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Klinische Studien: Viele Hürden bis zum Medikament

PHARMAZIE

 
Klinische Studien

Viele Hürden bis zum Medikament

Von Nicole Schuster

 

Die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit von Arzneimitteln kann nur durch Prüfungen am Menschen sichergestellt werden. Die Tests verlaufen in vier Stufen. Auch Jahre nach der Zulassung können noch bis dahin unbekannte Nebenwirkungen auftreten.

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Die Entwicklung eines neuen Arzneimittels beginnt mit der Wirkstofffindung. Wissenschaftler suchen dabei nach Substanzen, die die gewünschte Wirkung im menschlichen Körper haben könnten. Erst nach sorgfältigen Tests auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit an Tieren beginnen die klinischen Prüfungen, also Versuche am Menschen. Ohne sich in klinischen Studien bewährt zu haben, bekommt heute kein Medikament mehr die Marktzulassung. Hauptauslöser für diese Regelung war der Contergan-Skandal in Europa Anfang der 1960er- Jahre.

 

Erste Ansätze für Versuche am Menschen finden sich schon in der Bibel im Buch des Propheten Daniel. Dort heißt es, dass eine Gruppe Königskinder am babylonischen Hof Wein und fürstliche Speisen vorgesetzt bekam, während sich die »Vergleichsgruppe«, Daniel und drei seiner Freunde, nur von Brot und Wasser ernährte. Letztere Ernährungsweise soll sich schon nach zehn Tagen als überlegen erwiesen haben.

 

In der Neuzeit beruhten neue Erkenntnisse zunächst auf zufälligen Entdeckungen. So bemerkte der französische Wundarzt Ambroise Paré, dass sich Wunden besser mit einer Mischung aus Eigelb, Rosenöl und Terpentin als mit heißem Öl behandeln ließen. Um 1600 herum erkannten Seefahrer, dass Zitronensaft vor Skorbut schützt. Anderthalb Jahrhunderte später bewies James Lind in einem Test mit Kontrollgruppe den Zusammenhang zwischen Zitronensaft und der Vitamin-C-Mangel-Krankheit. Es folgten im 19. Jahrhundert erste Placeboversuche und schließlich 1944 die erste multizentrisch durchgeführte Studie.


Glossar

Goldstandard: Als Goldstandard gilt eine bis dahin als beste und am zuverlässigsten eingestufte Methode zum Nachweis (Diagnostik) oder zur Behandlung (Therapie) einer Krankheit.

klinisch: Durchführung der Untersuchung am Menschen

kontrolliert: eine Behandlungsgruppe erhält das zu prüfende Medikament und mindestens eine weitere ein Placebo oder die Standardmedikation

Placebo: Scheinmedikament, das keinen Wirkstoff enthält

randomisiert: die Zuteilung der Patienten zur Behandlungsgruppe geschieht zufällig

doppelblind: weder Arzt noch Patient wissen, wer in welcher Behandlungsgruppe ist

multizentrisch: Durchführung der Studie an mehreren Standorten


Erste Regulierungen für klinische Tests gab es im 20. Jahrhundert. Der Nürnberger Codex von 1947 nannte zehn Grundregeln zum Schutz von Probanden und Patienten. Dazu gehörten Voraussetzungen wie die freiwillige Zustimmung der Versuchsperson, deren ausführliche Aufklärung und das Recht, den Versuch jederzeit abbrechen zu können. In der Deklaration von Helsinki einigte sich der Weltärztebund 1964 auf weitere Grundsätze für die medizinische Forschung. Oberste Priorität hatte, dass Leben, Gesundheit, Privatsphäre und Würde der Versuchsperson zu schützen sind. Zudem muss eine Ethik-Kommission in die Durchführung der Studie einwilligen. Dabei handelt es sich um ein unabhängiges Gremium aus im Gesundheitswesen und in nicht-medizinischen Bereichen tätigen Personen.

