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Antibiotikatherapie: Sonderfall Senioren

TITEL

 
Antibiotikatherapie


Sonderfall Senioren

Von Egid Strehl und Heidegun Blümle

 

Senioren erkranken häufiger und oftmals schwerer an Infektionen als jüngere Menschen. Bei der Auswahl eines Antibiotikums sind zahlreiche Kriterien zu berücksichtigen, zum Beispiel altersbedingt veränderte Organfunktionen und mögliche Neben- und Wechselwirkungen, die Senioren besonders belasten.

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Viele ältere Menschen leiden an mehreren Erkrankungen gleichzeitig. Dann ist eine Polymedikation mit mindestens drei und oft noch mehr Arzneimitteln der Normalfall. Daraus ergeben sich nicht nur Probleme bezüglich Interaktionen und Nebenwirkungen, sondern gerade auch solche der Compliance. Bei der Behandlung von Infektionen durch Antibiotika ist es jedoch unverzichtbar, dass der Patient sein Arzneimittel konsequent korrekt einnimmt und unerwünschte Begleiterscheinungen möglichst vermieden werden. Der Titelbeitrag erklärt, wie Arzt und Apotheker dazu beitragen können, dass ältere und alte Menschen in ihrer persönlichen klinischen Situation eine erfolgreiche Antibiotikatherapie bekommen.

 

Vieles verändert sich im Alter

 

Physiologisches Altern ist durch regressive Veränderungen von Organstrukturen und -funktionen gekennzeichnet. Dabei korreliert das chronologische nicht unbedingt mit dem funktionellen Alter. Die wichtigsten altersbedingten Veränderungen, die bei der Arzneimitteltherapie eine Rolle spielen, sind pharmakokinetischer Natur, insbesondere Veränderungen von Resorption, Verteilung und Proteinbindung, der renalen Ausscheidung und hepatischen Metabolisierung (Tabelle 1). Diese Prozesse beeinflussen die teilweise komplexe Arzneitherapie dieser Patientengruppe (1, 2).


Tabelle 1: Physiologische Veränderungen im Alter, die die Pharmakokinetik beeinflussen (6, 10)

Pharmakokinetischer Prozess Physiologische Veränderungen Pharmakokinetische Konsequenzen 
Resorption Magensaftproduktion ↓
Magen-Darm-Motilität ↓
Magenentleerungsgeschwindigkeit↓
gastrointestinale Durchblutung ↓
First-Pass-Effekt ↓ 
Konzentration säurelabiler Arzneistoffe ↑
Konzentration schwacher Säuren ↓
verzögerte Resorption 
Verteilung Anteil Körperfett ↑
Anteil Körperwasser ↓
Muskelmasse ↓
Herzleistung↓
Albumin↓
α1-saures Glykoprotein ↑ 
Verteilungsvolumen von hydrophilen Arzneistoffen ↓
Verteilungsvolumen von lipophilen Arzneistoffen ↑
 
hepatische Metabolisierung Leberdurchblutung ↓
Lebermasse ↓ 
hepatische Clearance ↓
Halbwertszeit ↑ 
renale Elimination Nierendurchblutung ↓
funktionsfähige Nephrone ↓
glomuläre Filtrationsrate ↓
tubuläre Exkretion und Rückresorption ↓ 
renale Clearance ↓
Halbwertszeit ↑ 

Bei der Liberation eines Arzneistoffs ergeben sich noch keine großen Unterschiede, da diese im Wesentlichem von der galenischen Zubereitung eines Arzneimittels abhängt. Eine Beeinflussung kann bei säurestabilen magensaftresistenten Applikationsformen vorkommen, wenn sich altersbedingt pH-Wert und Ionenzusammensetzung am Freisetzungsort ändern (3).

 

Die anschließende Resorption des Arzneistoffs im Darm wird durch eine verlangsamte Magenentleerung und einen erhöhten pH-Wert im Magen beeinträchtigt. Die Darmmotilität und Durchblutung des Gastrointestinaltrakts sind stetig verringert und die zur Resorption zur Verfügung stehende Oberfläche verkleinert sich durch Atrophie der Darmmucosa.

 

Insbesondere bei der Verteilung eines Arzneistoffs kommt es zu erheblichen Veränderungen. Mit zunehmendem Alter ergibt sich ein für lipophile Arzneistoffe erhöhtes und für hydrophile Substanzen verringertes Verteilungsvolumen. Dies resultiert aus einer Abnahme des extra- und intrazellulären Wasseranteils und einer Zunahme des relativen Fettanteils am gesamten Körpergewicht. Das Verhältnis von freiem und an Plasmaproteine gebundenem Arzneistoff wirkt sich ebenfalls auf das Verteilungsvolumen aus. Die Konzentration dieser Proteine kann im Alter verändert sein (verringerte Synthese von Plasmaalbuminen und erhöhte Produktion von saurem α1-Glykoprotein). Steigt die Konzentration an ungebundenem Arzneistoff, nimmt auch dessen Metabolisierung zu.

