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Checkpoint-Inhibitoren: Immuntherapie gegen Krebs

TITEL

 
Checkpoint-Inhibitoren

Immuntherapie gegen Krebs


Von Stefan Laufer / Die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren ­bedeuten sowohl wissenschaftlich als auch für viele Krebspatienten einen enormen Erfolg. In Europa sind bislang drei Wirkstoffe für verschiedene Tumorarten, darunter Melanom und Lungenkrebs, zugelassen.

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»Der Krieg der Zellen – teuer, aber wirksam«: So titelte Focus Gesundheit am 1. Oktober 2015. Mit plakativen Schlagzeilen wird inzwischen in der Populärpresse die Immuntherapie als neue große Hoffnung in der Krebstherapie dargestellt. 2013 hatte bereits das ­renommierte Fachorgan Science die Krebs-Immuntherapie mit einer speziellen Form von monoklonalen Antikörpern, den sogenannten »Checkpoint blockierenden Antikörpern«, als den wissenschaftlichen Durchbruch des Jahres bezeichnet.




Ein Schock für jeden Patienten: Diagnose ­Lungenkrebs

Foto: Your Photo Today


Was steckt hinter diesen Schlagzeilen? Um die Wirkmechanismen der ­sogenannten Checkpoint-Inhibitoren gut zu verstehen, ist zunächst ein Exkurs in die Funktion des Immunsystems notwendig.

 

Immunsystem kontra Krebszellen

 

Krebszellen haben ein verändertes Genom. Damit exprimieren sie auch andere, für den Körper prinzipiell fremde Proteine, die als Tumorantigene vom menschlichen Immunsystem erkannt werden können. Damit schützt uns das Immunsystem eigentlich sehr effizient vor Krebs. Der Krebs-Immunzell-Zyklus funktioniert normalerweise wie folgt:

 

  • Tumorzellen setzen Tumor-Antigene frei.
  • Antigen-präsentierende Zellen des Immunsystems, zum Beispiel dendritische Zellen, nehmen diese Tumor-Antigene auf, prozessieren sie und präsentieren sie naiven T-Zellen. Dies geschieht in Lymphknoten und führt zur Aktivierung der T-Zellen. Dieser Schritt ist entscheidend, denn es gibt Mechanismen, die genau ­diese Aktivierung verhindern, zum Beispiel die Checkpoint-Rezeptoren.
  • Aktivierte T-Zellen proliferieren und zirkulieren über das Blutsystem im ganzen Körper.
  • Sie erreichen den Tumor, erkennen ihn über die Tumor-Antigene und ­lösen über verschiedene ­Mechanismen die Abtötung der ­Tumorzellen aus (Abbildung 1, oben).
  • Der Tumor zerfällt, setzt neue ­Tumor-Antigene frei und der Zyklus beginnt von neuem.

 

Solange dieser Kreislauf funktioniert, hat das Immunsystem die Tumorzellen im Griff und es kommt nicht zur Entwicklung von Krebs. Das humane Immunsystem ist auf allen Ebenen stark reguliert, um die Balance zwischen ­nötiger Aggressivität und überschießender Immunantwort genau abstimmen zu können. Genau diese Mechanismen nutzen Tumorzellen, um sich der Erkennung und des Angriffs durch das Immunsystem zu entziehen. Dazu einige Beispiele:

 

  • Expression immunsuppressiver ­Zytokine wie Interleukin 10 oder Transforming Growth Factor (TGF-β),
  • Expression von IDO (Indolamin-­ 2,3-Dioxygenase) und Arginase,
  • Freisetzung löslicher Liganden für den NKG2D-Rezeptor (Natural ­killer group 2D),
  • Infiltration von MDSC (Myeloid-­derived suppressor cells),
  • Herunterregulierung von MHC-I,
  • Hochregulierung von Liganden ­inhibitorischer T-Zellrezeptoren, ­unter anderem PD-L1 (Programmed cell death receptor-ligand 1).

