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Nasalia: Applikationsroute mit Tücken

TITEL

 
Nasalia

Applikationsroute mit Tücken


Von Rolf Daniels / Meist applizieren Patienten Nasalia, um eine ­lokale Wirkung zu erzielen. Bei einigen Wirkstoffgruppen, zum Beispiel Peptidhormonen oder Analgetika, sind jedoch systemische Effekte beabsichtigt. Nach nasaler Gabe können Wirkstoffe sogar direkt ins Zentralnervensystem wandern – ein möglicher Ansatz zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.

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Bequeme Applikation, schneller Wirkeintritt und fehlender hepatischer First-Pass-Metabolismus sind wesent­liche Vorteile einer intranasalen Gabe von Wirkstoffen (1). Eine Besonderheit dieser Applikationsroute ist, ähnlich wie bei der Inhalation, dass ein opti­maler therapeutischer Effekt nur im ausgewogenen Zusammenspiel von Arzneiform, Applikationssystem und Anwender erreicht werden kann. Na­salia zählen daher nicht ohne Grund zu den beratungsintensiven Arznei­formen in der Apotheke.




Die klassische ­Anwendung von Nasalia dient der Lokaltherapie.

Foto: Fotolia/ Picture-Factory


Zubereitungen zur nasalen Anwendung sind gemäß der Definition des Europäischen Arzneibuchs flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und für eine Anwendung in den Nasenhöhlen zur lokalen oder systemischen Wirkung bestimmt sind (2). Die Liste der Standardterms des EDQM (Euro­pean Directorate for the Quality of Medicine and Healthcare) für die Bezeich­nung von Arzneiformen zur nasalen Anwendung umfasst insgesamt 22 verschiedene Begriffe (3). Zugelas­sene Fertigarzneimittel zur nasalen Applika­tion gibt es in folgenden Dar­reichungsformen:

 

  • Sprays und Tropfen jeweils als ­Lösungen oder Suspensionen,
  • halbfeste Zubereitungen in Form von Gelen, Cremes und Salben sowie
  • Pulver zur Herstellung von isotonen Lösungen.

Nasenpulver, die auch im Europäischen Arzneibuch aufgeführt sind, sind in Deutschland zurzeit nicht zugelassen. Die missbräuchliche nasale Anwendung von Cocain belegt aber sehr eindrücklich, dass diese Art der Applika­tion hervorragend geeignet ist, um systemische Wirkungen zu erzielen. Es verwundert daher nicht, dass Nasenpulver aktuell intensiv erforscht werden.

 

Die Nase als Resorptionsorgan

 

Die wesentlichen physiologischen Funktionen der Nase sind die Regulierung des Atemstroms sowie die grobe Reinigung und Konditionierung der Atemluft (Respiration), Geruchswahrnehmung (Olfaktion), Warnfunktion über den Nervus trigeminus und Resonanzraum für die Stimmbildung (Phonation) (4).




Abbildung 1: Anatomie der Nase (links), Aufbau der Nasenschleimhaut (Mitte) und Schema der mukoziliären Clearance aus dem Zusammenspiel von Zilienbewegung und Mucinschicht (rechts)

Grafik: Stephan Spitzer


Obwohl nicht primär für eine Sub­stanz­aufnahme vorgesehen, erscheint die Nase als Applikationsort schon ­allein deswegen interessant, weil sie sehr leicht und nicht-invasiv zugänglich ist. Sie bietet zwar nur eine begrenzte Resorptionsfläche (etwa 150 cm2), weist aber ansonsten günstige Voraussetzungen als Resorptionsorgan auf: Das Nasenepithel ist dünn und wird von einem dichten Netz feiner Blutgefäße durchzogen. Dadurch können Wirkstoffmoleküle, die eine nicht allzu hohe Molmasse aufweisen und nicht ausgesprochen hydrophil sind, rasch resorbiert werden. Darüber hinaus entfällt bei der Resorption über die Nasenschleimhaut der hepatische First-Pass-Metabolismus, ebenso ein Metabolismus in der Darmwand und eine In­aktivierung durch Magensäure oder Verdauungs­enzyme.