 

Arzneistoffe werden zum großen Teil in der Leber sowie teilweise im Darm und anderen Geweben metabolisiert. Im Alter geht die Leberfunktion erheblich zurück, da die Durchblutung der Leber und die Lebermasse abnehmen. Bisher wurde auch angenommen, dass sich die Aktivität hepatischer metabolisierender Enzyme verringert. In Untersuchungen wurde jedoch belegt, dass Einzelfunktionen im Alter erhalten bleiben. Auch die Induzierbarkeit von Phase-I-Enzymen und Transportproteinen wie CYP 3A4 und P-Glykoprotein sind demnach nicht eingeschränkt (4). Fakt ist allerdings, dass die hepatische Extraktionsleistung und auch die Clearance vieler Arzneistoffe abnehmen.

 

Clavulansäure, die Penicillinase-festen Penicilline (Oxacillin-Gruppe) und Erythromycin-Estolat können selbst leberschädigend sein und sollten bei entsprechender Vorerkrankung nicht eingesetzt werden.

 

Zu den wichtigsten physiologischen Veränderungen im Alter gehört die Abnahme der renalen Ausscheidung. Die Anzahl funktionsfähiger Nephrone und, damit verbunden, die glomeruläre Filtrationsrate verringern sich (5). Die Kapazität der tubulären Exkretion und Rückresorption sinkt. Arteriosklerotische Prozesse und eine verminderte Herzleistung drosseln die Nierendurchblutung (6). Daher ist die Dosis von vorwiegend renal eliminierten Medikamenten zu reduzieren. Für eine Dosisanpassung eignet sich die Serumkreatinin-Konzentration aber nur bedingt, da es aufgrund abnehmender Muskelmasse im Alter zu einer verringerten Kreatininbildung und -ausscheidung und deshalb reduzierter Kreatininclearance kommen kann. Das Serumkreatinin kann somit im Normbereich liegen. Die Dosisanpassung lässt sich nach Urinsammlung oder durch Schätzung anhand entsprechender Berechnungsformeln ermitteln (5).

 

Ob die Dosis eines vorwiegend renal ausgeschiedenen Antibiotikums gesenkt oder der Arzneistoff ganz vermieden werden muss, hängt auch von dessen therapeutischer Breite ab. So ist Nitrofurantoin wegen seiner hohen Toxizität bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert (3).

 

Infektanfälligkeit steigt

 

Ältere und alte Menschen sind anfälliger für bakterielle Infektionen. Die häufigsten betreffen Harn- und Atemwege, Haut und Weichteile. Eigentlich könnte man annehmen, dass gerade ältere Menschen bereits zahlreiche Infektionen erlebt und dadurch eine gewisse schützende Immunität erworben haben, doch altert eben auch das System der Infektabwehr, sodass es nicht mehr oder nicht mehr genügend greift. Eine erste wichtige Grundvoraussetzung für eine funktionstüchtige Immunabwehr ist eine ausgewogene Ernährung.

 

Weiterhin bietet eine gesunde Beschaffenheit von Haut und Schleimhäuten eine natürliche Barriere gegen bakterielle Keime. Die Haut verliert altersbedingt an Festigkeit, was durch falsche oder vernachlässigte Hautpflege, weitere Erkrankungen oder Nebenwirkungen von Medikamenten noch gesteigert wird. Die Schleimhäute können durch pH-Veränderungen, krankheits- oder medikamentenbedingte Schäden oder falsche Pflege verletzt oder zerstört sein und damit zur Eintrittspforte für bakterielle Erkrankungen werden. Altersbedingt kann die körpereigene Thermoregulation zum einen durch Nachlassen oder Verlust der Temperaturkontrolle im Zentralnervensystem, zum anderen peripher durch eine herabgesetzte Vasokonstriktion der Hautgefäße beeinträchtigt sein (Vasodilatation erhöht, Vasokonstriktion vermindert die Wärmeabgabe), was die Abwehr von Infekten deutlich erschwert (7).

 

Körpereigene Stoffe wie Lysozym im Speichel, die die unspezifische (angeborene) humorale Abwehr im Organismus unterstützen, können verringert sein. Bei den phagozytierenden Zellen (Granulozyten, Makrophagen) der unspezifischen zellulären Abwehr dagegen beobachtet man keine Abnahme, es sei denn, dass andere Grunderkrankungen vorliegen. Auch die spezifischen (adaptiven) humoralen und zellulären Abwehrmechanismen sind in ihrer Funktion altersbedingt nicht eingeschränkt. Es kann jedoch vorkommen, dass der Körper eine verlängerte »Anlaufzeit« braucht (3).

 

Häufige Infektionen im Alter

 

Auf einige bedeutende Infektionen soll näher eingegangen werden. Ihre Erreger sowie Antibiotika der ersten und zweiten Wahl zu ihrer Behandlung sind in Tabelle 2 aufgelistet.