Letztgenannter Mechanismus soll näher betrachtet werden, denn er ist der wesentliche Angriffspunkt der Checkpoint-Inhibitoren.

 

Bremsfunktion: PD-1- und CTLA-4-Signalwege




Abbildung 1: Der Krebs-Immunzell-Zyklus und seine Blockade durch Überexpression von PD-L1 auf Tumorzellen; Checkpoint-Inhibitoren (monoklonale Antikörper) heben dieses Hemmsignal wieder auf (unten).

Grafik: Stephan Spitzer


Das Immunsystem muss sowohl zeitlich befristet als auch quantitativ abgestimmt auf Stimuli reagieren. Sowohl eine zu lang anhaltende als auch überschießende Immunantwort wären für den Gesamtorganismus sehr schädlich. Für diesen Zweck tragen T-Zellen inhibierende Rezeptoren, zum Beispiel PD-1 (programmed cell death receptor 1) und B7.1. Ein weiteres Beispiel mit Beteiligung anderer Immunzellen ist das Protein CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen-4). Gegen diese Rezeptoren und ihre Liganden richten sich Antikörper-basierte Therapeutika, die als Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind.

 

Exemplarisch soll das am Beispiel des PD-1/PD-L1-Signalwegs beschrieben werden. Dieser inhibitorische ­Signalweg limitiert die Aggressivität zelltoxischer T-Zellen im Rahmen einer Immunantwort. Bindet einer der beiden Liganden PD-L1 oder PD-L2 an den PD-1-Rezeptor auf der T-Zelle, wird deren zelltoxische Antwort unterdrückt (Abbildung 1, Mitte). Man nennt diesen Weg daher gerne die »Bremse« im ­Immunsystem. Das System bleibt in Homöostase und verhindert eine überschießende Immunantwort.

 

PD-1-Rezeptoren kommen hauptsächlich auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen vor, B7.1-Rezeptoren sowohl auf aktivierten B- und T-Zellen als auch auf dendritischen Zellen und Monozyten. Ihre Liganden PD-L1 sind auf der Oberfläche von Zellen des hämatopoetischen Systems, Endothelzellen und Epithelzellen exprimiert, während PD-L2 nur verhältnismäßig wenig auf Immunzellen exprimiert ist, sondern in höherer Dichte in vielen Organen wie Lunge und Darm vorkommt.

 

Tumorzellen können dieses System zur Tarnung nutzen, indem sie PD-L1 stark überexprimieren. Damit werden zytotoxische T-Zellen sowohl in den Lymphknoten, also auf dendritischer Ebene, als auch im Tumor selbst in ihrer Aktivität stark vermindert (»ausgebremst«) (Abbildung 1, Mitte).

 

Therapeutische Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 können diesen Mechanismus unterbrechen und die »Bremse« wieder lösen (Abbildung 1, unten).

 

Ähnlich funktioniert die CTLA-4-Signalkaskade. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen-4) kommt auf T-Helferzellen vor und hat die Funktion eines »Ausschalters«. Die Zellen sind so lange inaktiv, wie ein ­Ligandenkontakt besteht. Die entsprechenden Liganden sind auf Antigen-präsentierenden Zellen, zum Beispiel dendritischen Zellen, exprimiert. Eine Hemmung von CTLA-4 durch Antikörper verstärkt die Immunantwort durch T-Zellen. Durch Kombination von anti-PD-1- und anti-PD-L1-Anti­körpern mit anti-CTLA4-Antikörpern lassen sich stark synergistische Wirkungen erreichen.




Abbildung 2: Überblick über molekulare Angriffspunkte sowie monoklonale Antikörper bei LungenkrebsITSM: immunoreceptor tyrosine-based switch motif; ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif; PD-1: programmed death 1; PD-L1: programmed death-ligand 1; CD28: cluster of differentiation 28; MHC: major histocompatibility complex; SHP-2: Src homology 2 (SH2) domain containing non-transmembrane PTP; B7: B7 protein; CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

Grafik: Stephan Spitzer


Einen Überblick über die molekularen Angriffspunkte sowie die zurzeit therapeutisch genutzten, zugelassenen oder in klinischer Prüfung befindlichen monoklonalen Antikörper (bei Lungenkrebs) gibt Abbildung 2. Gegen PD-1 richten sich beispielsweise der humane IgG4-Antikörper Nivolumab sowie Pembrolizumab, ein humanisierter IgG4-Antikörper. Atezolizumab richtet sich gegen PD-L1 und ist ein voll humanisierter IgG1-Antikörper.

