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Alzheimer: Forschung nicht vergessen

PHARMAZIE

 
Alzheimer

Forschung nicht vergessen

Von Daniela Biermann

 

Die Alzheimertherapie könnte sich in den kommenden Jahren grundlegend ändern. Zahlreiche neue und alte Substanzen sind in der Pipeline. Eine Übersicht über die neuen Wirkstoffklassen.

 

Derzeit steht es vier gegen 26 Millionen. Vier nachweislich wirksame Antidementiva gegen oder besser für 26 Millionen Alzheimerpatienten weltweit. Bis zum Jahr 2050 könnte die Zahl der Erkrankten um das Drei- bis Vierfache steigen. Das bringt Dynamik in die Alzheimerforschung: »In den nächsten Jahren ist einiges an Neuheiten zu erwarten«, sagte Professor Dr. Harald Hampel vom Trinity College in Dublin auf einem Symposium der Hirnliga, einem Zusammenschluss deutscher Alzheimerforscher. »Viele Wirkstoffe befinden sich bereits in Phase II oder III.« Hampel erwartet, dass der erste neue Wirkstoff in etwa fünf Jahren auf den Markt kommt.

 

Zwar ist die Pipeline gut gefüllt, doch die Entwicklung neuer Alzheimermedikamente ist schwierig. »Das Verständnis der molekularen Mechanismen ist weit fortgeschritten«, sagte Hampel gegenüber der PZ. »Es fehlen aber klare Zielpunkte für klinische Studien.« Die Forscher stehen vor einigen ungelösten Fragen: Wie erkennen wir Alzheimer-Gefährdete? Welche Population soll geprüft werden? Wie früh muss die Therapie eingesetzt werden, um Wirkung zu zeigen? »Die Krankheit verläuft langsam, über einen Zeitraum von 30 bis 50 Jahren«, erklärte der Mediziner. »Meist ist die Krankheit schon weit fortgeschritten, wenn sie diagnostiziert wird.« Da bereits wesentliche Schäden im Gehirn vorliegen, ist es gerade für präventive Medikamente schwer, ihren Nutzen zu belegen. »Es werden wirksame Substanzen entwickelt, die jedoch keine positiven Ergebnisse zeigen«, bedauerte Hampel. Zum Beispiel konnten manche Wirkstoffe die schädlichen b-Amyloid-Plaques entfernen, eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten ließ sich jedoch nicht feststellen. Wichtig sei daher die Entwicklung von Biomarkern, um Alzheimer-Gefährdete zu erkennen und in Studien einzubinden.

 

β-Amyloide als Hauptverdächtige

 

Den Stand der Pipeline vom Juli 2008 nannte Professor Dr. Peter Riederer von der Universität Würzburg: 10 Substanzen in Phase III, 25 in Phase II und 27 in Phase I. Dabei verfolgen die Entwickler unterschiedliche Ansätze. »Das β-Amyloid-Peptid spielt wahrscheinlich die größte Rolle in der Pathogenese«, vermutet Hampel. Es ist ein Spaltprodukt des Amyloid-Precursor-Proteins (APP); ein Eiweiß, das in die Membran von Nervenzellen eingebettet ist. Die physiologische Funktion des aus etwa 770 Aminosäuren bestehenden APP ist noch nicht geklärt. Vermutlich beeinflusst es die Synapsenbildung. Normalerweise spaltet die α-Sekretase APP. Es entstehen wasserlösliche Peptide, die neuroprotektiv wirken. Schneiden jedoch β- und γ-Sekretasen das Vorläuferprotein, bilden sich unlösliche Amyloidmonomere unterschiedlicher Länge außerhalb der Nervenzellen. Als besonders toxisch gilt Ab42. Mehrere Amyloide lagern sich zu Plaques zusammen, die eine Entzündung im Gehirn auslösen und den Untergang von Nervenzellen bewirken.

 

Der Ansatz liegt nah, β- und γ-Sekretasen zu hemmen, damit die β-Amyloide erst gar nicht entstehen. Als erster oral verfügbarer β-Sekretasehemmer erwies sich CTS21166 von der Firma CoMentis in einer Phase-I-Studie als sicher und gut verträglich. Bereits in Phase III befindet sich LY450139 von Eli Lilly. Dieser γ-Sekretasehemmer konnte die Produktion und Sekretion von β-Amyloid signifikant senken. Die Firma Wyeth geht mit GSI136 undn GSI953, zwei weiteren γ-Sekretasehemmern, in Phase-I-Studien. Als Gegenentwurf zu diesem Ansatz suchen Forscher nach Stoffen, die die α-Sekretase aktivieren, um das Gleichgewicht auf die Seite ihrer unkritischen Produkte zu verschieben.

