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Pneumotoxische Arzneimittel: Lunge in Gefahr

TITEL

 
Pneumotoxische Arzneimittel

Lunge in Gefahr


Von Burkhard Kleuser / Das Spektrum medikamenten-induzierter Nebenwirkungen an der Lunge kann vom banalen ­Husten bis zum akuten Lungenversagen reichen. Sollen irreversible Schäden ­vermieden werden, müssen die ursächlich in Frage ­kommenden Arzneimittel bei geringstem Verdacht abgesetzt ­werden.

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Die Lunge ist ein immunkompetentes und sehr stoffwechselaktives Organ, das nicht nur für den Gasaustausch zuständig ist, sondern auch eine Filterfunktion für Luftschadstoffe und Blutbestandteile besitzt.




Die Zahl der ­Medikamente mit broncho-pulmonalen Nebenwirkungsspektren nimmt ständig zu.

Foto: Fotolia/ grafikplusfoto


Auch wenn die Gesamtkonzentration aller Cytochrom P450-Enzyme in der Lunge in etwa nur ein Zehntel der Konzentration in der Leber beträgt: Das Atmungsorgan zeichnet sich zudem durch individuelle, der Metabolisierung von Arzneistoffen dienende Enzyme aus, die durch Induktion oder Inhibierung zu zahlreichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen und -interaktionen führen können (1).

 

Die Zahl der Medikamente mit broncho-pulmonalen Nebenwirkungs­spektren nimmt vermutlich unter anderem aufgrund besserer Diagnose- und Dokumentationsmöglichkeiten, aber auch in Folge der Entwicklung neuer Arzneistoffe wie Biologicals ständig zu. Für mehrere hundert Arzneistoffe existieren Fallbeschreibungen sowie Daten (siehe Kasten), die Komplikationen an den Atmungsorganen aufzeigen, wobei einige Arzneistoffe beziehungsweise Arzneistoffklassen wie Biologicals sowie Chemotherapeutika, Antiarrhythmika, Antibiotika und NSAIDs besonders oft mit der Entstehung von Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden (2).

 

Hohe Dunkelziffern




Ob Bronchien oder Lungenparenchym: Von Medikamenten-induzierten Erkrankungen können alle Kompartimente des Atmungsorgans betroffen sein.

Foto: iStock/DragonImages


Medikamenten-induzierte Nebenwirkungen und Erkrankungen können alle Abschnitte der Lunge betreffen (3,4). Am Bronchialsystem können Symptome wie Husten sowie Bronchialob­struktionen bis hin zur Bronchiolitis obliterans auftreten. Besonders empfindlich auf Arzneistoffe aber reagiert das Lungenparenchym, das die Alveolen(epithelien) und die Kapillarendothelien plus Zwischenräume sowie das perivaskuläre und das lymphatische Gewebe umfasst.

 

Arzneimittel können diffuse parenchymatöse, also interstitielle Lungenerkrankungen mit diversen klinischen Erscheinungsbildern hervorrufen, die von Entzündungen und Fibrotisierungen der Alveolen (Alveolitis) bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen mit einem Akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) reichen (5).

 

Geschätzt wird, dass 14 Prozent der schweren Asthmaanfälle, 10 Prozent der ARDS-Fälle sowie 20 Prozent aller eosinophilen Pneumonien durch Arzneistoffe verursacht werden: Die Dunkelziffern sind insgesamt hoch. Das Auftreten parenchymatöser Lungenerkrankungen wird zu circa 2,5 bis 3 Prozent auf Arzneistoffe zurückgeführt (6). Besonders häufig betroffen sind Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten. 10 Prozent dieser Patienten entwickeln unerwünschte Nebenwirkungen an den Atmungsorganen (7).

 

Durch pneumotoxische Arzneimittel bedingte Lungenerkrankungen sind nicht leicht zu diagnostizieren, denn häufig kann der gleiche Arzneistoff bei individuellen Patienten sehr unterschiedliche Krankheitsbilder auslösen. Ebenso ist es umgekehrt möglich, dass ähnliche Krankheitsbilder durch Arzneistoffe ausgelöst werden, die sich pharmakologisch und strukturell stark unterscheiden. Auch sind zu Beginn einer Erkrankung klinische Befunde wie Husten, Fieber und Dyspnoe recht unspezifisch. Besonders schwer, Kausalzusammenhänge zu erkennen, ist es, wenn der Patient mehrere Arzneistoffe einnimmt.