 

Gute Therapieerfolge bei hoher Mutationslast

 

Insgesamt stellen die neuen Immuntherapeutika eine herausragende Bereicherung der Therapie dar. Der bisher wichtigste prädiktive Marker für den Erfolg von Checkpoint-Inhibitoren ist die Mutationslast des Tumors. Die besten Therapieerfolge werden derzeit beim malignen Melanom und beim Lungenkarzinom erzielt. Beide Tumore werden durch Mutagene ­hervorgerufen (Tabakrauch bei Lungenkarzinom und UV-Strahlung beim Melanom).

 

Eine erhöhte Mutationslast des Tumors führt zur Expression mutierter Peptide, die als Neoantigene proimmunogen wirken. Aktuelle Daten zeigen, dass nur eine kleine Subpopulation von Patienten (25 bis 40 Prozent) auf die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren anspricht, nämlich solche, die einen Defekt in sogenannten DNA-Mismatch-Reparaturgenen aufweisen und somit eine erhöhte Mutationslast haben. Eine weitere Erklärung wird gerade im Zytokin-Microenvironment gesucht. Auch das in der unmittelbaren Umgebung des Tumors vorherrschende Zytokinmuster könnte mit dazu beitragen, dass trotz hoher Mutationslast nicht alle Tumore auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Insgesamt ist dies zusammen mit der Suche nach prädiktiven Biomarkern aktuell die größte He­rausforderung für die Grundlagen­forschung auf diesem Gebiet.




Das Hautkrebs-Screening ist eine wichtige Maßnahme zur Früherkennung maligner Melanome.

Foto: Your Photo Today


Die Studienlage ist inzwischen sehr gut. Eine Vielzahl qualitativ guter Studien belegt valide die Wirkung der Stoffklasse insgesamt als auch der einzelnen Vertreter. Der Trend in der klinischen Forschung geht in Richtung Wirkstoff-Kombinationen:

 

  • mit Checkpoint-Inhibitoren ­unterschiedlicher molekularer ­Angriffspunkte,
  • mit Proteinkinase-Inhibitoren,
  • mit Chemo- und Strahlentherapie,
  • mit Impfstoffen.

 

Ein weiteres Ziel ist die Etablierung von Checkpoint-Inhibitoren als Erstlinientherapie sowie das Erschließen weiterer Indikationen. Wissenschaftlich gibt es dazu jeweils gute Rationalen. Die Kombination verschiedener Ansatzpunkte lässt auf einen überadditiven Effekt hoffen. Weitere Tumorerkrankungen mit hoher Mutationslast, zum Beispiel Darmkrebs, könnten ebenfalls vielversprechende Anwendungsgebiete sein.

 

Erste Zulassungen für ­PD-1-Inhibitoren

 

Im März 2015 erteilte die US-Arznei­behörde FDA die Zulassung für den PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®) zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms mit plattenepithelialer Histologie (SQ-NSCLC) nach nicht erfolgreicher vorangegangener Chemotherapie. Ergebnisse einer Phase-III-Studie zeigten, dass mit Nivolumab therapierte Patienten im Durchschnitt 3,2 Monate länger lebten als Patienten, die eine Standard-Chemotherapie erhalten hatten. Umgerechnet bedeutet das eine Senkung des Sterberisikos um 40 Prozent im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie. Im Oktober 2015 wurde die Zulassung von Nivolumab auf das NSCLC mit nicht-platten­epithelialer Histologie (NSQ-NSCLC) erweitert. Zugrunde lag dieser Zulassung eine Phase-III-Studie, in der die mediane Überlebenszeit von Patienten von 9,4 Monaten (Standard-Chemotherapie) auf 12,2 Monate unter Nivolumab verlängert werden konnte.

