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Organspende: Individuelle Immunsuppression nach Transplantation

TITEL

 
Organspende


Individuelle Immunsuppression nach Transplantation

Von Burkhard Kleuser

 

Die Hemmung des Immunsystems nach Transplantation ist unumgänglich, um eine Organabstoßung zu verhindern. Allerdings zeigen fast alle Immunsuppressiva zum Teil gravierende  Nebenwirkungen.

 

Diese Nebenwirkungen können unter anderem die Funktion des Transplantats selbst erheblich beeinträchtigen. Neue Studien geben nunmehr Aufschluss über Kombinationstherapien, die zur Verlängerung der Überlebenszeiten sowohl der transplantierten Organe als auch der Patienten beitragen.

 

1963 erfolgte in Berlin am Klinikum Steglitz durch Wilhelm Brosig die erste Nierentransplantation. Inzwischen sind allein in Deutschland circa 90.000 Organe übertragen worden (Tabelle 1). Die Nierenverpflanzung stellt, gefolgt von Leber- und Herztransplantationen, immer noch die häufigste Organtransplantation dar.


Tabelle 1: Gesamtzahl der Organtransplantationen in Deutschland von 1963 bis 2007

Organ Anzahl 
Niere 59.801 
Leber 14.168 
Herz 9465 
Lunge 2600 
Pankreas 2554 

Weniger häufig sind, wie auch die Zahlen in 2007 zeigen, Transplantationen des Pankreas, der Lunge und des Dünndarms (Tabelle 2). Aufsehen erregte im Juli dieses Jahres aber auch die in München durchgeführte weltweit erste Transplantation zweier kompletter Arme bei einem Patienten, der durch einen Unfall beide Gliedmaßen verloren hatte.


Tabelle 2: Gesamtzahl der Organtransplantation in Deutschland im Jahr 2007

Organ Anzahl 
Niere 2340 
Herz 394 
Leber 1088 
Lunge 284 
Pankreas 139 
Inselzellen 
Dünndarm 

Seit Anfang der 80er-Jahre haben sich die Probleme in der Transplantationsmedizin grundlegend verändert. Während anfangs die Operationstechnik und die Transplantationsabstoßung die stärksten Herausforderungen waren, sind heute die weitaus größten Schwierigkeiten auf den Organmangel und die Transplantation marginaler, das heißt zum Beispiel aufgrund des Spenderalters oder der Länge der kalten Ischämiezeit nicht optimal geeigneter Organe zurückzuführen. Die etablierten Transplantations-Verfahren werden in circa fünfzig deutschen Kliniken praktiziert, täglich werden im Schnitt elf Organe übertragen. Obwohl im letzten Jahr mit 1313 ein neuer Höchststand bei der Zahl der Organspender erreicht wurde, besteht ein weitaus größerer Bedarf an zu transplantierenden Organen. Momentan warten in Deutschland circa 12.000 Patienten auf ein Spenderorgan, zwei Drittel hiervon auf eine neue Niere (1).

 

Nur mit Einwilligung

 

Das Transplantationsgesetz (TPG) regelt seit 1997 die Zulässigkeit und Durchführung von Organspenden in Deutschland. So können unter bestimmten Voraussetzungen nach dem Tod Organe entnommen und einem Empfänger übertragen werden. Koordiniert wird dies bundesweit von der Deutschen Stiftung Organtransplantation (DSO), Frankfurt am Main.

 

In § 3 schreibt das Transplantationsgesetz die Feststellung des Todes, ermittelt nach dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft, als Voraussetzung für die Organentnahme vor. Daher hat die Bundesärztekammer Richtlinien zur Feststellung des Hirntodes, die Verfahren und Ablauf genau festlegen, erstellt. Diese sehen vor, dass zwei Fachärzte den vollständigen und irreversiblen Ausfall des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstammes unabhängig voneinander bestätigen.

 

Weiterhin muss eine Einwilligung zur Organspende, zum Beispiel in Form eines Organspendeausweises, durch den Verstorbenen vorliegen. Ist dies nicht der Fall, werden die nächsten Angehörigen nach dem bekannten oder mutmaßlichen Willen des Verstorbenen befragt. Erst dann kann eine Organentnahme erfolgen. Zum Schutz des Empfängers wird der Verstorbene auf Erkrankungen untersucht, die zu einer Gefährdung des Empfängers führen könnten. Hierzu zählen vor allem Untersuchungen auf Infektionen und Tumorerkrankungen. Aufgrund der Organknappheit dürfen jedoch auch Organe mit sogenannten erweiterten Spenderkriterien, also zum Beispiel von Spendern mit allgemeiner Infektion, Hepatitis oder Drogenmissbrauch, transplantiert werden. In diesem Fall muss der Empfänger der Transplantation solcher Organe ausdrücklich zustimmen.