 

Bei der Identifizierung und Diagnose der unerwünschten Effekte sind folgende Kriterien von großer Bedeutung: Die Arzneistoffgabe und das Auftreten der Manifestation sollten ursächlich in Beziehung stehen, wenn sich der Kausalzusammenhang zwischen Pharmakotherapie und pneumotoxischer Wirkung allerdings auch nicht immer klären lässt.


Tabelle 1: Ausgewählte Beispiele von Arzneistoffen, die zu Lungenerkrankungen oder spezifischen Symptomen am Bronchialsystem führen.

Symptome/ Reaktionen Arzneistoffe 
Husten ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Desfluran, Isofluran, Fentanyl, Morphin, Propofol, Interleukin-2, Mycophenolat-Mofetil, Steroide, Methotrexat et cetera 
Bronchospasmen ß-Blocker, NSAIDs, Cholinesterase-Inhibitoren, N-Acetylcystein, Opiate, Kontrastmittel, Pentamidin, ­ACE-Hemmer, Amphotericin B, trizyklische Antidepressiva, Carbamazepin, Gemcitabin, Methotrexat, Interferone, Paclitaxel, ­Hydrocortison et cetera 
Bronchiolitis obliterans Amphotericin B, ß-Blocker, D-Penicillamin, Hydralazin, ­Minocyclin, NSAIDs et cetera 

Die Lungenerkrankung muss zudem durch bildgebende Verfahren wie Thoraxröntgen beziehungsweise hochauflösende Computertomographie (CT) sowie durch klinische und histologische Befunde im Rahmen einer Bronchoskopie oder bronchoalveolären Lavage, also Lungenspülung mit Kochsalzlösung zur Gewinnung geschädigter (Immun)zellen, abgesichert sein.

 

Andere Ursachen für die Lungenerkrankung müssen ausgeschlossen werden (8), wobei es als positives Zeichen der Ausschlussdiagnose bewertet wird, wenn sich die Erkrankung nach Absetzen des Medikaments bessert beziehungsweise das gleiche Erkrankungsbild nach neuerlicher Exposition auftritt. Allerdings sollte auf eine Reexposition des in Verdacht stehenden Arzneistoffs besonders bei schweren Lungenerkrankungen verzichtet werden.

 

Direkte und indirekte ­Effekte

 

Die Pathomechanismen bei der Entstehung von Lungenerkrankungen durch Arzneistoffe sind vielfach nur unzureichend untersucht (9). Vorrangig werden zwei Mechanismen diskutiert: Zum einen können der Arzneistoff oder seine Metaboliten gegebenenfalls in Interaktion mit anderen Arzneistoffen beziehungsweise mit dem in der Lunge naturgemäß hoch konzentrierten Sauerstoff eine direkte toxische Wirkung entfalten. Diese toxische Wirkung kann mit Zellschädigungen und nachfolgend mit Entzündungen einhergehen, die sich im Falle einer Chronifizierung auf benachbarte Gewebe- und Gefäßbereiche ausdehnen und schließlich zu einer teils irreversiblen Fibrotisierung führen können.

 

Zum anderen können Ursache medikamenten-induzierter Lungenerkrankungen auch allergische Reaktionen sein. Arzneistoffe oder Metaboliten können Haptene darstellen, die nach Bindung an Proteine zu Vollantigenen werden, die wiederum Immunzellen mit nachfolgender Freisetzung gewebetoxischer Mediatoren aktivieren. Schließlich sind, wie zum Beispiel im Falle des Analgetika-Asthmas, auch Pseudoallergien möglich. Hier kommt es zur Freisetzung von Mastzellmediatoren ohne vorhergehende Sensibilisierung der Immunzellen durch Antigene.

 

Gelten Bonchokonstriktion und Reizhusten als häufigste Nebenwirkungen von Arzneistoffen (Tabelle 1), so sind hier ursächlich vor allem Beta-Blocker zu nennen. Gefährdet sind vor allem Patienten mit Asthma bronchiale. ß-Blocker antagonisieren die bronchodilatorische Wirkung der bei Asthmatikern oft eingesetzten ß-Sympathomimetika, so dass es zu akuten Asthmaanfällen kommen kann. Dies gilt sowohl für nichtselektive als auch für kardioselektive ß-Blocker, allerdings mit unterschiedlichen Schwellenwerten.