 

Seit Juni 2015 ist Nivolumab auch in Europa im Handel. Inzwischen wurde das Indikationsspektrum erheblich erweitert. Derzeit ist der Wirkstoff bei vier Tumorentitäten bei Erwachsenen zugelassen:

 

  • als Monotherapie oder in ­Kombination mit Ipilimumab bei fortgeschrittenem (nicht ­resezierbarem oder metastasiertem) Melanom,
  • bei lokal fortgeschrittenem oder ­metastasiertem NSCLC nach ­vorheriger Chemotherapie,
  • als Monotherapie bei ­fortgeschrittenem Nierenzell­karzinom (RCC) nach Vortherapie,
  • bei rezidivierendem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) nach autologer Stammzell­transplantation und Behandlung mit Brentuximab Vedotin.

 

Im März und April 2017 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) der EMA zwei positive Empfehlungen für die Zulassung von Nivolumab bei weiteren Tumorarten (jeweils nach Versagen eine Platin-basierten Chemotherapie): als Monotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN) sowie bei lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastatiertem Urothelialkarzinom.




Checkpoint-Inhibitoren erreichen bei einem Teil der Lungen- und Hautkrebs-Patienten gute Erfolge und verlängern das Leben.

Foto: Fotolia/Photographee.eu


Ferner erfolgte auch im Oktober 2015 die Zulassung des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab (Keytruda®) für die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (SQ-NSCLC und NSQ-NSCLC). PD-L-1 ist ein Protein, das an den PD-1-Checkpoint-Rezeptor auf Immunzellen bindet und dadurch die Immunzellaktivität hemmt. Krebstumore exprimieren ­PD-L1 und verhindern dadurch einen Angriff durch die Immunabwehr. Eine Phase-I-Studie zeigte, dass 22 Prozent der NSCLC eine erhöhte Expression von PD-L1 zeigten. Diese Untergruppe von Lungentumoren zeigte ein Ansprechen von 41 Prozent.

 

In Europa ist Pembrolizumab – jeweils als Monotherapie – zugelassen bei fortgeschrittenem Melanom bei Erwachsenen sowie zur Erst- und Zweitlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren. Ganz neu ist die EU-Zulassung als Monotherapie beim rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphom bei Erwachsenen.

 

Weitere PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren befinden sich in einer späten Phase der klinischen Prüfung für die Behandlung von Patienten mit voranschreitenden PD-L1-positiven Lungentumoren (NSCLC) nach Chemotherapie. Atezolizumab erhielt im Februar 2015 von der FDA den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation). In Entwicklung sind auch Durvalumab und Avelumab. Die FDA hat Avelumab (Bavencio®) im März 2017 als erstes Medikament gegen das metastasierte Merkelzellkarzinom zugelassen. Dies ist ein seltener aggressiver Hauttumor; in Deutschland erkranken weniger als 400 Menschen pro Jahr daran.

 

CTLA-4-Checkpoint-­Inhibitoren

 

Ipilimumab (Yervoy®) ist ein Checkpoint-Inhibitor, der an das zytotoxische T-Lymphozytenantigen-4 (CTLA-4) bindet und dieses selektiv hemmt. Es war der erste Wirkstoff, der bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem oder inoperablem ­Melanom ein verlängertes Überleben erreichte und für diese Indikation 2011 zugelassen wurde. Im Vergleich zur PD-1-Blockade geht die Antikörper-vermittelte CTLA-4-Inhibition mit einem ­ungünstigeren Nebenwirkungsprofil einher.

 

Im Moment wird Ipilimumab in klinischen Studien zur Behandlung von Lungenkrebs untersucht. Der vollständig humanisierte monoklonale Antikörper vom Typ IgG1k ist seit 2011 in der EU zur Melanom-Behandlung zugelassen. In dieser Indikation besteht seit 2016 auch eine Zulassung in Kombination mit Nivolumab.