 

Die DSO übermittelt der Stiftung Eurotransplant, CH Leiden, Niederlande, alle erforderlichen Daten. Wie bereits am Namen erkennbar, koordiniert und vermittelt Eurotransplant zwecks besserer Effektivität den internationalen Austausch von Spenderorganen in einem Einzugsgebiet, zu dem Belgien, die Niederlande, Luxemburg, Deutschland, Slowenien, Österreich und Kroatien mit insgesamt circa 124 Millionen Menschen zählen. In Zusammenarbeit mit Gewebetypisierungslabors werden geeignete Empfänger ausgewählt, sodass die zu transplantierenden Organe dem entsprechenden Transplantationszentrum zugeleitet werden können.

 

Lebendspende reduziert Wartezeit

 

Die erste Transplantation mit einer lebend entnommenen Niere führte 1954 in Boston der Nobelpreisträger Joseph Murray bei eineiigen Zwillingen durch. Der Empfänger lebte noch weitere acht Jahre, bevor er an einem Herzinfarkt verstarb. Auch die Lebendspende wird in Deutschland durch das Transplantationsgesetz geregelt. Danach ist diese nur unter nahen Verwandten und einander persönlich eng verbundenen Personen zulässig. Die Lebendspende gilt als effektive Möglichkeit, die Wartezeit für den Empfänger drastisch zu reduzieren.

 

Die häufigste Form der Lebendspende stellt immer noch die Nierenspende dar. Für den Empfänger ist die Lebendspende die optimale Transplantation, denn es ist gewährleistet, dass der Spender ein gesunder Erwachsener ist und die Operationsbedingungen optimal organisiert werden können. Die kalte Ischämiezeit des Organs kann auf ein Minimum reduziert werden. So ist es nicht verwunderlich, dass bei dieser Art der Transplantation größere Erfolge erzielt werden als bei Übertragungen von Leichenspenden. Nach drei Jahren leben noch 85 Prozent der Nierentransplantierten, die eine Spende von einem Ehegatten empfangen haben. Die Überlebenschance bei Transplantierten, denen eine Niere von postmortalen Spendern eingepflanzt wurde, liegt dagegen nur bei 70 Prozent (2).

 

Obwohl die Zahl der Lebendspenden in den letzten Jahren in Deutschland deutlich zugenommen hat, werden in der Bundesrepublik nur circa 20 Prozent aller Nierentransplantationen nach Lebendspende durchgeführt. In den USA liegt der Anteil der Nierenlebendspende bei mehr als 50 Prozent und in Schweden bei immerhin 40 Prozent. Zwischen Verwandten beziehungsweise nahestehenden Personen haben in den letzten Jahren aber auch Lebendtransplantationen von Lebern an Bedeutung gewonnen. Bei dieser Technik, die vornehmlich bei Kindern angewandt wird, wird dem Kind ein kleiner Leberlappen eines Elternteiles transplantiert. Dabei wurden bisher sehr gute Ergebnisse erzielt.

 

Immunabwehr gegen Alloantigene

 

Voraussetzungen für eine erfolgreiche Transplantation waren und sind grundlegende Kenntnisse der Immunologie zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen. Eine Transplantatabstoßung ist die Folge einer erworbenen Immunabwehr gegen antigene Strukturen, also Alloantigene des Transplantats.

 

Die stärksten Alloantigene stellen die Produkte des major histocompatibility complex (MHC) dar. MHC ist ein Genlocus auf Chromosom 6, der auch die Gene für die sogenannten MHC-Poteine enthält. Diese Gene zeichnen sich durch einen besonders großen Polymorphismus aus. Die MHC-Proteine sind folglich bei jedem Individuum unterschiedlich, es sei denn, sie sind genetisch identisch wie bei eineiigen Zwillingen.

 

Die MHC-Proteine können in zwei Klassen eingeteilt werden, die MHC-I- und MHC-II-Proteine. Die Moleküle der Klasse I kommen als Oberflächenproteine auf allen kernhaltigen Zellen vor, während MHC-Proteine der Klasse II vor allem auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden. MHC-Moleküle haben immer kleine Peptide gebunden, die Fragmente von körpereigenen Proteinen sind.