Der oftmals beobachtete reflektorische Husten wird vor allem durch den therapeutischen Einsatz der ACE-Hemmer hervorgerufen.

Foto: Fotolia/Janina Dierks


ß1-selektive Blocker führen erwartungsgemäß seltener und in geringerem Ausmaß zu Bronchospasmen, doch muss beachtet werden, dass die dosis­abhängige Überschreitung des Schwellenwertes von zusätzlichen Faktoren wie Infekten oder einer saisonalen Allergenexposition beeinflusst werden kann. Daher können selbst ß-Blocker-haltige Augentropfen, die oft jahrelang nebenwirkungsfrei vertragen wurden, plötzlich einen Asthmaanfall auslösen (10). Asthma bronchiale ist keine absolute Kontraindikation für die Therapie mit ß1-selektiven Adrenozeptorenblockern. Bei sehr schwerem Asthma sollte jedoch auf ihre Anwendung verzichtet werden.

 

Insbesondere bei Patienten mit einem hyperreagiblen Bronchialsystem können zudem auch Cholinesterase-Hemmstoffe wie das unter anderem bei Glaukom eingesetzte Neostigmin über muscarinerge M3-Rezeptoren zur Bronchokonstriktion führen. Selbst Pharmaka wie Acetylcystein und Derivate, die in der Atemtherapie als Mykolytika eingesetzt werden, können im Falle eines hyperreaktiven Bronchialsystems und somit insbesondere bei Asthma bronchiale Bronchospasmen bewirken (11).

 

Husten und Larynxödem

 

Ungefähr 10 Prozent der Asthmatiker reagieren mit einer Bronchokonstriktion auf NSAIDs. Dabei können schwere, gelegentlich auch tödliche Asthmaanfälle ausgelöst werden (12). Bei diesem Analgetika-Asthma handelt es sich meistens um eine pseudoallergische Reaktion.

 

Die Hemmung der Cyclooygenase (COX)-1 durch NSAIDs verschiebt das physiologische Gleichgewicht von Prostaglandinen und Leukotrienen. Während die Bildung von Prostaglandinen eingeschränkt ist, entstehen über den Lipoxygenase-Weg vermehrt die Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 und hier vor allem Cysteinyl-Leukotriene (Cys-LT). Die Cys-LT lösen über die Stimula­tion des Leukotrien-1-Rezeptors sämtliche Teilphänomene der asthmatischen Reaktion, also Bronchospasmen, vermehrte Gefäßpermeabilität und Schleimsekretion aus.

 

Vor allem jedoch ist es der therapeutische Einsatz der ACE-Hemmer, der zu einem reflektorischen Husten führen kann. 5 bis 35 Prozent der Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen, sind betroffen. Obwohl es sich um einen Gruppeneffekt handelt, wird die Symptomatik am häufigsten nach der Einnahme von Captopril und Enalapril beobachtet.

 

Die Pathogenese wird auf den verminderten Abbau von Bradykinin durch Hemmung der Kininase II und somit Anreicherung gewebetoxischer Mediatoren bei Stimulation der für den Hustenreflex wichtigen C-Fasern am Bronchialsystem zurückgeführt. Typischerweise kommt es etwa eine Woche nach Einnahme des Medikaments, manchmal auch mit Verzug von mehreren Wochen zum chronischen Reizhusten.




Auch Todesfälle nach Einnahme von ACE-Hemmstoffen durch Erstickung infolge eines ­Verschlusses der oberen Luftwege wurden mehrfach mitgeteilt.

Foto: Fotolia/ Benjamin Nolte


Als Alternative bietet sich die Umstellung auf einen Angiotensin (AT)-1 Antagonisten an. Obwohl kein direkter Eingriff in das Bradykinin-System erfolgt, kann es allerdings auch hier in 3 Prozent der Fälle zu Hustenattacken kommen. Möglicherweise kommt es durch die AT1-Blockade zu einer Hemmung des negativen Feedbacks auf den Bradykinin-Abbau.