 

Nachteilig sind die Begrenzung des applizierbaren Volumens (25 bis 200 µl) sowie die kurze Verweilzeit. Diese ist bedingt durch die mukoziliäre Clearance als wichtigem Teil des physiologischen Luftreinhaltungsprogramms der Atemwege (5).




Abbildung 2: Nicht trivial: Richtige und falsche Vorgehensweise für eine optimale Verteilung von Nasentropfen auf der Nasenschleimhaut

Grafik: Stephan Spitzer


Die Nasenschleimhaut besteht zu 80 Prozent aus einem rachenwärts schlagenden, mehrschichtigen Flimmerepithel. Dieses bewegt die auf­gelagerte, von den Becherzellen sezernierte, etwa 10 µm dicke Mucinschicht mit einer Geschwindigkeit von 5 bis 25 mm/min in Richtung Rachenraum (Abbildung 1) (4). Dadurch wird alles, was auf und in der Mucinschicht abgelagert wurde, innerhalb von etwa 15 bis 20 Minuten in Richtung Rachen abtransportiert und verschluckt.

 

Ob eine lokale oder eine systemische Wirkung angestrebt wird: Eine ausreichende und gleichmäßige Deposition auf der Nasenschleimhaut ist essen­ziell für den Therapieerfolg. Das macht die korrekte Applikation von Nasen­tropfen kompliziert. Sie verteilen sich nur dann gleichmäßig auf der Schleimhaut der Nasenhöhle, wenn die in der Patienteninformation meist bildlich dargestellten gymnastischen Übungen im Liegen ausgeführt werden (Abbil­dung 2). Applikationsfehler führen je nach Kopfposition des Patienten dazu, dass ein relativ großer Teil ent­weder schnell über den Nasenrachenraum aus der Nasenkavität entfernt wird oder aus der Nase heraustropft.

 

Deutlich einfacher zu handhaben sind Sprays. Ihr Verteilungsmuster wird stark von der Aerodynamik beeinflusst und hängt damit von der Partikelgröße, der Anatomie und dem Atemstrom ab. Große Tropfen (etwa 60 µm) scheiden sich überwiegend im nicht Zilien tragenden anterioren Teil der Nase ab. Bei einer Tropfgröße von 5 bis 15 µm wird die posteriore Nasenhöhle erreicht und mit Partikelgrößen zwischen 0,5 und 5 µm die Nasennebenhöhlen sowie tiefere Abschnitte der Atemwege (6). Das bedeutet, dass es bei solch feinen Aerosolen zu einer unerwünschten Inhala­tion der Tröpfchen und Deposition in den Bronchien und Bronchiolen kommen kann.

 

Lokaltherapeutika

 

Die Arzneiformen sind sehr selten ölige, sondern meist wässrige Lösungen und Suspensionen. Nasensprays unterscheiden sich von Nasentropfen nur durch ihre Anwendungsweise und ihre Primärverpackung. Einfache Sprühlösungen werden in quetschbaren Kunststoff-Flaschen oder solchen mit einem Dosier-Pumpventil abgefüllt.


Tabelle 1: Qualitative Zusammensetzung einer typischen wässrigen Zubereitung zur Anwendung als Nasenspray oder -tropfen und mögliche Hilfsstoffe

Funktion Hilfsstoffe Mögliche Alternativen 
pH-Einstellung Natriumdihydrogenphosphat-Dinatriumhydrogenphosphat-Puffer Citronensäure-Natriumcitrat-Puffer, HCl, NaOH 
Isotonisierungs­mittel NaCl Glycerol, Sorbitol, Propylenglykol, Glucose 
viskositäts­erhöhender Zusatz Hypromellose Hyetellose, Carmellose-Na/­mikrokristalline Cellulose 
Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid Kaliumsorbat, Benzylalkohol, 4-Hydroxybenzoesäure­methylester 

Bei niedrigviskosen lipophilen Zubereitungen besteht grundsätzlich die Gefahr der Aspiration; damit verbunden sind gesundheitliche Risiken bis hin zur Lipidpneumonie. Die Anwendung öliger Lösungen ist daher bei Kindern kontraindiziert. Ölige Zubereitungen werden aber ohnehin selten und vorwiegend als Träger für ätherische Öle eingesetzt. Letztere sind in Nasen­tropfen toxikologisch durchaus kritisch zu sehen, da sie, zumindest in höherer Konzentration, eine Lähmung der Zilien bewirken können (7).

