eine Vielzahl von Phytaminen mit estrogenartiger Wirkung zu sich. Die Substanzen werden zusammen mit synthetischen Chemikalien als „Umwelthormone„ (Xeno-Estrogene) gelistet - eine Klassifizierung, die wenig befriedigt. Die Zuordnung zu natürlichen Schadstoffen in Lebensmitteln ist zwar aus ökotoxikologischer Sicht gerechtfertigt, erfordert aber neue Denkansätze.

Derzeitige Erkenntnisse über Wirkungsweise, Zufuhrmengen und Dosis-Wirkungsbeziehungen deuten nicht darauf hin, dass die Phytestrogene unsere Gesundheit gefährden. Im Gegenteil: epidemiologische und klinische Daten lassen sehr positive Effekte erkennen und sprechen für ein hohes Potenzial der Substanzen bei der Prävention verschiedener chronischer Erkrankungen.

Die wichtigsten Phytestrogene

Mengen- und verteilungsmäßig gelten die Isoflavone, Lignane und Cumestane als wichtigste Klassen (Abbildung). Ein potenter Vertreter ist auch das in Trauben, Rotwein und Erdnüssen vorkommende Resveratrol.

Sojabohnen, aber auch weiteren Hülsenfrüchten wie Bohnen, Linsen oder Kichererbsen enthalten erhebliche Mengen an Isoflavonen. Die wichtigsten Vertreter sind die Aglyca Genistein, Daidzein und Glycitein und deren unterschiedlich substituierte Glucoside. Von den zahlreichen Cumestanen lassen sich zwei Vertreter als Phytestrogen einstufen: Cumestrol und 4’-Methoxycumestrol. Sie sind vor allem in Gemüsekeimlingen wie Luzernen oder Alfalfa sowie in Sojasprossen zu finden (1).

Die Gruppe der Lignane ist besonders weit verbreitet. Sie kommen in allen Getreidesorten und vor allem in ölhaltigen Früchten beziehungsweise Samen wie Lein, Sonnenblume, Sesam, Erdnuss und auch der Olive vor. Weiterhin enthalten Kirschen, Äpfel, Birnen, Pfirsiche oder Pflaumen, ebenso Karotten, Broccoli, Fenchel, Zwiebel und Knoblauch Lignane. Da sie auch in Hopfen anzutreffen sind, leistet Bier einen erheblichen Beitrag in der Lignanversorgung. Unter den Beerenfrüchten zeichnen sich vor allem Blau-, Stachel- und schwarze Johannisbeeren durch phytestrogene Aktivität aus.

Enterodiol und Enterolacton sind die estrogenaktiven Lignane aus Leinsamen, die aus den Vorstufen Secoisolariciresinol und Matairesinol hervorgehen. Sesam enthält die Furolignane Sesamin und Sesaminol und mit dem Spaltprodukt Sesamol (3,4-Methylendioxyphenol) eines der effektivsten Antioxidantien.

Weniger bekannt ist, dass auch einige Flavonoide hormonähnliche Eigenschaften besitzen. Vor allem die Flavone Apigenin und Kaempferol, das Flavanon Naringenin und das Chalkon Phloridzin wirken estrogenartig (2). b-Sitosterol und einige Saponine sind ebenso Phytestrogene wie das aus Glucobrassicin der Cruceriferen-Gemüse gebildete Abbauprodukt Indol-3-carbinol. In belasteten Lebensmitteln können auch Pilzestrogene vorkommen, zum Beispiel in Getreide das Schimmelpilzprodukt Zearalenon.

Mikroflora entscheidet über Blutspiegel

Zum Stoffwechsel der Cumestane liegen bisher keine Ergebnisse vor, der von Isoflavonen und Lignanen zeigt jedoch auffällige Gemeinsamkeiten. Beide werden intensiv von Bakterien im Gastrointestinaltrakt metabolisiert und alle Metaboliten sind bioaktiv. Die Mikroflora ist daher der bestimmende Schritt, der über Blutspiegel und Wirksamkeit der Phytestrogene entscheidet.