Tabelle 2: Infektionen des höheren Lebensalters, Erreger und therapeutisch relevante Antibiotika (9, 24, 25)

Lokalisation/Infektion häufige Erreger bevorzugt geeignete Antibiotika(-gruppen) 
Mund-/Rachenraum   
Tonsillopharyngitis A-Streptokokken Cephalosporine, Makrolide 
schwere dentogene Abszesse aerob-anaerobe Mischinfektion u. a. mit Streptokokken, Prevotella spp. Aminopenicillin + Beta-Lactamase-Inibitor, Clindamycin, Makrolide, Penicillin V 
HNO/untere Atemwege   
akute purulente Otitis media/Sinusitis Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylokokken, A-Streptokokken Aminopenicillin ± Beta-Lactamase-Inibitor, Cephalosporine; alternativ: Makrolide, Levo- und Moxifloxacin 
chronische Sinusitis Staph. aureus, H. influenzae, Streptokokken Aminopenicillin + Beta-Lactamase-Inibitor, Moxifloxacin; alternativ: Cephalosporine, Makrolide 
akute Exazerbation der chronischen Bronchitis Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, auch: Staphylokokken, Klebsiellen Amoxicillin ± Clavulansäure, Sultamicillin, Levo- und Moxifloxacin, Clarithromycin; alternativ: Doxycyclin 
ambulant erworbene Pneumonie ohne Risikofaktoren Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Mycoplasma, Chlamydia pneumoniae  Amoxicillin ± Clavulansäure, Sultamicillin, Makrolide, Levo- und Moxifloxacin, Cefuroximaxetil, alternativ: Doxycyclin 
Magen-Darm-Trakt   
akute Enteritis Salmonellen, Campylobacter jejuni, Yersinien, Shigellen Ciprofloxacin, Cotrimoxazol, Makrolide (nur bei Campylobacter) 
Ulcus ventriculi und duodeni Helicobacter pylori Amoxicillin + Clarithromycin (alternativ: Metronidazol) + Protonenpumpenhemmer 
Harnwege   
akute unkomplizierte Zystitis E. coli (80-90%), andere Enterobakterien, Staphylokokken Trimethoprim ± Sulfamethoxazol, Fluorchinolone, Fosfomycin-Trometamol 
akute unkomplizierte Pyelonephritis E. coli (80-90%), andere Enterobakterien, sonstige Keime Cipro- und Levofloxacin, Cotrimoxazol, alternativ: Aminopenicillin + Beta-Lactamase-Inibitor 
komplizierte Harnwegsinfektion E. coli (30-50%) andere Enterobakterien, Entero- und Staphylokokken, Pseudomonas aeruginosa Cipro- und Levofloxacin, Cotrimoxazol, alternativ: Aminopenicillin + Beta-Lactamase-Inibitor 
Haut- und Weichgewebsinfektion   
Furunkel, Furunkulose Staphylococcus aureus Clindamycin, alternativ: Aminopenicillin + Beta-Lactamase-Inibitor, Cephalosporine 
Diabetisches Fußsyndrom Staphylococcus aureus, Anaerobier  Aminopenicillin + Beta-Lactamase-Inibitor, Moxifloxacin, bei MRSA: Linezolid, alternativ: Clindamycin 

Harnwegsinfektionen (HWI)

Mit zunehmendem Alter der Patienten steigt die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen sehr deutlich an. Hierfür gibt es mehrere Ursachen: zum einen die allgemeinen physiologischen und immunologischen Veränderungen, die zu einem generellen Anstieg von Infektionen im Alter führen, zum anderen die speziellen physiologischen und pathophysiologischen Veränderungen im Harntrakt. Abflussbehinderungen des Harns schaffen ein ideales Milieu für eine bakterielle Besiedelung und nachfolgende Infektionen. Erworbene Abflussbehinderungen entstehen vielfach durch allgemeine Erschlaffung des Bindegewebes, Harnsteine, Tumoren, Prostata-Adenome oder narbige Veränderungen aufgrund früherer Infektionen oder Tumoren. Inkontinenz oder Katheterisierung, etwa bei einem Prostataleiden, erhöhen ebenfalls die Neigung zu rezividierenden HWI. Leukozyten im Urin können auf eine Infektion hinweisen, aber auch auf zusätzliche Erkrankungen, zum Beispiel auf Tumoren, vor allem der Harnwege, Glomerulopathien oder eine Analgetika-Nephropathie. Von einer HWI zu unterscheiden ist die asymptomatische Bakteriurie. Diese verschwindet in der Regel, wenn der Senior mehr trinkt und die Diurese zunimmt.

 

Die häufigsten Erreger und die entsprechenden Antibiotika-Empfehlungen folgen den Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (Tabelle 2).

 

Zahn- und Mundinfektionen

Bakterielle Zahn- und Mundinfektionen sind nicht nur äußerst schmerzhaft, sondern bergen auch die große Gefahr, generelle Infektionen wie Pneumonien, Endokarditiden oder gar Hirnabszesse auszulösen. Umso wichtiger und dringlicher ist es, dass die Antibiotikatherapie rechtzeitig beginnt.