 

Mit Tremelimumab ist ein weiterer CTLA-4-Inhibitor in der Pipeline. Tremelimumab, ein vollständig humaner Anti-CTLA-4-Antikörper vom Typ IgG2, erhielt 2015 den Orphan Drug Status der FDA. Während Studien in Monotherapie beim Mesotheliom eher unklare Ergebnisse lieferten, ergab die Kombination mit Durvalumab beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) unabhängig vom PD-L1-Status positive Studienergebnisse. Auch wenn sich bisher nur eine geringe Zahl von CTLA-4-Inhibitoren zur Monotherapie des NSCLC in klinischer Entwicklung befindet, zeigten Kombinationen mit PD-1- und PD-L1-Antikörpern ermutigende Ergebnisse und lassen für die Zukunft hoffen. Nivolumab ist bereits in Kombination mit Ipilimumab zugelassen (nicht bei Lungenkrebs, nur beim Melanom).

 

Licht und Schatten

 

In den beiden Indikationen Malignes Melanom und (Tabakrauch-induziertes) Lungenkarzinom sind die Erfolge beeindruckend. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate konnte (bei Respondern) auf fast 40 Prozent gesteigert werden. Allerdings profitieren jeweils nur einzelne Patienten besonders stark von der Therapie. Die Responder-Raten liegen bei 10 bis 40 Prozent.


Der Autor

Stefan Laufer ist approbierter Apotheker und wurde 1989 promoviert. Nach einer Tätigkeit als wissenschaftlicher Assistent am Institut für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität Frankfurt wechselte er in die Industrie und leitete die Wirkstoffforschung sowie den Bereich Forschung und Entwicklung. Parallel hatte er Lehraufträge an den Universitäten in Frankfurt und Mainz inne. 1997 wurde Laufer an der Universität Mainz habilitiert und erhielt die Venia legendi für Pharmazeutische Chemie. Seit 1999 hat er den Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie an der Eberhard-Karls-Universität in Tübingen inne. Laufer war an verschiedenen translationalen Aktivitäten seiner Universität maßgeblich beteiligt: 2006 Gründung des Interfakultären Zentrums für Pharmakogenomik und Arzneimittelforschung und 2015 Gründung des Tübingen Center for Academic Drug Discovery. Seit 2016 ist er Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Schwerpunkte seiner wissenschaftlichen Arbeit sind Proteinkinase-Inhibitoren und Eicosanoid-Modulatoren für die Anwendungsgebiete Entzündung, Autoimmunität und Krebs.

 

Professor Dr. Stefan Laufer

Pharmazeutisches Institut

Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Auf der Morgenstelle 8

72076 Tübingen

E-Mail: Stefan.Laufer@uni-tuebingen.de


Zusammen mit den hohen Therapiekosten von bis zu 100 000 Euro pro Patientenjahr ergibt sich daher zwingend die Frage nach geeigneten Tumormarkern. Diese sollten optimalerweise sowohl zur Auswahl geeigneter Patienten als auch therapiebegleitend eingesetzt werden. Die Expression von PD-L1 ist der bisher am besten untersuchte Marker. Obwohl sich in erster Näherung eine klare Korrelation mit dem Therapieerfolg ergibt, sind noch viele Fragen offen. So profitieren oft auch PD-L1-negative Patienten deutlich von einer Therapie und bei Kombinationstherapien wie Nivolumab/Ipilimumab scheint der Marker generell weniger prädiktiv zu sein. Auch waren die bisherigen Tests oft technisch schwierig und stark fehlerbehaftet. Neuere Tests erscheinen sicherer, sind aber mit erheblichen Zusatzkosten verbunden. Insgesamt muss die Datenlage zu Biomarkern noch als stark heterogen bezeichnet werden. Eine hohe Tumorheterogenität, Primärtumor versus Metastasen (Metastasen haben oft ein anderes Mutationsmuster als der Primärtumor), machen das Gebiet zu einer bisher ungelösten ­Herausforderung.