 

Als γ-Sekretase-Modulator gilt das nicht-steroidale Antirheumatikum R-Flurbiprofen (auch Tarenflurbil genannt, Flurizan®). Während die Phase-II-Ergebnisse vielversprechend waren, zeigten sich in der Phase III keine Verbesserungen des Denkvermögens und der Alltagsaktivitäten, sodass die Firma Myriad die Entwicklung einstellte. Da es bei Alzheimer zu entzündlichen Prozessen im Gehirn kommt, steht in der Diskussion, ob nicht-steroidale Antirheumatika wie Ibuprofen, Naproxen, Indomethacin oder Rofecoxib das Auftreten der Erkrankung verzögern können.

 

Präventiv und therapeutisch Impfen

 

Eine andere Idee ist, die β-Amyloide abzufangen. Vorreiter sind die monoklonalen Antikörper Bapineuzumab (AAB001) von Wyeth und Elan sowie Solanezumab (LY2062430, ehemals M266) von Eli Lilly. Als passive therapeutische Impfung sollen sie in Phase III beweisen, dass sie β-Amyloide sicher entfernen können. In Phase II ist Baxters Immunglobulin Gammaguard®. Drei weitere passive Immunisierungen haben ebenfalls die Präklinik überwunden: PF-04360365 von Pfizer, GSK933776A von GlaxoSmithKline und R1450 von Hoffmann-LaRoche.

 

Auch an aktiven Immunisierungen wird gearbeitet. Die derzeitigen Ansätze bestehen aus Fragmenten der β-Amyloide. Sie sollen die körpereigene Immunantwort gegen die β-Amyloide richten, sodass Fresszellen die schädlichen Plaques beseitigen können. Der Konjugatimpfstoff ACC-001 von Wyeth und Elan ist in Phase II. Novartis hat eine Phase-I-Studie mit CAD106 (ImmunodrugTM) abgeschlossen und Merck rekrutiert zurzeit Patienten für V950.

 

Pfizer entwickelt einen nicht näher definierten β-Amyloid-Depositionsinhibitor, TTP488 (PF-4494700). Die Substanz in Phase II soll die Aggregation der β-Amyloide zu Plaque verhindern. Auf diesem Gebiet schlug die Entwicklung von Tramiprosat (NC-531, AlzhemedTM) fehl. Das Aminosäurederivat sollte ebenfalls lösliche Amyloidmonomere vor der Plaquebildung abfangen. Neurochem stellte die Entwicklung ein, nachdem die Substanz keine Verbesserung der kognitiven Funktionen in einer Phase-III-Studie zeigte.

 

Bei der Aggregation der β-Amyloide scheinen Metallionen wie Kupfer und Zink eine wichtige Rolle zu spielen. PBT2 von Prana Biotechnology, ein Abkömmling des Antibiotikums Clioquinol, fängt diese Ionen ab. Eine Phase-IIb-Studie ist geplant. Die Firma entwickelt noch einen weiteren Ansatz: Dabei besetzt eine Substanz die Bindungsstellen der β-Amyloide für die komplexierenden Ionen, sodass die Aggregation behindert ist.

 

Zurück ins Gleichgewicht

 

Der zweite große Themenblock neben dem β-Amyloid-Ansatz ist der Eingriff in das Gleichgewicht der Neurotransmitter. So funktioniert beispielsweise der seit 2002 eingesetzte Arzneistoff Memantin. Er wirkt als Gegenspieler von Glutamat am NMDA-Rezeptor. Unkontrolliert setzt der exzitatorische Botenstoff die Neuronen unter Dauerbeschuss und sie gehen unter. Analog wirkt die Substanz Neramexane von Merz Pharmaceuticals. Der oral verfügbare Stoff EVT101 von Evotec hemmt spezifisch einen NMDA-Rezeptorsubtypen an der Untereinheit NR2B. Er soll noch in diesem Jahr in die Phase II gehen. Cortex Pharmaceuticals entwickelt Substanzen, die einen anderen Glutamatrezeptor, den AMPA-Rezeptor, modulieren.

 

Auch der H1-Antagonist Dimebon moduliert NMDA- und AMPA-Rezeptoren. Zusätzlich hemmt er die Acetylcholinesterase. Die Firma Mediviation rekrutiert zurzeit Patienten für eine Phase-III-Studie in den USA. Eine russische Studie, publiziert im Fachjournal »Lancet«, belegt eine Verbesserung des klinischen Verlaufs bei Patienten mit mildem Alzheimer.