 

Im Alter nehmen die Konzentration an antimikrobiellen Faktoren im Speichel und damit ein gewisser Eigenschutz ab. Erkrankungen wie Mucositis und Cheilitis (Lippenentzündung) treten bei Mangelernährung verstärkt auf. Mangelnde Pflege oder schlechte Anpassung von Zahnprothesen und damit verbunden eine Ansammlung pathogener Keime können ebenfalls eine Mucositis verursachen. Schlechte Mundhygiene mit gingivaler und subgingivaler Plaquebildung kann zur Periodontitis bis hin zu einer Gewebedestruktion bis in den Knochen führen; dies birgt die Gefahr einer septischen Ausbreitung von Keimen. Da bei älteren Menschen die Gingivalschleimhaut oft atrophiert und die Zahnwurzeln freilegt, steigt diese Gefahr weiter.

 

Infektionen des Respirationstrakts

Infektionen des Respirationstrakts kommen im Alter auffallend häufig vor und führen oft zum Tod des Patienten. Die erhöhte Infektanfälligkeit lässt sich zum Großteil durch altersbedingte physiologische Umbauprozesse in den Atemwegen erklären, die eine bakterielle Besiedelung begünstigen.

 

Die Leistungsfähigkeit der Lunge nimmt zunehmend ab, sodass ihre Kompensationsmöglichkeiten bei einer Infektion stark herabgesetzt sind. Degenerative Veränderungen an Knochen und Knorpeln verringern die Thoraxbeweglichkeit und erhöhen die Atemarbeit (7), äußerlich sichtbar an einer fassartig runden Formveränderung des Thorax (8). Die Elastizität des Lungengewebes schwindet und damit die Fähigkeit, die Bronchien offen zu halten; nach der Ausatmung verbleibt mehr Luftvolumen in der Lunge (7). Somit nehmen die funktionelle Residualkapazität und das Residualvolumen zu, was man als Altersemphysem bezeichnet. Die Zahl der funktionsfähigen Alveolen sinkt, und der Gasaustausch verschlechtert sich. Auch der arterielle Sauerstoff-Partialdruck nimmt kontinuierlich im Alter ab. Die Atmung ist in ihrem Antrieb durch Hypoxie und Hyperkapnie eingeschränkt, vermehrt tritt eine Belastungsdyspnoe auf.

 

Verminderter Hustenreflex und mukoziliärer Transport schwächen die Abwehrfähigkeit und erhöhen die Aspirationsgefahr von Sekret aus dem nasooropharyngealen Bereich in die Lunge. Dieses enthält im Alter zunehmend mehr Bakterien. Bronchitiden und Pneumonien sind oftmals die Folge. Bei der akuten Bronchitis handelt es sich in der Regel um eine Virusinfektion, der jedoch bakterielle Sekundärinfektionen folgen können. Sie ist durch Husten, Auswurf, Brustschmerz und eventuell Temperaturerhöhung gekennzeichnet.

 

Die Pneumonie ist eine Entzündung des Lungenparenchyms. Personen über 65 Jahre erkranken zehnmal häufiger als jüngere und die Sterblichkeit nimmt deutlich zu (3). Keime aus der Mundhöhle und dem oberen Respirationstrakt sind die häufigsten Erreger einer Pneumonie beim alten Menschen. Typische Anzeichen sind Fieber, Husten, Auswurf und Thoraxschmerzen. Nicht selten verläuft die Infektion im Senium jedoch atypisch; so kann Fieber völlig fehlen. Dann wird die eigentliche Infektion als Ursache für Lethargie und generellen Leistungsabfall nicht erkannt und kostbare Zeit verstreicht, bis eine Antibiotikatherapie einsetzt.

 

Aus wiederholten Schädigungen durch Noxen oder frühere Infekte entwickeln sich nicht selten chronische Atemwegsinfektionen wie chronische Bronchitis oder obstruktive Lungenerkrankung.

 

Haut- und Weichteilinfektionen

Haut- und Weichteilinfektionen kommen ebenfalls im Alter häufiger vor. Die Haut wird anfälliger, da sie durch Verlangsamung der Zellerneuerung dünner wird und ihre Barrierefunktion abnimmt. Bereits kleinste Verletzungen können Infektionen und Wundheilungsstörungen hervorrufen. Typische Erkrankungen sind Erysipel, Furunkel und Furunkulose, diabetisches Fußsyndrom und Ulcus cruris. Zusätzlich kann es über Hautinfektionen zu einer systemischen Keimausbreitung kommen.

