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TITEL

 
Stammzellen


Hoch potent und kontrovers diskutiert

Von Karin Bracht

 

Forschung an und mit Stammzellen ist in Deutschland heiß umstritten. Politiker, Wissenschaftler, Ethiker, Juristen und Laien diskutieren kontrovers über das komplexe Thema. Tatsächlich sind Stammzellen janusköpfig: Ihr enormes biologisches Potenzial ermöglicht das Leben, kann aber auch lebensgefährlich sein. Eine sachliche Annäherung.

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Was sind Stammzellen, kurz SC oder Vorläuferzellen genannt? Zwei Eigenschaften muss eine Zelle erfüllen, um als Stammzelle anerkannt zu werden: erstens die Fähigkeit, sich selbst zu erneuern (»self-renewal«), dass also eine bei der Zellteilung entstehende Tochterzelle wieder Stammzelle ist. Und zweitens, dass sie sich in einen anderen Zelltyp ausdifferenzieren kann (Potenzialität) (1-4). Beide Fähigkeiten zusammen stellen sicher, dass immer ausdifferenzierte Zellen nachgeliefert werden und ihre spezialisierten Funktionen übernehmen.

 

Um diesen Anspruch zu erfüllen, muss sich eine Stammzelle sowohl symmetrisch als auch asymmetrisch teilen können. Bei einer symmetrischen Zellteilung sind beide Tochterzellen identisch (Vergrößerung des Stammzellpools). Bei asymmetrischen Teilungen unterscheiden sich die Tochterzellen in ihrem Phänotyp, da sie unterschiedliche Zellinhalte der Mutterzelle erben; dies gewährleistet den Erhalt des Stammzellpools und die Bildung differenzierter Zellen (3, 5-8). Je fortgeschrittener der Differenzierungsgrad einer Zelle, umso geringer ist ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung und umso eingeschränkter das Spektrum möglicher Spezialisierungen.

 

Von toti- bis unipotent

 

Es gibt zwei Möglichkeiten, Stammzellen einzuteilen: nach ihrer Herkunft und nach ihrer Potenzialität, das heißt der Breite ihres möglichen Differenzierungsspektrums. Totipotente SC entstehen aus der Fusion von Ei- und Samenzelle. Diese universale Fähigkeit bleibt über wenige Zellteilungen bestehen und lässt die Zellen zu extraembryonalen oder embryonalen Tochterzellen differenzieren, die pluripotent sind. Diese entwickeln sich zu Zellen aus einer der drei Zellschichten Ektoderm, Mesoderm oder Endoderm, den Vorläufern späterer spezialisierter Gewebe (9). Trotz ihrer Fähigkeit, sich in jede Körperzelle auszudifferenzieren, können die multipotenten Zellen isoliert keinen Fetus bilden. Hierzu ist die Entwicklung extraembryonaler Zellen, zum Beispiel einer Plazenta, notwendig.

 

Multipotente Stammzellen können nur noch Tochterzellen aus einer eng begrenzten Familie an Zelltypen hervorbringen. Beispielsweise differenzieren sich Blutstammzellen zu Erythrozyten, Leukozyten oder Thrombozyten. Diese gewebespezifischen SC werden häufig als »adulte Stammzellen« bezeichnet. Auf letzter Stufe stehen unipotente Zellen, die nur noch eine Zellart produzieren können. Sie unterscheiden sich von völlig ausdifferenzierten Zellen nur noch durch die Fähigkeit zur Selbsterneuerung (10, 11).

 

Die pluripotenten »embryonalen« Stammzellen werden nach ihrer Herkunft als EC-, EG- und ES-Zellen klassifiziert (Tabelle 1). Sie werden aus fetalem oder embryonalem Gewebe gewonnen und können alle im Labor kultiviert werden, solange ihre Differenzierung unterdrückt wird.