Genistein und Daidzein werden zu Dihydroverbindungen reduziert und anschließend der Pyronring C geöffnet. Nach weiterer Reduktion der Ketogruppe - allerdings ohne Ringöffnung - bildet sich auch Equol aus Daidzein gebildet. Enterodiol kann auch zu Enterolacton oxidieren.

Isoflavone und Lignane werden im Dünndarm absorbiert und die Abspaltung der Zuckerreste erleichtert offensichtlich die Resorption. Erst danach werden sie konjugiert, hauptsächlich als Glucuronat, anschließend über Urin sowie Galle ausgeschieden und unterliegen mitunter einem enterohepatischen Kreislauf. Zwischen gemischter und vegetarischer Ernährung ergeben sich somit gravierende Unterschiede. Auffälligerweise scheiden nur 30 bis 40 Prozent der Bevölkerung nach Aufnahme der Isoflavone Equol im Urin aus.

Die Plasmakonzentrationen der Isoflavone und Lignane steigen nach peroraler Gabe dosisabhängig steil an. Wie bei der Ausscheidung bestehen auch bei den Plasmaspiegeln erhebliche individuelle Variationen. Frauen, die 10 g zerstoßenen Leinsamen einnahmen, schieden signifikant mehr Lignane aus, deren Menge aber zwischen dem drei- und 285-fachen variierte. Auch nach einer Mahlzeit mit Karotten, Spinat oder Cruciferen-Gemüse wie Broccoli oder Blumenkohl gelangen höhere Mengen Lignane in den Urin. Dabei wurde auch festgestellt, dass Männer mehr Enterolacton und weniger Enterodiol als Frauen eliminieren.

Ratten, die Daidzein intravenös erhielten, hatten die höchsten Konzentrationen in Plasma, Leber, Lunge und Nieren. Etwa die Hälfte davon gelangte in Skelettmuskulatur, Rückenmark und Herz und nur ein Zehntel in Gehirn und Testes.

Hormonelles Profil der Phytestrogene

Nach der klassischen Definition galten bislang nur solche Stoffe als Phytestrogen, die direkt die Geschlechtsfunktionen weiblicher Tiere beeinflussen. Heute zählen alle Substanzen zu der Stoffgruppe, die an den Estrogenrezeptor (ER) binden und dort eine ähnliche Wirkung induzieren oder Biosynthese, Transport und Abbau endogener Hormone modulieren.

Hiernach ist beispielsweise das aus Kohlarten stammende Indol-3-carbinol ein Phytestrogen. Estrogen wird über CYP-450-Enzyme an Position 2 und 16a hydroxyliert. Indol-3-carbinol induziert die 2-Hydroxylase, konkurriert ebenfalls am Aromataserezeptor und verändert signifikant die Ausscheidung der Estrogenmetabolite bei der Maus (3). Bei Mäusen resultiert daraus eine reduzierte Brusttumorrate.

Eine Studie an jungen Frauen ergab, dass Indol-3-carbinol nicht nur die 2-Hydroxylierung signifikant erhöht, im Urin wurden auch die Estrogenspiegel stark reduziert.

Wie Estrogene fördern auch Phytestrogene an der Brustkrebszelllinie MCF-7 die Proliferation, jedoch um vier bis sechs Zehnerpotenzen schwächer als Estradiol. Dieses Modell ist ein typischer Screeningtest zum Nachweis estrogenartiger Wirkungen und in der Diskussion um ein Gefährdungspotenzial durch Phytestrogene das wichtigste, aber heftig umstrittene Argument. Interessanterweise zeigt Indol-3-carbinol in diesem Test keine Aktivität.

An MCF-7-Zellen lässt sich auch zeigen, dass Phytestrogene antiestrogen wirken. In höherer Konzentration (mehr als 10 µM) hemmen Genistein und Enterolacton signifikant das Zellwachstum, wirken aber in niedriger Konzentration stimulierend. Für Daidzein, Equol und Enterodiol wurde dieses biphasische Verhalten ebenfalls beschrieben. Auch In-vivo-Experimente belegen die antiestrogene Aktivität. Wird Estradiol zusammen mit Genistein verabreicht, sinkt die Estradiolaufnahme des Uterus.