 

Ein weiterer Hemmer der Acetylcholinesterase ist Huperzin A aus der chinesischen Arzneipflanze Huperzia serrata. In China ist es bereits als Arzneimittel zugelassen; umfassende Studien nach westlichen Standards fehlen jedoch noch. Ein Cochrane-Review beurteilt die Substanz daher noch zurückhaltend.

 

An neuronalen nicotinischen Acetylcholinrezeptoren greifen die Agonisten AZD3480 (Isproniclin) und AZD0328 von Astra Zeneca an. Beide sind in Phase-II-Studien. Für AZD3480 will die Firma schon 2011 die Zulassung beantragen. Ebenfalls zu dieser Gruppe gehört das Nicotinersatzmittel Vareniclin (Champix®). Pfizer will eine Studie für die Indikation Alzheimer durchführen. Abbott schickt die Substanz ABT-089 ins Rennen; Memory Pharmaceuticals hat eine Phase-IIb-Studie mit MEM 3454 abgeschlossen.

 

Memory Pharmaceuticals hat noch weitere Stoffe gegen Alzheimer in der Pipeline. Momentan wertet die US-amerikanische Firma die Daten einer Phase-IIa-Studie mit dem Calciumkanalblocker MEM 1003 aus. Die Fehlregulation von neuronalen Calciumkanälen scheint ein früher Schritt in der Alzheimerentstehung zu sein. Des Weiteren entwickelt Memory Pharmaceuticals Phosphodiesterasehemmer gegen Alzheimer. Die Leitsubstanz MEM 1414 soll bald in die Phase IIa eintreten.

 

Auch das serotonerge System haben die Forscher ins Visier genommen. Noch in der Präklinik steckt der 5-HT6-Antagonist MEM 68626. Epix Pharmaceuticals führt zurzeit eine Phase-II-Studie mit dem 5-HT4-Agonisten PRX-03140 durch. Fehlgeschlagen ist die Entwicklung des 5-HT1A-Agonisten Xaliproden von Sanofi-Aventis. Eine Phase-III-Studie zeigte keine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten. Er wird jedoch weiterentwickelt als Mittel gegen Neuropathien unter Chemotherapie. Laut Hersteller aktiviert es die Synthese von körpereigenen Neurotrophinen und soll so die Nerven schützen, reparieren und differenzieren. Ähnlich erging es Neotrofin (Leteprinim, AIT-082), das den Effekt des Nervenwachstumsfaktors imitieren soll. Die Entwicklung für diese Indikation stellte Neo Therapeutics ein. Die Therapie mit neurotrophen Faktoren gilt trotz dieser Rückschläge weiterhin als vielversprechend.

 

Alte Bekannte

 

Neben den zahlreichen neuen Ansätzen trifft man im Studienregister des US-amerikanischen Gesundheitsministeriums auch auf alte Bekannte: Cholesterolsenker wie Atorvastatin oder Simvastatin sollen über einen immunmodulatorischen Effekt die Entstehung von Alzheimer verhindern. So hat man beobachtet, dass Patienten, die über längere Zeit einen Cholesterinsenker nehmen, seltener eine Demenz entwickeln. In dieser Woche ist eine entsprechende Studie an 15 deutschen Universitätskliniken unter Leitung der Berliner Charité gestartet.

 

Auch die Glitazone scheinen sich positiv auszuwirken. Als PPARγ-Agonisten beeinflussen sie neben dem Blutzuckerspiegel die Bildung von β-Amyloiden und tau-Proteinen über das Enzym Glykogen-Synthase-Kinase-3. Die tau-Proteine bilden Neurofibrillen innerhalb der Nervenzellen. Angeblich entdeckte der Forscher Claude Wischik durch Zufall während seiner Laborarbeit, dass der Farbstoff Methylenblau (Methylthioniniumchlorid, RemberTM) diese Ablagerungen auflösen kann. In einer Studie mit 321 Patienten konnte die Substanz das Fortschreiten der Erkrankung um 81 Prozent reduzieren. TauRx Therapeutics, eine Ausgründung der Berliner Charité und der Universität Aberdeen, will den Farbstoff bis 2012 zur Marktreife entwickeln.

 

Der selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Atomoxetin und das Antiepileptikum Valproat scheinen ebenfalls Potenzial als Alzheimermedikament zu haben. Noch ist ein Arzneimittel zur Heilung oder Verhinderung nicht in greifbarer Nähe. Doch die Stimmung unter den Forschern ist gut: »Ich bin optimistisch, dass wir Alzheimer einmal stoppen können«, sagte Hampel. »Bis dahin ist aber noch viel Arbeit zu tun.«


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Beitrag erschienen in Ausgabe 48/2008

 

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