 

Die meisten Nasalia sind einfache wässrige Lösungen. Zur Vermeidung einer Reizung und Schädigung der Zilien sollten sie möglichst isoton oder schwach hyperton sein und einen pH-Wert von 6,5 bis 7,6 aufweisen. Die Pufferkapazität ist gering zu wählen, da die Mucinschicht nur eine begrenzte Kompensationskapazität aufweist und ein merklicher Verdünnungseffekt, wie er bei Augentropfen gegeben ist, fehlt. Da die meisten Glucocorticoide nur im leicht sauren pH-Bereich stabil sind, sind die Suspensionen häufig mit ­einem Citronensäure/Na-Citrat-Puffer eingestellt, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass in höherer Konzentration ein zilienschädigender Effekt nicht aus­geschlossen werden kann. Zusätzlich enthalten viele Nasalia Polymere zur Viskositätserhöhung, um die Haftung und damit die Verweilzeit am Epithel zu verbessern. Eine einfache Rezeptur zeigt die Tabelle 1.

 

Mit und ohne Konservierungsmittel




Nasenarzneimittel sind immer nur für eine Person bestimmt, um die Übertragung von Infektionen zu vermeiden.

Foto: Fotolia/animaflora


Die Nasenschleimhaut ist eine wichtige und häufige Eintrittspforte für Infek­tionen. Daher müssen Zubereitungen zur nasalen Anwendung gemäß den Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs keimarm sein, das heißt, sie dürfen höchstens 102 koloniebildende aerobe Bakterien und 101 koloniebildende Hefen und Pilze je Gramm oder Milliliter enthalten und müssen frei von Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus sein (2).

 

Abgesehen von begründeten und zugelassenen Fällen enthalten wässrige Zubereitungen zur nasalen Anwendung in Mehrdosenbehältnissen ein geeignetes Konservierungsmittel in angemessener Konzentration, sofern nicht die Zubereitung selbst ausreichende antimikrobielle Eigenschaften hat. Hierzu wird fast ausschließlich Benzalkoniumchlorid, sehr selten auch Kaliumsorbat, Benzylalkohol oder 4-Hydroxybenzoesäuremethylester eingesetzt.

 

Konservierungsmittel und insbesondere Benzalkoniumchlorid haben jedoch ein deutliches zytotoxisches Poten­zial. Präklinische Daten zeigen ­sowohl in vitro als auch in vivo, dass Benzalkoniumchlorid konzentrations- und zeitabhängig die Zellmorphologie der Mukosa schädigt und die Zilienschlagfrequenz bis hin zum irrever­siblen Stillstand hemmt. Daher ist für Benzalkoniumchlorid-haltige Arzneimittel zur Anwendung in der Nase seit 2004 ein Warnhinweis in der Gebrauchs- und Fachinformation an­geordnet (8).

 

Als Alternative stehen konservierungsmittelfreie Zubereitungen in Mehrdosenbehältnissen zur Verfügung, die eine Kontamination des Inhalts bei der Applikation wirksam verhindern (Beispiele: COMOD®-Dosiertropfer, 3K®- Dosiersprühfläschen). Um den individuellen Wünschen und Bedürfnissen der Patienten gerecht zu werden, stehen einige Lokaltherapeutika für die Selbstmedikation in unterschiedlichen Applikationssystemen mit und ohne Konservierung zur Verfügung.