 

Infektionen des Gastrointestinaltrakts

Die erhöhte Anfälligkeit für Infektionen im Gastrointestinaltrakt lässt sich auf arterosklerotische Veränderungen, die akute oder chronische hypoxische Schleimhautschäden verursachen, und auf degenerative Veränderungen des Bindegewebes und der nervalen Versorgung zurückführen. Ebenso verändern sich die gastrointestinale Hormonsekretion und das intestinale Immunsystem (7). Bei älteren Menschen ist der körpereigene Schutzmechanismus zur Keimreduktion durch einen weniger sauren pH-Wert des Magensafts eingeschränkt.

 

Neben der bakteriell bedingten Gastritis und der akuten Enteritis treten Cholangitis und Cholecystitis vermehrt auf. Sie entstehen vor allem dadurch, dass Keime aus dem Dünndarm in die Gallenwege aufsteigen und in die Gallenblase gelangen. Elastizitätsminderung der Hohlwege oder Gallenwegsobstruktion, vor allem durch Gallensteine, stören den Abfluss der Galle, was einer bakteriellen Besiedelung Vorschub leistet (3). Appendizitis oder Divertikulitis sind Erkrankungen des Darms, die im Alter gleichermaßen zunehmen.

 

Die Dosis individuell anpassen

 

Aufgrund der vielfältig veränderten gastrointestinalen Motilität, Durchblutung und Funktion des Magen-Darm-Trakts, beispielsweise des Anstiegs des pH-Werts, kann die Absorption von Ampicillin-Derivaten und Cefuroxim-Axetil beeinträchtigt sein.

 

Da es jenseits des 40. Lebensjahrs zu einer progredienten Abnahme der Leberfunktion und somit zu einer reduzierten Clearance hepatisch metabolisierter Phamaka kommt, steigt die Bioverfügbarkeit von Antibiotika, die einem First-Pass-Effekt unterliegen (10). Beispielsweise kann sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin bei älteren Patienten nahezu verdoppeln (11). Daraus resultiert eine Verdoppelung der maximalen Plasmakonzentrationen bei Senioren, was zu vermehrten ZNS-erregenden Effekten führen kann.

 

Bei höhergradiger Leberinsuffizienz sollten Tetracycline, Makrolide, Clindamycin und Ciprofloxacin wegen ihrer bevorzugten hepatischen Clearance in reduzierter Dosis verabreicht werden (Tabelle 3).


Tabelle 3: Normdosen häufig verordneter oraler Antibiotika und Hinweis auf Dosisanpassung bei reduzierter Elimination (8)

Antibakterielle Wirkstoffe Normdosis (g) Anpassung erforderlich bei Insuffizienz der Niere Anpassung erforderlich bei Insuffizienz der Leber 
Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) 4 x 0,5  
Flucloxacillin 3 x 1  
Amoxicillin 3 x 1  
Ampicillin + Sulbactam 2 x 0,375-0,75  
Amoxicillin + Clavulansäure 2 x 1  
Cefuroxim-Axetil 2 x 0,25-0,5  (x) 
Cefixim 1 x 0,4  
Erythromycin-Stearat u. a. Salze 2-4 x 0,5  (x) 
Clarithomycin 1(-2) x 0,5 (doppelte Dosis als Startdosis) 
Roxithromycin 1 x 0,3  (x) 
Azithromycin 1(-2) x 0,25 (doppelte Dosis als Startdosis) (x) 
Norfloxacin 2 x 0,4  
Ofloxacin 2 x 0,2-0,4  (x) 
Ciprofloxacin 2 x 0,5-0,75  (x) 
Levofloxacin 1 x 0,5  
Moxifloxacin 1 x 0,4  (x) (x) 
Trimethoprim 1 (-2) x 0,1  
Cotrimoxazol 2 x 0,96  
Doxycyclin 1 x 0,2 g (doppelte Dosis als Startdosis) 
Clindamycin 3-4 x 0,15-0,6  (x) 
Linezolid 2 x 0,6  
Fosfomycin-Trometamol 1 x 3  
Nitrofurantoin zu vermeiden nach Beers    
Metronidazol 2-3 x 0,4-0,5  (x) 

Antibakterielle Wirkstoffe bei Patienten mit Leberdysfunktion adäquat zu dosieren, ist problematisch. Der Grund: Es gibt keinen hepatischen Parameter als Indikator für das Ausmaß des Leberschadens, wie das mit dem Serumkreatinin annähernd für die Niereninsuffizienz gelten kann. In der Praxis bekommen Patienten mit milder bis moderater Dysfunktion die unveränderte Dosis. Bei schwerer Leberinsuffizienz gilt ebenso wie bei gravierender Nierenfunktionseinschränkung, dass zunächst die Tagesdosis des Wirkstoffs halbiert wird - entweder durch Reduktion der Normdosis oder Verlängerung des Dosierungsintervalls (24, 25). Dann wird gleichzeitig sowohl die Dosierung reduziert als auch das Dosierungsintervall gestreckt beziehungsweise wechselt man auf einen antibakteriellen Wirkstoff, der ganz (überwiegend) renal eliminiert wird.