Die verschiedenen Phytestrogene interagieren mit dem Estrogenrezeptor in unterschiedlicher Wirkstärke. Die Bindung ist etwa hundert- bis tausendmal schwächer als die des endogenen 17b-Estradiols. In-vitro-Untersuchungen an Zytosolpräparaten ergaben für Cumestrol, Genistein, Equol und Daidzein relative Bindungsaffinitäten von 5, 0,9, 0,4 und 0,1 Prozent im Vergleich zu Estradiol. Wesentlich stärker als Cumestrol binden nur die Pilzestrogene Zearalenon und Zearalenol. Resveratrol steht in der Affinität zwischen Daidzein und Equol und verfügt über alle Eigenschaften eines typischen Phytestrogens (4).

Bedeutsamer für die Phytestrogene ist die Entdeckung eines zweiten Estrogenrezeptors, ER-b. Dieser bindet Phytestrogene stärker als Estradiol (5) und kommt in Knochen-, Gehirn-, vaskulärem Endothel- und Gallengewebe vor. Noch sind die Funktionen von ER-b nicht entschlüsselt. Eventuell ließe sich so erklären, warum Phytestrogene bei Osteoporose wirksam sind.

Schutz für Herz und Gefäße

Isoflavone und Lignane sind potente Antioxidantien, die die Oxidationsempfindlichkeit von LDL nachhaltig herabsetzen. Sie aktivieren auch endogene antioxidative Enzyme. Sesamlignane steigern die Vitamin-E-Aktivität von g-Tocopherol auf die von a-Tocopherol. Isoflavone hemmen ebenfalls die Lipoxygenase und in HL-60-Zellen wirkte Genistein als stärkster Inhibitor der Wasserstoffperoxid-Produktion. Im Modell der Lipidperoxidation konnte auch gezeigt werden, dass Flavonoide wie Quercetin den antioxidativen Effekt von Equol oder Cumestrol steigern.

Isoflavone und Lignane beeinflussen den Cholesterolmetabolismus günstig, aber anscheinend auf verschiedenen Wegen. Während Lignane die Aktivität von Cholesterol-7a-hydroxylase hemmen und eher Abbauwege modulieren, scheinen Isoflavone den LDL-Rezeptor in der Leber hoch zu regulieren oder die endogene Cholesterolsynthese zu bremsen. Beide Hypothesen sind noch unter Experten umstritten. Im Experiment schützen die Verbindungen auch ausgesprochen gut vor Atherosklerose. Am Kaninchen reduzierte Leinsamen sklerotische Veränderungen der Aorta um 46 Prozent. Eine Sojadiät schützte Affen signifikant vor einer koronaren Atherosklerose.

Besonders interessant sind die Effekte der Isoflavone auf den Erhalt der Knochensubstanz. So verhindert Genistein bei kastrierten Ratten den Abbau der Knochenmasse (6). Andere Experimente zeigen, dass Isoflavone und ebenfalls Cumestrol die Bildung von Osteoblasten stimulieren und Osteoklasten hemmen.

Prominente antikarzinogene Effekte

Experimente mit Leinsamen ergaben, dass bereits geringe Futterzusätze von 5 Prozent die Wachstumsrate von Tumoren stark reduzieren, vor allem bei Colon- und Brustkrebs. Überwiegend korreliert der antikarzinogene Effekt mit den ausgeschiedenen Mengen an Enterodiol und Enterolacton. Die intensiver erforschten Isoflavone zeigen darüber hinaus, dass eine Reihe Estrogenrezeptor-unabhängiger Aktivitäten das Wirkspektrum günstig erweitern.