Tabelle 2: Beispiele von Arzneimitteln zur nasalen Applikation mit systemischer ­Wirkung

Wirkstoff Handelspräparat (Beispiel) Indikation 
Desmopressin Minirin® Enuresis nocturna 
Buserelin Metrelef®, Profact® Prostatakarzinom, Endometriose 
Estradiol Aerodiol® Hormonersatztherapie 
Fentanyl PecFent®, Instanyl® Durchbruchschmerzen 
Gonadorelin Kryptocur® Hodenhochstand 
Nafarelin Synarela® Endometriose 
Sumatriptan Zolmitriptan Imigran® Ascotop® Migräne 

Ebenfalls konservierungsmittelfrei sind Nasalia in Einzeldosisbehältnissen, die es als gebrauchsfertige Einzeldosispräparate (Beispiele: Imigran®, Ascotop ®, Fluenz®, jeweils als Nasenspray) oder als Einzeldosissystem zur Anwendung beim Arzt gibt. Hierfür steht das MAD® Nasal System zur Verfügung, das sich mit einer handelsüblichen Luer-Lock-Einmalspritze verbinden lässt und das Zerstäuben der meisten niedrig­viskosen wässrigen Lösungen mit einem Tropfengrößenspektrum im Bereich von etwa 30 bis 100 µm ermöglicht (9).

 

Tipps zur Hygiene

 

Entsprechend der hohen Anforderungen an die mikrobiologische Qualität setzt der Umgang mit Nasalia eine ausreichende Hygiene voraus. Das Apothekenteam sollte dem Patienten darauf hinweisen, bei der Verwendung von Quetschsprühflaschen und Pipetten darauf zu achten, dass diese zusammengedrückt aus der Nase entfernt werden, um das Einsaugen von Nasensekret in die Zubereitung zu vermeiden.

 

Mehrdosenbehältnisse haben immer nur eine begrenzte Anwendungsdauer; nur für diesen Zeitraum und bei sachgemäßer Verwendung ist eine ausreichende mikrobiologische Qualität gesichert. Ansonsten kann es bei der nächsten Anwendung zu einer Reinfektion kommen, da die Wirkung des Konservierungsmittels erschöpft ist.


Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter schnell verfügbarer Fentanyl-Präparate (14)

Fentanyl-Präparat Cmax (ng/ml) Tmax (min) Absolute Bioverfügbarkeit (Prozent) 
Oral-transmukosales Fentanyl­citrat (Actiq®0,32 ± 0,1 90 (30 bis 480) 50 
Bukkal-Tablette (Effentora®0,62 ± 0,24 45,6 (19,8 bis 240) 65 
Sublingualtablette (Abstral®0,41 ± 0,16 48,7 ± 26,3 70 
Intranasales Spray (Instanyl®1,20 ± 0,70 13 ± 5,7 15 (6 bis 25) 89 
Pektin-haltiges Nasenspray (Pecfent®0,78 ± 0,38 15 (10,2 bis 96,0) 60 

Selbstredend sind Nasalia nur von einer einzigen Person zu benutzen. Sie dürfen nicht innerhalb der Familie oder an andere Personen weitergegeben werden, um eine gegenseitige (Re-)Infektion zu vermeiden.

 

Nasalia mit systemischer Wirkung

 

Neben den Lokaltherapeutika finden sich immer mehr Fertigarzneimittel, bei denen Wirkstoffe nasal zur systemischen Therapie gegeben werden ­(Tabelle 2). Nicht invasive Applikation, Vermeidung des hepatischen First-Pass-Metabolismus und fehlende Inaktivierung im Gastrointestinaltrakt gelten als wichtigste Vorteile.

 

Alle Zubereitungen sind wässrige gepufferte Lösungen und werden als Dosierspray appliziert. Dies setzt eine ausreichende Löslichkeit des Arzneistoffs im wässrigen Milieu voraus, ­damit mit einem Sprühstoß von etwa 100 µl eine therapeutische Dosis appliziert werden kann. Ist dies nicht ge­geben, können geeignete galenische Maßnahmen die Löslichkeit des Wirkstoffs erhöhen. Allerdings ist die Zahl der dafür verwendbaren Hilfsstoffe sehr begrenzt. Aus Gründen der lokalen Verträglichkeit können typische Lösungs­mittel wie Ethanol nicht eingesetzt werden. Außerdem ist bei niedermolekularen Hilfsstoffen zu beachten, dass diese in ausreichend lösungs­vermittelnder Konzentration meist zu hyper­tonen und damit ungeeigneten Lösungen führen.