 

Die renale Elimination halbiert sich in etwa zwischen dem 20. und 90. Lebensjahr. Die Kreatinin-Clearance gilt als probates Maß für die Ausscheidungsleistung der Nieren und lässt sich nach der Formel von Cockroft-Gault abschätzen. Hierin gehen Lebensalter, Körpergewicht sowie Serumkreatinin als leicht zugängliche Parameter ein.

 

Auch bei Niereninsuffizienz können die erste Dosis eines renal eliminierten Arzneistoffs oder eine in der Regel verdoppelte Loading-dose (Startdosis) unverändert bleiben. Bei moderater Niereninsuffizienz (CrCl etwa 40 bis 60 ml/min) wird die Wirkstoffdosis in der Regel halbiert, während das Dosierungsintervall unverändert bleibt. Genauere Dosierungsangaben zeigt die Tabelle 4. Bei schwerer Niereninsuffizienz (CrCl bei etwa 10 ml/min oder darunter) wird die Erhaltungsdosis ebenfalls halbiert und zusätzlich das Dosierungsintervall verdoppelt. Solche Anpassungen kann man umgehen durch die Gabe eines antibakteriellen Wirkstoffs, der hauptsächlich über die Leber ausgeschieden wird (23).


Tabelle 4: Spezifische Dosierungsanpassung oraler Antibiotika bei Niereninsuffizienz (13, 18, 23)

Wirkstoff Dosisanpassung (in Prozent) bei Niereninsuffizienz, gemessen an der Kreatinin-Clearance  
 10-50 ml/min < 10 ml/min 
Amoxicillin 66 33 
Amoxicillin/Clavulansäure 50-100  66 
Sultamicillin 66 25 
Cefuroxim-Axetil 100  50 
Cefixim 50-100 50 
Ciprofloxacin 50-75 50 
Levofloxacin 50 25 
Clarithromycin 75 50 
Trimethoprin 75 50 
Cotrimoxazol 50 kontraindiziert! 
Metronidazol 100 66 
Linezolid 100, nach Dialyse 

Normaldosierung: siehe Tabelle 3; Bei einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 90 ml/min ist bei den genannten Antibiotika keine Dosisanpassung nötig.


Andererseits können Antibiotika, die vermehrt extrarenal eliminiert oder zu untoxischen Metaboliten verstoffwechselt werden, sogar noch bei mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion in normaler Dosierung eingesetzt werden, beispielsweise Makrolide, Doxycyclin und Linezolid. Auch die Dosen der Chinolone Ciprofloxacin und Moxifloxacin, die überwiegend hepatisch metabolisiert werden, müssen erst bei höhergradiger Niereninsuffizienz schrittweise reduziert werden. Ofloxacin und Levofloxacin dagegen sind bereits bei leicht- bis mittelgradiger Niereninsuffizienz aufgrund ihrer überwiegenden renalen Elimination deutlicher an der Nierenleistung orientiert und in geringerer Menge zu verabreichen (12, 13) (Tabelle 3).

 

Unerwünschte Wirkungen

 

Antibiotika haben bei Senioren normalerweise keine anderen Nebenwirkungen als bei Jüngeren. Allerdings können Häufigkeit und Schweregrad abweichen. Zu den häufigsten Störungen gehören diejenigen des Magen-Darm-Trakts mit Übelkeit und Erbrechen, Blähungen und Diarrhö, abdominellen Schmerzen und Geschmacksstörungen (Tabelle 5; nur in der Druckausgabe). Ursache ist in der Regel eine Schädigung der physiologischen Darmflora durch die Antibiotika sowie eine Selektion von gegen das Antibiotikum resistenten Keimen. Makrolide, hauptsächlich Erythromycin, steigern über eine Stimulation von Motilinrezeptoren zudem häufig die Darmmotilität und lösen dabei auch abdominelle Schmerzen aus.


Insgesamt machen sich bis zu 50 Prozent der unerwünschten Antibiotikawirkungen im Magen-Darm-Trakt bemerkbar (14). Zusätzliche Ursache ist möglicherweise eine altersabhängig reduzierte Produktion von sekretorischem IgA, was auch das Überwuchern resistenter Keime oder eine Superinfektion durch Candida erklären könnte (7, 15).

 

Im Alter ändern sich die verschiedenen Neurotransmittersysteme des ZNS signifikant. Beispielsweise nimmt die Dichte der D2- und der GABAA-Rezeptoren sowie der exzitatorisch wirkenden NMDA-Rezeptoren ab (16). Besonders die altersabhängig verminderte GABA-erge Funktion begünstigt neurotoxische Effekte von Antibiotika, beispielsweise Krampfanfälle und Delir. Speziell die Fluorchinolone verursachen GABA-antagonistische Effekte. Das Risiko dafür wird durch gleichzeitige Gabe nicht-steroidaler Antiphlogistika, die ältere Menschen häufig bei Gelenkerkrankungen einnehmen, zusätzlich gesteigert (17). Eine Milderung der Symptome ist durch Benzodiazepine zu erwarten, die die Hemmfunktion GABA-erger Neurone verstärken.