Isoflavone sind nicht nur strukturell mit Tamoxifen verwandt, sie haben auch ähnliche Wirkkomponenten. Sie beeinflussen die Aktivität des Plättchen-abhängigen Wachstumsfaktor (PDGF), hemmen die Zelladhäsion und wichtige Enzyme der Tumorgenese, wodurch die Signaltransduktion günstig verändert wird.

Genistein hemmt vor allem Kinasen wie die Tyrosinproteinkinase (TPK), Proteinhistidinkinase oder die ribosomale S6-Kinase. Zudem werden Enzyme moduliert, die endogene Steroide in aktive Formen überführen, und die Topoisomerase II gehemmt sowie die Konzentration von TGF-b erhöht. Markantester Effekt dürfte die Hemmung der Tumorangioneogenese sein. Genistein hemmt die Angiogenese bereits ab Mengen von 8 µM (IC50), wodurch die Zahl und Verbreitung invasiver Tumoren stark sinken kann.

Im Experiment hemmen Sojaextrakte oder Genistein signifikant die Entwicklung von Brust- und Colonkrebs im frühen Stadium. An weiblichen Ratten zeigte sich, dass Sojaextrakt die Entstehung und Latenzperiode von Brustkrebs besonders beeinflusst, wenn er bereits vor Geburt oder im Kindesalter gegeben wurde.

In einem anderen Experiment war Sojaprotein ohne Isoflavone bei Brustkrebs sogar stärker wirksam als mit Isoflavonen. Da Soja weitere aktive Stoffe wie Proteaseinhibitoren, Saponine, b-Sitosterol oder Faserstoffe enthält, ist die höhere Wirksamkeit überraschend. Dies würde bedeuten, dass Isoflavone die Wirkung negativ beeinflussen, zumindest aber, dass sie in der Brustkrebsprävention nicht die wesentlichen Wirkkomponenten sind.

Günstige Effekte für die Prostata

Eine Reihe von Experimenten zeigt übereinstimmend, dass Isoflavone und Lignane benigne und maligne Veränderungen der Prostata unterdrücken. Hierunter fallen zahlreiche Prostata-spezifische Wirkungen wie die Umwandlung von Testosteron zu DHT; ebenso dürften estrogene und antiestrogene Effekte maßgeblich beteiligt sein.

Fazit Phytestrogene wirken hormonell biphasisch und um mehrere Zehnerpotenzen schwächer als 17b-Estradiol. Trotzdem ist ihre Hormonwirkung nicht zu vernachlässigen, da sie über die Nahrung in pharmakologisch relevanten Mengen verfügbar sind.

Ihr kardioprotektives und antiatherosklerotisches Profil steht im Zusammenhang mit estrogenartigen Wirkungen. Die antikarzinogenen und prostatatropen Effekte scheinen dagegen überwiegend an antioxidativen und spezifischen Mechanismen liegen.

Mehr über die Wirkung der Phytestrogene auf den menschlichen Körper lesen Sie im nächsten Beitrag der PZ-Serie Phytamine.

Literatur

  1. Kurzer, M. S., Xu, X., Dietary phytoestrogens. Ann. Rev. Nutr. 117 (1997) 353 - 381.
  2. Miksicek, R. J., Estrogenic flavonoids: structural requirements for biological activity. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 208 (1995) 44 - 50.
  3. Bradlow, H.L., et al., Effects of dietary indole-3-carbinol on estradiol metabolism and spontaneous mammary tumors in mice. Carcinogenesis 12 (1991) 1571 - 1574.
  4. Gehm, B. D., et al., Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997) 14138 - 14143.
  5. Kuiper, G. G., et al., Cloning a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc. Natl. Acad. Sci. 93 (1996) 5925 - 5930.
  6. Brandi, M. L., Natural and synthetic isoflavones in the prevention and treatment of chronic diseases. Calcif. Tissue Int. 61 (1997), Suppl., S 5 - 8.

Anschrift des Verfassers:
Dr. Gunter Metz
Auf dem Rucken 29
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Beitrag erschienen in Ausgabe 37/2000

 

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