 

Im Laufe einer Infektion oder dem Vorkommen anderer Fremdstoffe präsentieren die MHC-Moleküle körperfremde Proteinfragmente und wechselwirken so mit den T-Lymphozyten. Veränderte MHC-I- Proteine auf normalen Zellen weisen beispielsweise auf einen Virusbefall hin. Daher werden veränderte MHC-I-Proteine von zytotoxischen T-Zellen erkannt, welche die befallene Zelle dann abtöten. Ein verändertes MHC-II-Protein auf einer Antigen-präsentierenden Zelle interagiert dagegen mit T-Helferzellen, die eine zelluläre und humorale Immunantwort mit B-Zell-Aktivierung und Bildung von Entzündungsmediatoren einleiten.

 

Bei den Abstoßungsreaktionen handelt es sich um ein komplexes Wechselspiel zwischen Alloantigenen und zellulären und humoralen Faktoren des Immunsystems. Je nach Zeitpunkt der Abstoßung kann man auf den jeweiligen Mechanismus zurückschließen. So tritt die hyperakute Abstoßung innerhalb von Minuten auf, wenn das Transplantat an die Blutzirkulation des Empfängers angeschlossen ist.

 

Diese hyperakute Abstoßung lässt sich damit erklären, dass der Empfänger bereits präformierte Antikörper gegen das Transplantat besitzt. Durch Bindung der Antikörper an Alloantigene der Endothelzellen des transplantierten Organs kommt es zu einer Komplementaktivierung und zur Obliteration, also zum Verschluss der Transplantatgefäße. Präformierte Antikörper gegen die Alloantigene können beispielsweise von früheren Bluttransfusionen oder einem früheren Transplantat herrühren. Die hyperakute Abstoßung spielt heutzutage kaum mehr eine Rolle, da das Vorkommen von präformierten Antikörpern zuvor bei der Kreuzprobe getestet wird.

 

Bei der akuten Abstoßung, die meist innerhalb der ersten zehn Tage abläuft, sind vor allem zytotoxische T-Zellen beteiligt. Denn die T-Zellen des Empfängers gelangen über das Blutgefäßsystem unweigerlich in das Transplantat, wo sie »veränderte« MHC-Proteine auf den Endothel- und Parenchymzellen des Transplantats erkennen und zu deren Zerstörung führen. Daher sollte eine Testung auf eine möglichst enge Übereinstimmung der MHC-Proteine vor der Transplantation erfolgen. Eine akute Abstoßung kann nur durch den Einsatz moderner Immunsuppressiva verhindert werden.

 

Chronische Transplantatabstoßungen treten meist erst im Langzeitverlauf auf und können sich über Monate bis Jahre hinziehen. Charakteristisch sind Gefäßveränderungen, die als Transplantatvaskulopathie bezeichnet werden und Ähnlichkeiten mit arteriosklerotischen Veränderungen haben. Die Ursachen sind nicht genau geklärt. Es wird angenommen, dass Antigen-präsentierende Zellen Zelltrümmer des Transplantats, die im normalen Regenerationsprozess entstehen, aufnehmen. Deren Präsentation wird nun von T-Helferzellen des Empfängers erkannt und es entsteht eine chronische Entzündung. Die gebildeten Zytokine wirken auch auf glatte Muskel- und Endothelzellen und regen deren Proliferation an, sodass es zu einer Gefäßverengung kommt. Betrachtet man die Organfunktion und Überlebensrate der Patienten, so stellt diese Form der Abstoßung heutzutage das größte Problem dar.

 

Diverse Angriffspunkte

 

Es war wiederum Joseph Murray, dem 1962 durch den Einsatz von Azathioprin ein Langzeiterfolg bei der Nierentransplantation von einem Spender auf einen genetisch nicht identischen Empfänger gelang. Heutzutage existiert mit Glucocorticoiden, Calcineurininhibitoren, TOR- und DNA-Hemmstoffen sowie spezifischen Antikörpern und hier insbesondere Ciclosporin, Muromonab, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil, Basiliximab, Daclizumab, Sirolimus und Everolimus eine Vielzahl von Immunsuppressiva, die an unterschiedlichen Stellen in immunologische Prozessen eingreifen und so Abstoßungsreaktionen verhindern.