 

Ein anderes Formulierungsprinzip wurde für nasales Estradiol entwickelt, das in Wasser praktisch unlöslich ist (1,5 mg/l). Eine ausreichend hohe Löslich­keit entsteht durch die Bildung von Cyclodextrin-Einschlussverbindungen (10).




Schnell wirksam bei Migräne sind Triptane zur nasalen Anwendung.

Foto: Shutterstock/wavebreakmedia


Bei Verwendung von partiell methyliertem ß-Cyclodextrin kann die Löslichkeit von 17ß-Estradiol um mehr als den Faktor 1000 gesteigert werden. Damit kann die angestrebte Dosis von 150 µg Estradiol in einem Sprühstoß von nur 70 µl gelöst werden. Nach der Applikation kann der im Gleichgewicht mit dem komplexierten Arzneistoff vorliegende freie Anteil des Estradiols resorbiert werden. Die Estradiol-Cyclodextrin-Einschlussverbindung wird, wie auch Cyclodextrin allein, aufgrund ihrer Molmasse und Hydrophilie nicht nennenswert über die Nasenschleimhaut resorbiert. Die Grenzflächen­aktivität und Membranaffinität des methy­lier­ten Cyclodextrins wirken jedoch resorptionsfördernd (11).

 

Der Blutspiegelverlauf nach nasaler Gabe ist dadurch charakterisiert, dass sich nach Gabe von 300 µg Estradiol inner­halb von 20 Minuten eine maximale Plasmakonzentration von über 3500 pmol/l ergibt, die bereits innerhalb von zwei Stunden auf Basalwerte abfällt (12). Rechnerisch ergeben sich mittlere Plasmaspiegel im Bereich von 100 bis 200 pmol/l, das heißt in einem mit anderen Estradiol-Darreichungsformen äquivalenten Bereich. Damit wird auch die vergleichbar gute Wirkung auf Hitzewallungen erklärt. Allerdings sind die Langzeiteffekte des gepuls­ten Verlaufs mit wiederholt ­hohen maximalen Plasmakonzentra­tionen noch unklar (13).

 

Bei ausreichender Löslichkeit des Wirkstoffs entscheiden insbesondere seine physikochemischen Eigenschaften über das Ausmaß der nasalen Resorp­tion. Ein diesbezüglich idealer Wirkstoff ist Fentanyl. Bereits ohne komplizierte Galenik und appliziert als einfache gepufferte wässrige Lösung wird eine absolute Bioverfügbarkeit von 89 Prozent mit steil ansteigenden Blutspiegeln und Maximalwerten innerhalb einer Viertelstunde erreicht. Ein derartiger Blutspiegelverlauf ist bei Opioiden nicht unbedingt erwünscht, da dieser den bei Abhängigen ersehnten »Kick« auslöst und dadurch das Missbrauchspotenzial erhöht. Galenisch lässt sich das Problem mithilfe einer leicht verzögerten Freisetzung durch Zusatz eines geeigneten Polymers, nämlich Pektin, lösen. Pektin ergibt in Abwesenheit von Calcium- Ionen niedrigviskose Lösungen. Nach der nasalen Applikation und in Verbund mit den dort vorhandenen Cal­cium-Ionen geliert die Lösung und setzt Fentanyl verlangsamt frei.