 

Eine sehr viel seltenere und damit häufig übersehene Nebenwirkung von ACE-Hemmstoffen ist die Entstehung von Larynxödemen an den Atmungsorganen (13). Bei diesen Bradykinin-vermittelten Ödemen im Bereich des Kehlkopfes induzieren gewebetoxische Mediatoren eine massive vaskuläre Permeabilitätssteigerung, wodurch Plasmaflüssigkeit in das umgebende Gewebe austreten kann.

 

Todesfälle nach Einnahme von ACE-Hemmstoffen durch Erstickung infolge eines Verschlusses der oberen Luftwege wurden mehrfach mitgeteilt. Die Zeitdauer zwischen Medikationsbeginn und dem Auftreten eines Larynxödems kann Monate bis mehrere Jahre betragen, so dass der ursächliche Bezug zu den auslösenden ACE-Hemmern manchmal erst spät erkannt wird.

 

Wird eine Reihe von Arzneistoffen (Tabelle 1) zudem mit der Induktion einer Bronchiolitis obliterans in Verbindung gebracht, so geht das während der Entzündung gebildete alveoläre Exsudat mit der Entstehung von Granulationsgewebe in den Bronchiolen einher. Langfristig kommt es unter Bildung von Kollagen zu einem narbigen Umbau und somit einer weiteren Verengung der Bronchiolen mit zunehmend eingeschränktem Lungenvolumen. Wenn die Entzündung auch auf das umliegende Lungenparenchym übergreift, so spricht man von einer Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (BOOP).

 

Alveolitis und Fibrose

 

Können durch Medikamente im Bereich des Lungenparenchyms zahlreiche idiopathische interstitielle Lungenerkrankungen entstehen (14), so manifestieren sich die häufigsten Schäden in Form einer Alveolitis (Tabelle 2). Diese kann sich innerhalb von Stunden entwickeln und macht sich zumeist gleichermaßen als Husten und Atemnot bemerkbar. Medikamentenkarenz führt oft zu einer Besserung der Symptomatik. Wird der Arzneistoff jedoch nicht als Verursacher identifiziert, kann die dann chronische Alveolitis in eine Lungenfibrose mit bindegewebigem Umbau des Lungenparenchyms übergehen.


Tabelle 2: Ausgewählte Arzneistoffe, die zu Lungenerkrankungen am Parenchym führen.

Symptome/ Reaktionen Arzneistoffe 
Alveolitis Amiodaron, Bleomycin, Cyclophosphamid und weitere ­Zytostatika wie Lomustin, Carmustin, Methotrexat, NSAIDs, Carbamazepin, Nitrufurantoin, Sulfonamide, ­Sirolimus et cetera 
Fibrose Bleomycin, Busulfan, Mitomycin, Carmustin, Lomustin und weitere Zytostatika, Amiodaron, Nitrofurantoin, ­Amphotericin B, Hydrochlorothiazid, Bromocriptin et cetera 
Granulomatöse Erkrankungen Interferon α und β, Sirolimus, Etanercept, Leflunomid et cetera 
Eosinophile Erkrankungen ACE-Hemmer, Amiodaron, Phenytoin, Bleomycin, ­Methotrexat, Carbamazepin, Sulfasalazin, Propylthiouracil, Cephalosporine, Propranolol, Statine et cetera 

Nicht selten sieht man bei Arzneistoff-induzierten interstitiellen Lungenerkrankungen auch granulomatöse Komponenten mit Zellansammlungen mononukleärer Immun-, Endothel- und Epitheloidzellen im entzündeten Gewebe. Als prominente Beispiele für Wirkstoffe, die granulomatöse Lungenerkrankungen induzieren, gelten Interferon α und β (15).

 

Zudem sind mehr als 100 Medikamente (Tabelle 2) bekannt, die eine eosinophile Lungenerkrankung mit Akkumulation eosinophiler Granulozyten in den Alveolen und/oder im Interstitium bewirken können (16). Erwähnenswert sind hier gleichermaßen vor allem ACE-Hemmer, die neben dem bereits beschriebenen Husten gelegentlich auch eine Eosinophilie induzieren.