 

Neben den Aminoglykosiden kann auch hoch dosiertes Erythromycin ototoxische Effekte auslösen. Hieran ist bei höhergradiger Niereninsuffizienz zu denken; diese Patienten sollten keine hoch dosierte Erythromycin-Behandlung bekommen.

 

Unter den potenziell nephrotoxischen, peroral verabreichten Antibiotika fällt Cotrimoxazol auf, dessen Sulfonamidkomponente im Tubulussystem auskristallisieren kann. Vermehrt tritt diese bei einer Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min auf.

 

Kardiale Arrhythmien werden bevorzugt durch das Fluorchinolon Moxifloxacin und Makrolide provoziert. Die Fluorchinolone können kardiale Repolarisationsstörungen mit einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG auslösen, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrythmika der Klassen IA und III sowie bei vorbestehender Hypokaliämie (18).

 

Cotrimoxazol reduziert die Tetrahydrofolsäure-Synthese - darauf beruht die antibiotische Wirksamkeit - und kann dadurch Störungen der Hämatopoese, beispielsweise eine Leuko- und Thrombozytopenie, auslösen. Ältere Menschen mit konsumierenden Erkrankungen, Alkoholismus sowie Unter- und Fehlernährung, die ihrerseits bereits einen Folsäuremangel nach sich ziehen, sind besonders gefährdet (19). Unter Linezolid werden reversible Thrombozytopenien, unter Metronidazol reversible Leukopenien beobachtet.

 

Vielfältige Interaktionen

 

Bekanntermaßen reduzieren Antibiotika durch Störung der Darmflora die Synthese von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Patienten, die orale Antikoagulanzien einnehmen und beispielsweise zusätzlich mit Amoxicillin-Clavulansäure behandelt werden, müssen deshalb mit einer beträchtlichen Zunahme der Antikoagulation (INR > 6) rechnen (20).

 

Zu den Interaktionen bei der Absorption von Antibiotika gehört die verminderte Aufnahme von Tetracyclinen und Fluorchinolonen, wenn gleichzeitig zweiwertige Ionen wie Fe2+ (in Antianämika) und Ca2+ oder Mg2+ (in Antacida) eingenommen werden. Die zur Minderresorption führende Chelatkomplexbildung ist altersunabhängig und kann durch zeitversetzte Applikation weitestgehend vermieden werden.

 

Vom Cytochrom-P450-System abhängige Interaktionen betreffen vor allem die Makrolide (Erythromycin und andere) sowie die Azol-Antimykotika, da beide Wirkstoffgruppen das Isoenzym CYP 3A4 hemmen. Sie vermindern folglich den Metabolismus von CSE-Hemmstoffen wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin, der meisten Ca2+-Antagonisten (Nifedipin, Felodipin und andere Dihydropyridine, Verapamil), von Immunsuppressiva wie Ciclosporin, des Benzodiazepins Midazolam und anderen Arzneistoffen. Somit steigen deren Blutspiegel und damit das Risiko von Nebenwirkungen an, zum Beispiel Myopathie oder Rhabdomyolyse durch Statine, Hypotonie und Reflextachykardie durch Ca2+-Antagonisten, Nephrotoxizität durch Ciclosporin sowie verstärkte hypnotische Wirkung und Atemdepression unter Midazolam (21, 22). Fluorchinolone hemmen das Isoenzym CYP 1A2, über das Methylxanthine wie Coffein und Theophyllin metabolisiert werden (Tabelle 6; nur in der Druckausgabe). Deren Anstieg im Plasma verursacht eine erhöhte ZNS-Erregbarkeit (16). Cotrimoxazol behindert über einen noch nicht gänzlich verstandenen Mechanismus die Verstoffwechselung von Cumarin-Derivaten, die über CYP 2C9 metabolisiert werden (20).


Fast nur noch von historischem Interesse ist der Anstieg von Procainamid im Plasma bei gleichzeitiger Trimethoprim-Gabe, woraus eine gesteigerte proarrhythmische Wirkung resultiert (17). In ähnlicher Weise wie durch Probenecid kann die Ausscheidung von Betalactam-Antibiotika durch Acetylsalicylsäure, Sulfonamide sowie die Schleifendiuretika Furosemid und Etacrynsäure verzögert werden.

 

Für betagte Menschen geeignet

 

Da die Immunkompetenz mit höherem Lebensalter abnimmt, kann es für die sichere Beherrschung einer Infektion vorteilhaft sein, bakterizide Wirkstoffe einzusetzen (17). Unter diesen sollte wiederum gewichtet werden nach dem Risiko für gravierende, für ältere Patienten nicht akzeptable Nebenwirkungen, zum Beispiel Desorientiertheit oder Schwindel, sowie nach der Gefahr von Wechselwirkungen mit der teilweise umfänglichen sonstigen Medikation (26, 27). Durch die in der Regel längere Verweildauer von Pharmaka im alternden Organismus treten Neben- und Wechselwirkungen in dieser Altersgruppe früher und teilweise drastischer auf als bei Jüngeren (15). Dies sollte der Apotheker bei der Beratung besonders berücksichtigen.