 

Der Prüfmarathon beginnt

 

Klinische Studien laufen in vier Stufen ab. In Phase I finden Verträglichkeitsprüfungen statt. Forscher ermitteln hier, ab welcher Dosierung Nebenwirkungen auftreten und sammeln wichtige pharmakokinetische Daten. Diese Phase dauert etwa ein bis zwei Wochen und umfasst eine kleine Gruppe von 20 bis 50 gesunden, meist erwachsenen Probanden. In Phase II muss sich die Substanz im Test an 100 bis 500 Patienten bewähren, die ausschlielßlich an der Erkrankung leiden, gegen die der neue Arzneistoff eingesetzt werden soll. Hier muss er zeigen, dass er auch bei Kranken wirksam und verträglich ist. Weiteres Ziel ist es, die optimale Dosierung zu finden. Zwei bis vier Wochen laufen diese Untersuchungen, die Patienten werden dabei stationär behandelt. In Phase III findet eine breite Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprüfung an einigen Hundert bis zu mehreren Tausend Patienten statt. Diese Prüfung soll praxisnah vonstatten gehen und bestenfalls multizentrisch erfolgen. Es ist gefordert, dass die teilnehmenden Patienten nicht nur an der Krankheit leiden, gegen die das neue Medikament wirken soll, sondern auch noch andere Beschwerden aufweisen. Dadurch können sich mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zeigen. Für diese Prüfungen ist etwa ein halbes Jahr veranschlagt.

 

Nach der Zulassung geht es weiter

 

Unverzichtbar ist in Phase III, dass sich das neue Arzneimittel gegenüber Placebo, oder einer als Standard geltenden Therapie erprobt. Solche Studien heißen kontrollierte Studien. Sie erfordern eine Kontrolle, also mindestens eine weitere Patientengruppe, die eine andere Behandlung erhält. Bei einer doppelblinden Studie weiß weder Arzt noch Patient, wer welche Behandlung bekommt. Bei einer randomisierten Studie geschieht die Verteilung der Patienten auf die Gruppen zufällig, sodass es zu keinen Verzerrungen wegen ungleichmäßig zusammengesetzter Patientenkollektive kommen kann. Essenziell für eine solide Studie sind ein klar definiertes Studienziel sowie ein sinnvoller und zweifelsfrei feststellbarer Endpunkt. Das kann zum Beispiel die Überlebensrate oder das Risiko eines Rückfalls sein.


Phase I Phase II Phase III Zulassung Phase IV 
Verträglichkeitsprüfung Dosisfindung Bestätigung der Wirksamkeit   Langzeitwirksamkeit 
pharmakokinetische Daten erste Wirksamkeitsprüfung breite Wirksamkeitsprüfung   seltenere Risiken 
circa 1-2 Wochen circa 2-4 Wochen circa 1/2 Jahr   mehrere Jahre 
20-50 Probanden 50-500 monomorbide Probanden 500- x-1000 multimorbide Probanden   variabel, möglichst viele 

Nachdem ein Hersteller erfolgreich seine Studien durchgeführt hat, reicht er einen Antrag auf Zulassung bei der zuständigen Behörde ein. Eine erlangte Zulassung bedeutet aber noch nicht, dass nun alle Wirkungen des Mittels erforscht sind. Da sich seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen erst an einer ausreichend großen Patientengruppe zeigen, können diese auch noch Jahre nach der Zulassung auftreten. Hier beginnt Phase IV der Arzneimittelprüfung. Ärzte, Apotheker oder auch Privatpersonen sind aufgerufen, Beschwerden zu melden, die mit dem Medikament in Zusammenhang stehen könnten. Solche Meldungen können dazu führen, dass eine Zulassungsbehörde wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn (BfArM) einem Medikament die Zulassung wieder entzieht. Beispiel einer solchen Marktrücknahme ist Clobutinol wegen möglicher lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen.


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Beitrag erschienen in Ausgabe 48/2008

 

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