 

Fatale Verläufe interstitieller Lungenerkrankungen werden beobachtet, wenn es dabei zu diffusen Alveolarschäden durch Permeabilitätssteigerungen der alveokapillären Membranen und somit Plasmaextravasationen ins Interstitium und den Alveolarraum, also zu nichtkardialen Lungenödemen kommt. Der Übergang in ein akutes progressives Lungenversagen (ARDS) ist möglich. Vor allem Zytostatika können ursächlich für einen derartigen diffusen Alveolarschaden mit oft schlechter Prognose verantwortlich sein.

 

Am besten untersucht ist die Lungentoxizität von Bleomycin (17). Das Glykopeptid wird durch reaktive Sauerstoffspezies aktiviert und induziert DNA-Strangbrüche. Die hohe Toxizität in der Lunge beruht darauf, dass die Deaktivierung des Glykopeptids aufgrund einer fehlenden Bleomycin-Hydrolase nicht stattfindet.

 

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Bleomycin-induzierten Lungenschadens sind hohe Wirkstoffdosen, die Kombinationstherapie mit weiteren Zytostatika, erhöhte Sauerstoffkonzentrationen in der Atemluft, Bestrahlung des Brustkorbs, eine verminderte Nierenfunktion und hohes Alter. Bei mehr als 18 Prozent der Patienten treten die unerwünschten Wirkungen an der Lunge in der Regel bereits während oder kurz nach der Behandlung (early-onset) auf. Aber auch die Entwicklung bis zwei Jahre nach Therapieende (late-onset) ist bekannt (17).




Vor allem bei ­Rauchern kann die Entwicklung einer interstitiellen ­Lungenerkrankung durch die Einnahme von Statinen ­begünstigt werden.

Foto: Fotolia/ Photographee


Auch die Applikation der Nitrosoharnstoffe Carmustin und Lomustin als häufigst eingesetzte Zytostatika in der Behandlung von Hirntumoren kann insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion zu einer dosisabhängigen Schädigung der Lunge führen (18). Lungenschädigungen sind zudem für zahlreiche weitere Zytostatika und hier unter anderem Busulfan, Cyclophosphamid, Gemcitabin und Topoisomerase I- Inhibitoren (Tabelle 3) beschrieben worden.

 

Selbst sogenannte zielgerichtete Tumortherapeutika können mit pulmonalen Nebenwirkungen behaftet sein. Dies gilt vor allem für Tumortherapeutika, die den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)-Signalweg inhibieren, da der EGF-Rezeptor eine physiologische Funktion bei der Regeneration von Epithelzellen der Lunge besitzt.

 

Studien gemäß entwickeln circa 4 bis 5 Prozent der Patienten in Japan, die mit den Tyrosinkinase-Inibitoren Gefitinib oder Erlotinib behandelt werden, schwere pulmonale, teils letale Komplikationen (19). In Deutschland ist die Inzidenz pulmonaler Nebenwirkungen nach Erlotinib und Gefitinib mit 0,3 Prozent wesentlich geringer. Die Frage, warum die ethnische Herkunft ein Risikofaktor sein kann, ist bisher nicht beantwortet.

 

Luftnot durch ­Nitrofurantoin

 

Zunehmend wird auch über Lungenerkrankungen nach Nitrofurantoin berichtet (20). Der Wirkstoff wurde früher meist nur als Reserveantibiotikum zur Behandlung von Harnwegsinfekten eingesetzt. Gemäß aktueller Therapieleitlinien wird Nitrofurantoin jedoch inzwischen als Mittel der ersten Wahl bei unkomplizierter Zystitis empfohlen, da 86 Prozent der Erreger (Eschericia coli, Klebsiellen, Enterokokken, Enterobacter und Staphylokokken) empfindlich auf den Arzneistoff reagieren (21).

 

Nitrofurantoin wird von den in Bakterien vorkommenden Nitroreduktasen zu reaktiven Substanzen reduziert, die Makromoleküle wie die DNA und Proteine der Bakterien schädigen. Aber auch in Säugerzellen kann der Arzneistoff durch Cytochrom-P450- Reduktasen unter Bildung von Superoxid und Hydrogenperoxid metabolisiert werden, wobei es vor allem bei oxidativem Stress zu zyto- und genotoxischen Wirkungen kommt.


Tabelle 3: Ausgewählte Arzneistoffe, die zu lebensbedrohlichen Lungenerkrankungen am Parenchym führen können.