 

Azathioprin ist ein Prodrug, welches im Organismus zu 6-Mercaptopurin umgewandelt wird. In dieser Form wird es als falscher Nucleotidbaustein in die DNA eingebaut. Allerdings wird ein großer Teil von 6-Mercaptopurin auch zum 6-Mercaptopurinribonucleotid ribosyliert. Diese Verbindung stellt ein Substrat- beziehungsweise Produktanalogon verschiedener Enzyme der DNA- und RNA-Synthese wie zum Beispiel der Adenylosuccinat-Synthetase oder der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase dar, wodurch die DNA- und RNA-Bildung unterdrückt wird. Aufgrund  unspezifischer Wirkungen treten relativ häufig auch Veränderungen des Blutbildes auf.

 

Mycophenolatmofetil (MMF) ist ebenfalls ein Prodrug, welches in die DNA-Synthese eingreift. Die entstehende Mycophenolsäure hemmt die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Da kein falscher Baustein, ist MMF allerdings wesentlich spezifischer als Azathioprin. Denn im Gegensatz zu den meisten Zellen besitzen B- und T-Lymphozyten keinen »Salvage Pathway«, der das Recycling von Nukleotiden aus freien Purinbasen ermöglicht. Aufgrund der verringerten Nebenwirkungen hat sich daher in Deutschland MMF als Kombinationspartner mit anderen Immunsuppressiva auch gegenüber Azathioprin durchgesetzt. Gelegentlich tritt eine gastrointestinale Unverträglichkeit auf. Hier sollte dann auf die 2004 zugelassene magensaftresistent ummantelte Form des Natriumsalzes der Mycophenolsäure zurückgegriffen werden.

 

Corticoide, TOR-Hemmer & Co. 

 

Die Wirkung der Glucocorticoide wird nach Bindung an ihren intrazellulären Rezeptor entfaltet. Zum einen agiert der aktivierte intrazelluläre Rezeptor mit seinen »Response Elements« der DNA, zum anderen scheint eine direkte Interaktion und damit Inaktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB möglich. Dies führt zur Hemmung der Expression vieler proinflammatorischer und immunstimulierender Gene. Für die immunsuppressive Wirkung ist vor allem die Hemmung spezifischer Zytokine wie IL-1β, IL-6, IL-2 und TNF-α entscheidend, wodurch die Aktivierung und Proliferation der Lymphozyten gehemmt wird. Besonders bei Langzeitanwendung kommt es zu der bekannten Vielzahl  unerwünschter Nebenwirkungen wie zum Beispiel Osteoporose, diabetischer Stoffwechsellage oder Cushing-Syndrom.

 

Ein Quantensprung in der Transplantationsmedizin gelang 1983 mit der Einführung von Ciclosporin als hydrophobes zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren, das von dem Pilz Tolyplocladium inflatum gebildet wird. Sowohl Ciclosporin als auch das später eingeführte Tacrolimus hemmen die Aktivierung von T-Zellen über die Hemmung der IL-2-Synthese. Allerdings besitzt Tacrolimus als Makrolid aus Streptomyces tsukubaensis eine völlig andere chemische Struktur.

 

Ciclosporin bindet an das Immunophilin Ciclophilin, während sich Tacrolimus an das Immunophilin FK-Bindungsprotein (FKBP-12) anlagert. Die Konsequenz ist jedoch die gleiche: Beide Komplexe hemmen die Phosphataseaktivität von Calcineurin. Eine Dephosphorylierung ist jedoch notwendig, um den Transkripitionsfaktor NF-AT, also den nukleären Faktor aktivierter T-Zellen zu aktivieren. Dieser wird von T-Zellen für die Expression von Il-2 benötigt. T-Zellen können somit nicht aktiviert werden, schon aktivierte T-Zellen können nicht proliferieren. Limitierende Nebenwirkung ist die dosisabhängige Nierenschädigung, die von der Abstoßungsreaktion nach einer Nierentransplantation unterschieden werden muss. Darüber hinaus kann es bei Ciclosporin auch zu einer arteriellen Hypertonie kommen, da es eine Natriumreabsorption begünstigt. Tacrolimus hat zudem einen negativen Effekt auf die Insulinsekretion, sodass es zur Entwicklung eines Diabetes mellitus kommen kann.