 

Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die maximalen Blutspiegel deutlich absinken, aber der Zeitpunkt, an dem diese maximalen Blutspiegel auftauchen, unwesentlich beeinflusst wird (14) (Tabelle 3). Vergleicht man die Werte unterschiedlicher Studien, findet man eine deutliche Schwankungsbreite. Außerdem »erkauft« man sich den gewünschten pharmakokinetischen Vorteil durch eine deutlich niedrigere Bioverfügbarkeit. Bei der Behandlung von Durchbruchschmerzen sind beide nasalen Arzneiformen aber in Ausmaß und Geschwindigkeit der Wirkung den anderen schnell wirksamen Fentanyl-Zubereitungen deutlich überlegen.




Abbildung 3: Resorptionsrouten in der Regio olfactoria nach intranasaler Anwendung (oben) und Wege eines Arzneistoffs durch das Riechepithel ins ZNS – über den Riech- und den Trigeminus­nerv (unten)

Grafik: Stephan Spitzer


Unabhängig davon besteht wie bei allen BtM-haltigen Arzneimitteln das Problem der Sicherheit im Sinne einer ungewollten Überdosierung und der missbräuchlichen Verwendung.

 

Peptidhormone wie Gonadorelin oder Calcitonin werden im Gastrointestinaltrakt inaktiviert und daher überwiegend als Parenteralia angeboten. Als Alter­native erscheint die Nase als Applikationsort attraktiv, da hier eine merk­liche Bioverfügbarkeit erreicht werden kann. Dies gilt beispielsweise für Calcitonin, das für die Langzeittherapie der Osteoporose als Nasenspray erhältlich ist. Trotz einer geringen absoluten Bioverfügbarkeit von 2 bis 15 Prozent bewirkt intranasales Calcitonin einen klinisch relevanten biologischen Effekt.

 

Gonadorelin und seine synthetischen Analoga Buserelin und Nafarelin sind ebenfalls als gepufferte wässrige Lösungen zur intranasalen Applikation im Handel. Die Bioverfügbarkeit liegt unter 5 Prozent, während die Wirksubstanzen nach subkutaner Injektion zu 70 Prozent bioverfügbar sind. Bei den beanspruchten Indikationsgebieten wie Endome­triose, In-vitro-Fertilisation oder Hodenhochstand sind die Hormone trotz der geringen Resorptionsrate noch ausreichend wirksam. Allerdings muss man bei der nasalen Gabe von Peptiden mehr noch als bei anderen Wirkstoffen mit großen inter- und intraindividuellen Schwankungen (bis zu 300 Prozent) in der Bioverfügbarkeit rechnen.

 

Die meisten Wirkstoffe, zum Beispiel Triptane, erreichen bei nasaler Applika­tion eine Bioverfügbarkeit, die zwischen der von Fentanyl und den Peptiden liegt. Sumatriptan (Imigran®) und Zolmitriptan (Ascotop®) werden als wässrige gepufferte Lösung aus einem Einzeldosisbehältnis gesprüht, das kein Konservierungsmittel enthält. Die Bioverfügbarkeit wird für Suma­triptan mit etwa 16 Prozent, beim Zolmitriptan mit etwa 40 Prozent angegeben. In der Fachinformation steht: »Nach intranasaler Anwendung scheint ein Teil der Dosis direkt im Nasen­rachen­raum resorbiert zu werden« (15). Diese Angabe verwundert zunächst, bedeutet aber nichts anderes, als dass der in die Nase applizierte Wirkstoff durch die mukoziliäre Clearance abtransportiert, geschluckt und dann im Gastrointestinaltrakt resorbiert wird.

 

Bei Peptiden ist dies zu vernachlässigen, weil sie von der Magensäure und Enzymen abgebaut werden und die perorale Verfügbarkeit praktisch bei Null liegt. Anders ist es bei Triptanen. Die gesam­te Bioverfügbarkeit der nasalen Zubereitung umfasst auch den verschluckten Anteil entsprechend seiner Bioverfügbarkeit aus dem Gastro­intes­tinal­trakt. Im Grunde ist die Situation ähnlich wie bei der Anwendung von Schmelz­tabletten. Auch dort wird, in Abhängigkeit vom Wirkstoff, nur ein geringer Anteil über die Mundschleimhaut und der größte Teil nach dem Verschlucken im Gastrointestinaltrakt resorbiert.