Symptome/ Reaktionen Arzneistoffe 
Diffuser Alveloarschaden bis hin zum ARDS Bleomycin, Busulfan, Mitomycin, Cyclophosphamid, ­Gemcitabin, Carmustin, Lomustin, Etoposid, Taxane, ­Gefitinib, Erlotinib, 6-Mercaptopurin, Azathioprin, ­Methotrexat, Carbamazepin, Infliximab, Penicillamin, Amiodaron, Nitrofurantoin et cetera 
Nichtkardiales Lungenödem viele Zytostatika, Opiate, Terbutalin, Interleukin 2, ­Halothan, Isofluran, Prostacyclin, Acetylsalicylsäure, Amlodipin, Nifedipin et cetera 

Unter der Anwendung von Nitrofurantoin wurden bei 1 bis 10 Prozent der naturgemäß zumeist weiblichen Patienten akute, subakute oder chronische Lungenreaktionen beobachtet, die von der interstitiellen Pneumonie bis hin zu tödlich verlaufenden Lungenfibrosen reichen. Akut kommt es meist innerhalb von 8 bis 30 Tagen nach Therapiebeginn zu Fieber, Husten und Luftnot, oft begleitet von Hautausschlag und Gelenkschmerzen.

 

Diese Reaktionen sind nach Absetzen des Arzneistoffs reversibel, auf eine erneute Reexposition sollte aber verzichtet werden, da es allergisch bedingt zu schweren pulmonalen Reaktionen bis hin zum Auftreten eines Lungenödems kommen kann. Bei einer längeren Behandlung mit Nitrofurantoin über mehrere Monate ist die Gefahr einer chronischen interstitiellen Pneumonie mit Fibrotisierung gegeben.

 

Da Frauen häufiger von rezidivierenden Harnwegsinfektionen betroffen sind, gilt weibliches Geschlecht als Risikofaktor. Das Risiko, eine chronische Lungenerkrankung zu entwickeln, korreliert zudem mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und höherem Alter. Die Anwendung von Nitrofurantoin sollte zeitlich limitiert werden. Ist eine Langzeittherapie unumgänglich, wird eine regelmäßige Kontrolle der Atmungsorgane mit Lungenfunktion und Bildgebung empfohlen.

 

Amiodaron und ­Methotrexat

 

Zählt Amiodaron zu den nach wie vor vielfach eingesetzten Antiarrhythmika bei Patienten mit Vorhofflimmern, so hat auch dieser Wirkstoff zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen vor allem an der Lunge (22). Dabei kann sich die Amiodaron-induzierte pulmonale Toxizität als meist chronische Alveolitis und Lungenfibrose äußern, seltener treten ARDS oder eosinophile Filtrate auf.

 

Klinisch manifestiert sich die Lungenerkrankung in einer Belastungsdyspnoe sowie Husten und Schwächegefühl (23). Der Arzneistoff ist schlecht wasserlöslich und wird nur geringfügig metabolisiert. In den Mitochondrien führt er zu einer Störung der ATP-Bildung und damit zu einer direkten toxischen Wirkung. Dies erklärt auch ein dosisabhängiges Auftreten der Erkrankung.

 

Mit der Reduktion der therapeutischen Dosis auf < 200 mg pro Tag sinkt die Prävalenz der Lungentoxizität auf 0,1 bis 0,6 Prozent. Bei früher üblichen Dosierungen von 600 mg pro Tag kam es bei 5 bis 15 Prozent der Patienten zu Alveolitiden in der Regel mehrere Monate bis Jahre nach Therapiebeginn. Neben hohen Dosen gelten ein fortgeschrittenes Alter sowie vorbestehende Lungenerkrankungen als weitere Risikofaktoren. Deshalb empfiehlt sich vor Therapiebeginn eine Überprüfung der Lungenfunktion. Bei pulmonalen Grunderkrankungen sollten gegebenenfalls alternative Antiarryhtmika zum Einsatz kommen. Bei Anzeichen einer Alveolitis sollte der Arzneistoff abgesetzt werden, weil sich sonst eine Amiodaron-induzierte Lungenfibrose mit schlechter Prognose entwickeln kann.