 

Bei Senioren ist auch kritisch zu überlegen, ob relative Kontraindikationen hier nicht als absolute eingestuft werden müssen (28). Ein Beispiel: Bei älteren Menschen kann eine ohnehin reduzierte Vigilanz durch die Einnahme eines Chinolon-Derivats so stark eingeschränkt werden, dass die Verkehrstüchtigkeit nicht mehr gewährleistet ist. Das bedeutet, dass Arzt und Apotheker älteren Menschen während einer Chinolon-Therapie von der Teilnahme am Straßenverkehr nachdrücklich abraten sollten (11).

 

Unter den vielen peroral applizierbaren, antibakteriellen Wirkstoffen dominieren für die Behandlung älterer Menschen in erster Linie die Klassen der Penicilline, Cephalosporine, Makrolide, Chinolone sowie einige Wirkstoffe mit unterschiedlichen chemischen Grundgerüsten (Tabelle 3) (3, 24, 25).

 

Auf die Beratung kommt es an

 

Im Alter treten Infektionen häufiger auf und verlaufen oft schwerer. Der damit verbundene vermehrte Einsatz von Antibiotika im Wechselspiel mit bestehenden Grunderkrankungen und deren medikamentöser Behandlung erschweren die Compliance des älteren Menschen erheblich. Die richtige Wahl eines Antibiotikums, aber auch die gute Beratung und Betreuung in der Apotheke können helfen, Neben- und Wechselwirkungen so gering wie möglich zu halten.

 

Es gilt nicht nur den Überdruss zu überwinden, wieder ein zusätzliches Medikament einnehmen zu müssen. Der beratende Apotheker sollte sensibel erfragen, ob der Patient überhaupt in der Lage ist, sein Medikament richtig einzunehmen. Schluckbeschwerden, allgemeine Schwäche oder eingeschränkte motorische und kognitive Fähigkeiten können dies negativ beeinflussen. Hier ist eine effiziente Beratung durch Ärzte und Apotheker besonders gefragt: So sollten der Patient und eventuell auch seine Angehörigen oder Pflegepersonen genauestens über Dosierung, richtige Dosierungsintervalle und Therapiedauer unterrichtet sein. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Lebensmitteln sind im Vorfeld zu klären. Mitunter löst eine zeitlich versetzte Einnahme das Problem. Der Hinweis, dass manche Antibiotika das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können, ist besonders wichtig, um zum Beispiel Stürze zu vermeiden.

 

Der Apotheker kann zudem Beratungshinweise geben, die die Einnahme erträglicher gestalten. So sollte der Patient Tabletten in aufrechter Position und mit genügend Wasser schlucken, aber den Kopf beim Schlucken nicht in den Nacken legen, um keinen Brechreiz auszulösen. Tabletten sollten unter anderem wegen ihres bitteren Geschmacks möglichst nicht zerkleinert werden. Treten Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Durchfall auf, sollte der Patient unverzüglich mit dem Arzt das weitere Vorgehen abklären und keinesfalls die Therapie nach eigenen Vorstellungen abändern. Generell empfehlenswert ist es, das Immunsystem so gut wie möglich zu stärken, um eine Ansteckungsgefahr weitestgehend zu reduzieren.


Literatur

... bei den Verfassern.


Die Autoren

Egid Strehl studierte Pharmazie in Erlangen und wurde am Lehrstuhl für Pharmakologie der Universität Regensburg 1980 promoviert. Nach achtjähriger Leitung der Apotheke des Städtischen Marienkrankenhauses Amberg übernahm er 1989 die Leitung der Zentralapotheke des Universitätsklinikums Freiburg. Er ist unter anderem aktives Mitglied der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V. (Arbeitsgemeinschaft Pharmakoökonomie) und lehrt im Studienfach Klinische Pharmazie die Themen Pharmakoökonomie und -epidemiologie an der Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg. Neben umfangreicher Publikations- und Vortragstätigkeit, bevorzugt zu Themen der Antibiotikatherapie, ist er Herausgeber des Unterrichtswerks „Arzneimittel in der Pflege” und Mitherausgeber des „Repetitorium Klinische Pharmazie” sowie im Auftrag der ADKA e. V. Herausgeber der Fachzeitschrift „Krankenhauspharmazie”.

 

Heidegun Blümle studierte Pharmazie in Freiburg und erhielt 1992 die Approbation als Apothekerin. Sie ist Fachapothekerin für Offizinpharmazie und arbeitet in einer öffentlichen Apotheke.

 

 

Professor Dr. Egid Strehl

Apotheke im Universitätsklinikum

Hugstetter Straße 55

79106 Freiburg

strehl(at)apo1.ukl.uni-freiburg.de


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Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 37/2008

 

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