 

Sirolimus und Everolimus

 

Im Vergleich zu den Calcineurininhibitoren entfalten die Proliferationssignalhemmer Sirolimus und Everolimus ihre Wirkung in einem späteren Stadium der Lymphozytenaktivierung. Das aus Streptomyces hygroscopis isolierte Sirolimus und sein synthetisches Derivat Everolimus binden wie Tacrolimus an FKBP-12. Allerdings führt dies zu einem Komplex, der nicht Calcineurin, sondern das intrazelluläre Protein Target of Rapamycin (TOR) hemmt.

 

Die Proteinkinase TOR ist an der Phosphorylierung von Translationsinitiatoren und Elongationsfaktoren beteiligt, die die Translation von Regulatoren des Zellzyklus steuern. Somit verhindert Sirolimus die Progression des Zellzyklus von B- und T-Lymphozyten von der G1- in die S-Phase. Häufige Nebenwirkungen sind Hyperlipidämie, Wundheilungsstörungen und Lymphozele, also Lymphansammlungen in präformierten Körperhöhlen und Lymphgefäßen. Allerdings scheinen die TOR-Hemmstoffe aufgrund ihrer antiproliferativen Effekte auf Gefäßzellen einer Transplantatvaskulopathie entgegenzuwirken.

 

Mit Muromonab-CD3 (OKT3) wurde 1986 der erste monoklonale Antikörper zur immunsuppressiven Behandlung einer akuten Abstoßungsreaktion nach Organtransplantationen zugelassen. Muromonab ist ein monoklonaler Mausantikörper, der an die e-Kette des CD3-Moleküls andockt. Das CD3-Molekül wird auf allen reifen T-Lymphozyten exprimiert und ist für die Signaltransduktion des T-Zell-Rezeptors verantwortlich. Muromonab führt so zur Elimination aller reifen T-Zellen. Nachteilig sind die schweren Nebenwirkungen, da Muromonab als Mausantikörper vom menschlichen Immunsystem als fremd erkannt wird und die Bildung humaner Antimausantikörper (HAMA) auslöst. HAMA führen zur schnellen Elimination von Muromonab und bei wiederholter Gabe zu Wirkungslosigkeit, anaphylaktischen Reaktionen, Zytokin-Freisetzungs-Syndromen oder Lymphomen.

 

Mit der Entwicklung von Basiliximab und Daclizumab als chimäre monoklonale Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor (CD25), die zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen eingesetzt werden, ist es gelungen, die Immunogenität im Vergleich zu Muromonab drastisch zu verringern. Diese Antikörper wirken gezielt gegen T-Lymphozyten, indem sie an die a-Kette des IL-2 Rezeptors binden und so die Bindung von IL-2 an die aktivierte T-Zelle verhindern.

 

Induktions- und Erhaltungstherapie

 

Um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden, werden Immunsuppressiva heute zumeist in spezifischen  Kombinationen verabreicht. In den ersten sechs Wochen nach einer Transplantation wird häufig eine Induktionstherapie  aus  hoch dosierten Kombinationen von drei bis vier Wirkstoffen  der verschiedenen beschriebenen Substanzgruppen eingeleitet. Im Rahmen dieser Triple- beziehungsweise Quadrupeltherapien kommen häufig Calcineurininhibitoren, Glucocorticoide, DNA-Hemmstoffe und gegebenenfalls makromolekulare Immunsuppressiva, also Antikörper, gemeinsam zum Einsatz.

 

Schrittweise gehen Transplantationsmediziner zumeist im Laufe von drei bis zwölf Monaten von der Induktionstherapie auf die Erhaltungstherapie mit lediglich zwei bis drei Wirkstoffen in geringerer Dosierung über. Je nach transplantiertem Organ kommen unterschiedliche Dosierungen zum Einsatz. So sind bei Herz- und Lungentransplantationen höhere Dosierungen nötig als bei Nierentransplantationen. Bei Lebertransplantationen wiederum können die Dosierungen noch niedriger gewählt werden. Kommt es dennoch zu einer Abstoßungsreaktion, werden zusätzlich erneut Glucocorticoide hoch dosiert über drei bis fünf Tage angewendet. Alternativ ist die erneute beziehungsweise zusätzliche Gabe makromolekularer Immunsuppressiva möglich.