Pneumotox Online

Die »Drug-Induced Respiratory Disease«-Website www.pneumotox.com gibt umfassende Auskunft über Arzneistoffe, die zu unerwünschten pneumologischen Wirkungen führen. Der französische Toxikologe Philippe Camus von der Universität Dijon hat es sich in den vergangenen Jahren zur Aufgabe gemacht, diese umfassende Datenbank zu erstellen. Sie wird ständig aktualisiert und umfasst zurzeit circa 1000 Medikamente und Stoffe, bei denen broncho-pulmonale Nebenwirkungen auf­treten können. In der Datenbank sind auch zahlreiche freiverkäufliche Medika­mente oder Phytopharmaka zu finden, die gemeinhin als gut verträglich gelten. Neben bekannten und häufig vorkommenden medikamentös-bedingten Lungenerkrankungen werden auf dieser Webseite auch weniger bekannte Nebenwirkungen erwähnt.


Als Analogon der Folsäure und Chemotherapeutikum wird Methotrexat in niedrigeren Dosierungen bei verschiedenen Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises eingesetzt. Diese Erkrankungen gehen zu 15 Prozent per se mit interstitiellen Lungenerkrankungen wie Alveolitis oder Fibrose einher (14). Darüber hinaus kann es zu einer Methotrexatpneumonitis kommen, die zumeist innerhalb der ersten fünf Therapiemonate auftritt. Sie wurde jedoch zum einen auch schon nach einmaliger Gabe von nur 12,5 mg beziehungsweise zum anderen nach dreijähriger Therapie oder nach Absetzen des Medikaments beschrieben.

 

Die häufigsten Symptome sind Atemnot und ein meist trockener Husten. Bei zwei Dritteln der Patienten kommt es zu Fieber. Die genauen Pathomechanismen einer Methotrexat-vermittelten Pneumonitis sind nicht bekannt. Die pulmonalen Nebenwirkungen von Methotrexat sind nicht mit einem Folsäuremangel assoziiert. Dieses spricht für eine Immunreaktion und gegen eine rein toxische Genese.

 

Auf einen immunologisch vermittelten Zellschaden verweisen zudem die Befunde der alveolären Lavage sowie die gute Ansprache auf Glucokortikoide und die offensichtliche Dosis-Unabhängigkeit. Auch bei Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Pneumonitis sollte die Therapie umgehend abgebrochen werden, da die Schäden meist irreversibel sind.

 

Last but not least kann die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung auch durch die Einnahme von Statinen begünstigt werden. Studiengemäß können diese vor allem bei (Ex-)Rauchern das Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung um 60 Prozent erhöhen (24). Dabei scheint das Risiko mit der Hydrophilie des Wirkstoffs zu steigen. Neben einer Alveolitis können auch eosinophile Infiltrate auftreten.

 

Die Pathogenese ist noch nicht eindeutig geklärt. Es wird vermutet, dass Statine Entzündungsreaktionen fördern, indem sie Sauerstoffradikale aus den Mitochondrien freisetzen. Das Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat bereits 2011 die Aufnahme entsprechender Warnungen in die Produktinformationen angeordnet. Darin wird vor dem möglichen Entstehen einer interstitiellen Lungenerkrankung während der Behandlung mit Statinen gewarnt. /

 

Literatur beim Verfasser


Der Autor

Burkhard Kleuser studierte von 1984 bis 1988 Chemie und Lebensmittelchemie sowie von 1990 bis 1994 Biochemie und Molekularbiologie an den Universitäten Wuppertal und Hamburg. Nach seiner Promotion 1994 und seiner Postdoktorandenzeit am Medical Center, Georgetown University, Washington D.C., USA, war er von 1997 bis 2002 als wissenschaftlicher Assistent und Oberassistent am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin tätig, bevor er sich 2002 habilitierte und im selben Jahr auch die Lehrbefähigung für das Fach Pharmakologie und Toxikologie erhielt. Kleuser wurde 2006 zum Professor (W2) für Pharmakologie und Toxikologie an der Freien Universität Berlin berufen. Seit 2009 bekleidet er den Lehrstuhl für ­Toxikologie am Institut für Ernährungswissenschaften der Universität Potsdam.

 

Professor Dr. Burkhard Kleuser

Lehrstuhl für Toxikologie, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät

Universität Potsdam

Arthur-Scheunert Allee 114-116

14558 Potsdam

E-Mail: kleuser@uni-potsdam.de



Beitrag erschienen in Ausgabe 02/2017

 

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