Der Autor

Rolf Daniels studierte Pharmazie in Regensburg und wurde 1985 promoviert. Zunächst als Laborleiter in einer Pharmafirma und dann als Akademischer Rat am Institut für Pharmazie der Universität Regensburg tätig, habilitierte sich Daniels 1994 und erhielt die Lehrbefugnis für das Fach Pharmazeutische Technologie. Zehn Jahre war er als Professor für Pharmazeutische Technologie an der TU Braunschweig tätig, bevor er 2005 als W3-Professor an die Universität ­Tübingen wechselte. Seine Hauptforschungsgebiete umfassen die Formulierung und Charakterisierung von Dermatika und hier insbesondere von polymer- oder feststoffstabilisierten Emulsionen, Lipiddispersionen und Schaumformulierungen sowie von lipidbasierten oralen Darreichungsformen.

 

Professor Dr. Rolf Daniels

Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie

Pharmazeutisches Institut

Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Auf der Morgenstelle 8

72076 Tübingen

E-Mail: rolf.daniels@uni-tuebingen.de


Beide Darreichungsformen, Nasenspray und Schmelztablette, sind somit eine komfortable Therapieoption für Migränepatienten, die konventionelle perorale Darreichungsformen wegen Übelkeit und Erbrechen während einer Migräneattacke nicht einnehmen können.

 

Von der Nase direkt ins Zentralnervensystem

 

Neben der Wirkstoffaufnahme nach Resorption über das Nasenepithel oder nach Verschlucken bietet die nasale Applikation noch einen versteckten Seiteneingang direkt zum Gehirn. Dieser Weg führt von der Nase zur Regio olfactoria und bietet Arzneistoffen einen Zugang in das Zentralnerven­system, der ihnen ansonsten durch die Blut-Hirn-Schranke versperrt ist (16).

 

»Regio olfactoria« ist die anatomische Bezeichnung für den Bereich der Nasenschleimhaut, der der Geruchswahrnehmung dient. In diesem obersten Bereich der Nasenhöhle sind das Gehirn und der es umgebende Liquor nur durch einen Knochen, das Siebbein, und einige Zellschichten der Nasenschleimhaut von der Außenwelt getrennt. Das Siebbein ist von Fasern des Riechnervs (Nervus olfactorius) durchzogen und eine ideale Transportroute für Wirkstoffe. Einen vergleichbaren Weg bietet der Trigeminusnerv. Die meisten, insbesondere lipophile Wirkstoffe diffundieren hauptsächlich passiv über die Nasenschleimhaut und werden über die Blutbahn abgeleitet oder in Nervenzellen aufgenommen. Größere und hydrophilere Moleküle werden alternativ auch per Endocytose oder Pinocytose in die Nervenzellen aufgenommen und wandern auf diesem Weg ins Gehirn (Abbildung 3) (17).

 

Wirkstoffe und mögliche Indikationen betreffen vor allem Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Multiple Sklerose. Hier stellt die Blut-Hirn-Schranke ein riesiges therapeutisches Hindernis dar. Großes Interesse richtet sich auf Insulin. Natürlich nicht für die Behandlung des Diabetes mellitus, sondern aufgrund seiner zentralnervös stimulierenden Wirkung für die Therapie der Alzheimer-Krankheit. Weitere Beispiele sind Oxytocin für Patien­ten mit sozialer Dysfunktion, Leptin bei Adipositas und Naloxon bei Opiat-Überdosierung (18). Auch bei nasa­ler Anwendung von Fentanyl bei Durchbruchschmerzen mag diese Transportroute an der guten Wirksamkeit mitbeteiligt sein.

 

Am Menschen ist es derzeit praktisch unmöglich, zu messen, wieviel Wirkstoff tatsächlich auf dieser Route im Gehirn ankommt. Eine Abschätzung ist, wenn überhaupt, nur über die Pharma­kodynamik und nicht über die Pharmakokinetik möglich. Im Mausmodell wurde bereits nachgewiesen, dass selbst proteinogene Wirkstoffe über die Regio olfactoria ins ZNS gelangen.