 

Checkpoint-Inhibitoren sind keine harmlosen Arzneistoffe. Im Vergleich zu klassischen Zytostatika sind ihre Nebenwirkungen jedoch generell milder. Die (gewünschte) Immunstimulation ist unspezifisch, CD4- und CD8-­ T-Zellen werden stark aktiviert. Trotzdem sind schwere Autoimmunreaktionen eher selten und sind mit Steroiden in der Regel gut beherrschbar. Voraussetzung ist ein für diese Nebenwirkungen sensibilisiertes und geschultes Personal.

 

Sofortreaktionen während der Infusion sind selten. Die häufigste Nebenwirkung ist sicher eine Dermatitis, die je nach Schweregrad topisch oder systemisch mit Steroiden behandelt werden kann. Eine Pneumonitis spricht ebenfalls gut auf Steroide an, während Kolitiden je nach Schweregrad auch mit Infliximab zu therapieren sind. Hepatitiden können mit Steroiden und gegebenenfalls zusätzlich mit Mycofenolat Mofetil kontrolliert werden. Bei den seltenen Nephritiden bleibt oft nur das Absetzen der Therapie als Maßnahme übrig. Ferner sind endokrinologische Nebenwirkungen wie Hypophysitis, Thyreoiditis und Adrenalitis beschrieben. Insgesamt müssen diese Nebenwirkungen in Relation zu den Therapiealternativen (Chemotherapie) gesehen werden und stellen in der Regel das kleinere Übel dar.

 

Eine Revolution?

 

Sowohl wissenschaftlich als auch für den Patienten – sofern er Responder ist – sind Checkpoint-Inhibitoren ein erheblicher Erfolg, um nicht das Wort Revolution zu gebrauchen.

 

Neue First-Line-Therapieschemata, sinnvolle Kombinationen und geeignete Biomarker werden die Bedeutung dieser Wirkstoffklasse noch erhöhen. Auch die Grundlagenforschung gibt noch viel her. Bislang wurden etwa 50 weitere Rezeptoren und Liganden identifiziert und erforscht, die an der Regulation des Immunsystems im Sinn einer Checkpoint-Kontrolle be­teiligt sind. Beispiele sind LAG-3, KIR, CSF 1R, CD137, CD40, OX40 und TGFß. Theoretisch ergeben sich daher noch viele molekulare Angriffspunkte für neue Therapeutika.

 

Die universitäre Forschung hat hier essenzielle Beiträge geleistet. Alle wesentlichen Entdeckungen – Rezeptoren, Mechanismen, Bedeutung bei chronischen Infektionen und Krebs – wurden rein akademisch und weitestgehend mit öffentlicher Förderung ­erarbeitet. Die Industrie trat erst mit der Produktion der Antikörper und den klinischen Studien federführend in Erscheinung.

 

In Anbetracht dieses Potenzials und mit einer (vorsichtigen) Marktprognose von 35 Milliarden Euro in zehn Jahren (ohne Diagnostik) verwundert es nicht, dass sich viele namhafte Pharmafirmen hier beteiligen. Bei Jahrestherapiekosten von 100 000 Euro ergibt sich aber für die Bezahler im System ein großes Problem. Diese Frage ist bisher nicht einmal im Ansatz gelöst. /

 

Weiterführende Literatur

 

Schvartsman, G., Ferrarotto R., Massarelli, E., Checkpoint inhibitors in lung cancer: latest developments and clinical potential. Ther Adv Med Oncol Vol. 8 (6) (2016) 460-473.

 

Gautschi, O., et al., Immunvermittelte Nebenwirkungen von onkologischen Immuntherapien. Schweiz Med Forum 16 (2016) 836-841.

 

www.krebsimmuntherapie-pdl1-signalweg.de/

www.cancerresearch.org/cancer-immuno therapy/impacting-all-cancers/lung-cancer



Beitrag erschienen in Ausgabe 28/2017

 

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