 

Die Verhinderung des chronischen Transplantatversagens sowie des frühzeitigen Todes des Patienten mit einem funktionierenden Transplantat steht heute im Vordergrund. Gerade auch Immunsuppressiva tragen jedoch aufgrund ihrer unerwünschten Wirkungen auf das transplantierte Organ und den allgemeinen Stoffwechsel dazu bei, dass die Überlebenszeit von Transplantationspatienten im Vergleich zu gesunden Menschen deutlich gesenkt ist. Kardiovaskuläre und maligne Begleiterkrankungen, die vermehrt bei einer immunsuppressiven Therapie auftreten, können zu einem frühzeitigen Tod führen. Die individualisierte Immunsuppression und qualifizierte Nachsorge können entscheidend dazu beitragen, die Überlebenszeit zu verlängern. Daher sollten Vorerkrankungen und Risikofaktoren bei Planung des Therapieregimes mit einfließen, um das Leben von Patienten und transplantierten Organen weiter zu verlängern.

 

Tacrolimus ist überlegen

 

Als internationale gemeinnützige Organisation mit dem Ziel, aktuelle Informationen und Evidenz zu therapeutischen Fragen allgemein verfügbar zu machen, hat die nach dem britischen Epidemiologen Sir Archibald Leman Cochrane benannte Cochrane Collaboration (CC) Metaanalysen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit auch der Immunsuppressiva publiziert. Diese Analysen zeigen, dass Tacrolimus sowohl bei leber- als auch bei nierentransplantierten Patienten Vorteile gegenüber Ciclosporin besitzt (3). So hat die Untersuchung der Daten von 4102 nierentransplantierten Patienten aus 30 randomisierten Vergleichsstudien ergeben, dass Tacrolimus sowohl im Hinblick auf Abstoßungsreaktionen als auch auf Transplantationsverluste dem Ciclosporin überlegen ist.

 

Im ersten Jahr nach Transplantation war unter der Immunsuppression mit Tacrolimus das Risiko für akute biopsiebestätigte Abstoßungen um 39 Prozent, das Risiko für steroidresistente Abstoßungen um 51 Prozent reduziert. Darüber hinaus verbesserte Tacrolimus sowohl das kurz- als auch das langfristige Überleben der Nierentransplantate. Das Risiko für frühe Transplantatverluste innerhalb der ersten sechs Monate war signifikant um 44 Prozent gemindert. Auch in den drei Jahren nach Transplantation verloren signifikant weniger Patienten, die eine Immunsuppression mit Tacrolimus erhielten, ihr Transplantat. Das Risiko war um 29 Prozent reduziert.

 

Eine weitere Meta-Analyse von 16 Vergleichsstudien mit insgesamt 3813 lebertransplantierten Patienten (4) zeigte, dass nach einem Jahr unter Tacrolimus- statt Ciclosporin-Therapie  fünf von hundert Patienten ein Transplantationsverlust erspart blieb. Die Analyse zeigte auch, dass weniger Patienten  verstarben.

 

Tacrolimus besitzt jedoch essentielle Nachteile im Hinblick auf die Nebenwirkungen: Da es einen direkten und dosisabhängigen negativen Effekt auf die Beta-Zellfunktion der Pankreaszellen (5) mit Minderung der Insulinfreisetzung besitzt, kann es zum vermehrten Auftreten von Diabetes mellitus im Rahmen der  Tacrolimus-Therapie kommen. An einem Diabetes mellitus erkrankten laut Metaanalyse fünf von 100 lebertransplantierten Patienten. Die Wahl des Calcineurininhibitors hängt also auch von der diabetogenen Prädisposition des Transplantationspatienten ab.

 

Effektivität bestätigt

 

Die Effektivität von Tacrolimus wird auch durch die »Efficiacy Limiting Toxicity Elimination«-, sprich: EliTE-Symphonie-Studie als bislang größte prospektive, randomisierte, offene Multizenterstudie zur Immunsuppression nach Nierentransplantation bestätigt (6). An 1645 nierentransplantierten Patienten aus 83 Zentren in 15 Ländern  wurde die Kombinationstherapie aus Ciclosporin, MMF und Glucocorticoiden im Vergleich zu anderen Therapieregimes wie Kombinationen aus Daclizumab-Induktion, MMF und Glucocorticoiden jeweils gepaart mit Ciclosporin, Tacrolimus  oder Sirolimus in niedriger Dosierung geprüft.