 

Vielfältige Arzneiformen werden hierfür in der Forschung eingesetzt: Gele, nanopartikuläre Suspensionen und Emulsionen, Mikroemulsionen, Lipo­somen sowie Nasenpulver, die mittels eines Applikators direkt in die Nase appliziert werden (19). Dort haften sie gut an der Mucinschicht und insbesondere am Riechepithel und lösen sich auf. Der freigesetzte Wirkstoff kann danach entlang der Nervenbahnen direkt ins Gehirn transportiert werden. Im Mausmodell ist die Machbarkeit in vielen Beispielen nachgewiesen. Die Umsetzung in Humanarzneimittel wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen, aber bietet einen berechtigten Hoffnungsschimmer für die Behandlung zahlreicher schwerer Erkrankungen. /

 

Literatur

  1. Degenhard, M., Gerallt, W., Birkhoff, M., Intranasal Drug Administration — An Attractive Delivery Route for Some Drugs. In Omboon, V., Olimat, S. (Eds.), Drug Discovery and Development, From Molecules to Medicine. InTech 2015. DOI: 10.5772/58659
  2. Europäisches Arzneibuch. Grundwerk 8.0 (2014) mit Nachträgen 8.1 bis 8.8; Dtsch. Apoth. Verl. Stuttgart, 2016
  3. EDQM: Standard Terms. https://standardterms.edqm.eu
  4. Beule, A. G., Physiology and pathophysiology of respiratory mucosa of the nose and the paranasal sinuses. GMS Current Topics in Otorhinolaryngology – Head and Neck Surgery 9 (2010) Doc07.
  5. Jadhav, K. R., et al., Nasal Drug Delivery System – Factors Affecting and Applications. Curr. Drug Ther. 2 (2007) 27-38.
  6. Newman, S. P., et al., The nasal distribution of metered dose inhalers. J. Laryng. Otol. 101 (1987) 127-132.
  7. Riechelmann, H., et al., Response of human ciliated respiratory cells to a mixture of menthol, eucalyptus oil and pine needle oil. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 47 (1997) 1035-1039.
  8. BfArM, Besonderheitenliste auf Basis der Excipients-Guideline (CPMP/463/00 Final, Juli 2003) der Arzneimittel-Warnhinweisverordnung. 2016.
  9. MAD Nasal System.
  10. Dooley, M., Spencer, C. M., Ormrod, D., Estradiol-intranasal: a review of its use in the management of menopause. Drugs 61 (2001) 2243-2262.
  11. Klein, S., Zoeller, T., Cyclodextrine. Molekulare Zuckertüten für Arzneistoffe. Pharm. Ztg. 153 (2008) 18-23.
  12. Järvinen, A., et al., Steady-state pharmaco­kinetics of estradiol gel in postmenopausal women: effects of application area and washing. Br. J. Obstet. Gynaecol. 104 (1997) 14-18.
  13. AWMF-Leitlinie, Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause (HT), 2009.
  14. Joppich, R., Poels, M., Deutsche Akademie für Anästhesiologische Fortbildung Refresher Course 2011.
  15. Fachinformation Ascotop.
  16. Pardeshi, C. V., Belgamwar, V. S., Direct nose to brain drug delivery via integrated nerve pathways bypassing the blood–brain barrier: an excellent platform for brain targeting. Expert Opinion on Drug Delivery 10 (2013) 957-972.
  17. Quitana, D. S., et al., Do delivery routes of intranasaly administered oxytocin account for observed effects on social cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 49 (2015) 182-192.
  18. Chapman, C. D., et al., Intranasal Treatment of Central Nervous System Dysfunction in Humans. Pharm. Res. 30 (2013) 2475–2484.
  19. Zscherpe, J., Nasale Pulverformulierungen zur systemischen Wirkstoffapplikation. Diss. Christian-Albrecht-Universität Kiel 2008.



Beitrag erschienen in Ausgabe 16/2017

 

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