 

Die mit Tacrolimus in Kombination mit MMF behandelten Patienten zeigten nach einem Jahr die beste Nierenfunktion mit der höchsten glomerulären Filtrationsrate (GFR). Unter Tacrolimus-Therapie wurden zudem die geringsten Abstoßungsreaktionen sowie das beste Transplantatüberleben registriert. Im Tacrolimus-Regime kam es nicht häufiger zu  unerwünschten Wirkungen wie Cytomegalie-Virus (CMV)-Infektionen, Lymphozelen oder Wundheilungsstörungen als bei den anderen Kombinationen. Das Tacrolimus-Regime wies im Hinblick auf Wundheilungsstörungen und Lymphozele sogar Vorteile zum Beispiel im Vergleich zum Sirolimus-Regime auf. Allerdings war, wie erwartet, die Rate der Entwicklung von Diabetes mellitus mit 11,5 Prozent in der Tacrolimus-Gruppe im Vergleich zu den anderen Gruppen  (5,7 bis 8,6 Prozent) höher. 

 

Diese Untersuchungen belegen, dass Tacrolimus in Kombination mit MMF und Steroiden nach Induktionstherapie mit Daclizumab eine geeignete Therapie-Option bei Patienten ohne diabetogene Prädisposition ist und zur Verlängerung der Lebenszeiten der Transplantate beiträgt. Tatsächlich wird in den USA gemäß Zahlen aus 2004 Tacrolimus (72 Prozent) häufiger als Ciclosporin (21 Prozent) eingesetzt.

 

Gehen Glucocorticoide mit Nebenwirkungen wie Diabetes mellitus, Osteoporose, Hypertonie und Lipidstoffwechselstörungen einher, so wird in den letzten Jahren zunehmend auch eine steroidfreie Immunsuppression und der frühe Steroidentzug besonders bei nierentransplantierten Kindern angestrebt. Tatsächlich zeigen Studien, dass der Steroidentzug in der Erhaltungstherapie bei einem Großteil der Patienten möglich ist (7, 8). Insbesondere das frühe Absetzen in den ersten Wochen nach der Transplantation scheint für Betroffene ungefährlicher zu sein und nicht zu einem »Rebound-Effekt« zu führen. Daher sollte bei Patienten mit niedrigem immunologischem Risiko stets über eine Steroidvermeidung nachgedacht werden. In den USA wurden im Jahr 2004 bereits 23 Prozent der Transplantationspatienten mit steroidfreier Immunsuppression aus der Klinik entlassen.

 

Reaktivierung von Viren

 

Im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung kommt es naturgemäß vermehrt zu viralen oder bakteriellen Infektionen. So treten gerade in der frühen postoperativen Phase häufig katheterassoziierte Harnwegsinfektionen, Pneumonien und nosokomiale, also im Krankenhaus erworbene Infektionen auf. Im späteren Verlauf, circa ein bis sechs Monate nach Transplantation, werden häufig vor allem Cytomegalie-Virus-Infektionen registriert. Oft wird daher bereits bei Nachweis spezifischer CMV-Antigene eine CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir durchgeführt, um die infektionsgetriggerte Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern. Gehäuft kommt es auch zu Infektionen mit anderen Herpesviren und hier insbesondere Herpes zoster, die mit Virustatika therapiert werden.

 

Unter hoch dosierter immunsuppressiver Kombinationstherapie kommt es zudem sehr oft zur Reaktivierung von Polyoma-Viren, mit denen sich die meisten Menschen im Laufe ihres Lebens infizieren, die jedoch für immunkompetente Menschen meist inapparent sind. Diese Reaktivierung kann sich bei Transplantationspatienten sowohl als BK-Virus-Nephropathie, also Polyoma-Virus assoziierte Nierenerkrankung, als auch als hämorrhagische Cystitis  manifestieren. Besonders hoch ist das Erkrankungsrisiko bei der Kombinationstherapie aus Tacrolimus und MMF. Die Therapie der Cystitis oder der Nierenerkrankung besteht in einer Reduktion der Immunsuppression und einer antiviralen Behandlung zum Beispiel mit Cidofovir. Insgesamt ist die Prognose für das Transplantat schlecht.

 

Ebenso ist bei einer lang andauernden Therapie mit Immunsuppressiva das Risiko einer Tumorerkrankung um das circa 100-Fache erhöht. Dies lässt sich einerseits damit erklären, dass manche Krebserkrankungen auf virale Infektionen zurückzuführen sind. Zum anderen ist die Tatsache entscheidend, dass bei immunsupprimierten Patienten entartete Zellen vom Immunsystem nicht mehr effektiv bekämpft werden. Besonders deutlich zeigt sich dies beim Auftreten von Hauttumoren, von denen zehn Jahre nach einer Transplantation 50 Prozent aller Patienten betroffen sind.

 

Die Inzidienz für ein Basalzellkarzinom oder Basaliome ist zehn-, die für ein Plattenepithelkarzinom 150-fach höher als bei nicht transplantierten Personen. Besonders anfällig sind Patienten, bei denen bereits vor der Organübertragung aktinische Keratosen als Frühformen eines Plattenepithelkarzinoms aufgetreten sind. Nach Transplantation sollten daher alle Patienten zur Erkennung frühzeitiger Veränderungen an der Haut mindestens im jährlichen Rhythmus eine dermatologische Untersuchung durchführen lassen. Darüber hinaus sollten alle Transplantationspatienten, wenn möglich, die Sonne meiden und ansonsten für einen guten Sonnenschutz durch schützende Kleidung und den Gebrauch von Sonnenschutzmitteln sorgen.

 

Die Entwicklung von Hauttumoren ist auch von den gewählten Immunsuppressiva abhängig. So konnte gezeigt werden, dass die Rate der Hauttumoren bei der Verwendung von TOR-Hemmern geringer ist. Daher sollten Transplantationspatienten mit aktinischer Keratose und somit hohem Tumor-Risiko bevorzugt mit Everolimus oder Sirolimus behandelt und Calcineurininhibitoren wie Ciclosporin und Tacrolimus gemieden werden.

 

Generell sollte bei Immunsuppression auf eine optimale Therapie auch der Begleiterkrankungen geachtet werden. Denn Erkrankungen wie Hyperparathyreoidismus oder Arteriosklerose wirken sich direkt auf die Transplantatfunktion aus. Eine zentrale Bedeutung kommt auch der Compliance der Patienten und somit der regelmäßigen Medikamenteinnahme zu. So sollten feste Einnahmezeiten festgelegt werden, eine Einmalapplikation ist zu bevorzugen. Arzt oder Apotheker müssen immer wieder auf die Bedeutung der konsequenten Therapie verweisen.


Literatur

  1. Kennedy, S.E., et al., Waiting time and outcome of kidney transplantation in adolescents. Transplantation, 2006. 82 (8): p. 1046-50.
  2. Weitz, J., et al., Living-donor kidney transplantation: risks of the donor-benefits of the recipient. Clin Transplant, 2006. 20 Suppl 17: p. 13-6.
  3. Webster, A.C., et al., Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. Bmj, 2005. 331 (7520): p. 810.
  4. McAlister, V.C., et al., Cyclosporin versus tacrolimus as primary immunosuppressant after liver transplantation: a meta-analysis. Am J Transplant, 2006. 6 (7): p. 1578-85.
  5. van Hooff, J.P., M.H. Christiaans, and E.M. van Duijnhoven, Tacrolimus and posttransplant diabetes mellitus in renal transplantation. Transplantation, 2005. 79 (11): p. 1465-9.
  6. Ekberg, H., et al., Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med, 2007. 357 (25): p. 2562-75.
  7. Backman, L., et al., Steroid-free immunosuppression in kidney transplant recipients and prograf monotherapy: an interim analysis of a prospective multicenter trial. Transplant Proc, 2006. 38 (8): p. 2654-6.
  8. Oberholzer, J., et al., Early discontinuation of steroids is safe and effective in pediatric kidney transplant recipients. Pediatr Transplant, 2005. 9 (4): p. 456-63.

Der Autor

Burkhard Kleuser studierte von 1984 bis 1988 Chemie und Lebensmittelchemie sowie von 1990 bis 1994 Biochemie und Molekularbiologie an den Universitäten Wuppertal und Hamburg. Nach seiner Promotion 1994 und seiner Postdoktorandenzeit am Medical Center, Georgetown University, Washington D.C., USA, war er von 1997 bis 2002 als wissenschaftlicher Assistent und Oberassistent am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin tätig, bevor er sich 2002 habilitierte und im selben Jahr auch die Lehrbefähigung für das Fach Pharmakologie und Toxikologie erhielt. Kleuser wurde 2006 zum Universitätsprofessor (W2) für Pharmakologie und Toxikologie an der Freien Universität Berlin berufen.

 

 

Professor Dr. Burkhard Kleuser

Institut für Pharmazie, Freie Universität Berlin

Königin-Luise-Straße 2 + 4

14195 Berlin

kleuser(at)zedat.fu-berlin.de


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Beitrag erschienen in Ausgabe 46/2008

 

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