Tabelle 1: Embryonale Stammzellen; nach (1, 12, 36, 53, 54)

embryonale Stammzelltypen, Abkürzung   Herkunft   Eigenschaften 
embryonic carcinoma cells (embryonale Krebszellen)
EC  
embryonale Tumorzellen, isoliert aus Teratokarzinomen   aneuploid, in Kultur unbegrenzt teilungsfähig, maligne Zellen 
embryonic germ cells (embryonale Keimbahnzellen)
EG  
fetale (> 8 Wochen) Vorläuferzellen der Geschlechtszellen, isoliert aus abgetriebenen Feten   in Kultur für 70 bis 80 Zellteilungen kultivierbar, erzeugen bei Transplantation keine Tumoren 
embryonic stem cells (embryonale Stammzelle)
ES  
aus innerer Zellmasse von Blastozysten (frühe Embryonalstadien; 5 bis 6 Tage), isoliert aus überschüssigen Embryonen von In-Vitro-Fertilisationen   in Kultur unbegrenzt teilungsfähig, stabile Chromosomenzahl, pluripotent 

Besonders die Verwendung von humanen ES ist aufgrund ihrer Gewinnung stark umstritten. Bei der In-vitro-Fertilisation (IVF) werden künstlich befruchtete Eizellen zunächst für wenige Tage angezüchtet, bevor sie im Uterus platziert werden. Um die Erfolgschancen zu erhöhen, werden in der Regel mehr Eizellen befruchtet als später eingesetzt. Die Eizellen lässt man in fünf bis sechs Tagen im Labor zu Blastozysten heranreifen, die aus einer äußeren Hüllschicht (Trophoblast) und der inneren Zellmasse bestehen, aus der sich später der Fetus entwickelt. Zur Stammzellgewinnung wird der Trophoblast mithilfe von Antikörpern oder Laserstrahlen zerstört und die innere Zellmasse entnommen. Die gewonnenen ES werden hieraus kultiviert (1, 12, 13).

 

Die Kehrseite: Krebsstammzellen

 

Im Zusammenhang mit malignen Erkrankungen wird in letzter Zeit vermehrt von (Krebs-)Stammzellen gesprochen. Diese wurden definiert als Zellen innerhalb eines Tumors, die die Fähigkeit zur Selbsterneuerung besitzen und sich zu den heterogenen Zellen, aus denen der Tumor zusammengesetzt ist, ausdifferenzieren können (5). Sie sind maßgeblich an Bildung und Erhalt des Krebses beteiligt. Sie erfüllen die Anforderungen an Stammzellen: Selbsterneuerung und Potenzialität.

 

Allerdings ist noch nicht bewiesen, ob beide Eigenschaften in gleichem Ausmaß wie bei Stammzellen oder nur eingeschränkt vorhanden sind. So wurde bislang nur eine symmetrische, aber keine asymmetrische Zellteilung nachgewiesen. Daher bevorzugen viele Forscher den Begriff »Krebs/Tumor initiierende Zelle« (5). Andere Krebszellen, die den Großteil der Tumormasse ausmachen, tragen nicht in gleichem Maß zu Malignität, Therapieversagen und Metastasierung des Tumors bei (14-16).

 

Momentan bestehen zwei Theorien in der Wissenschaft, die die Entstehung von Krebsstammzellen erklären sollen. Die erste geht davon aus, dass eine normale pluripotente Stammzelle von Mutationen so getroffen wird, dass ihre Regulationsmechanismen außer Kraft gesetzt werden oder die Stammzellnische vergrößert wird und es zur unkontrollierten Zellvermehrung, einem Tumor, anstelle der Selbsterneuerung kommt.

 

Die zweite Theorie besagt, dass die Mutationen bei den stärker ausdifferenzierten Zellen passieren und die Selbsterneuerungsfähigkeit verbessern. Letztendlich kommt es ebenfalls zu unkontrollierter Zellvermehrung (3, 15).

 

Hoch komplexe Regulierung

 

Humane ES sind aus zwei Gründen für die Forschung sehr interessant. Erstens erlauben sie aufgrund ihrer Differenzierungseigenschaften Einblicke in zahlreiche Entwicklungsprozesse, was bedeutend für die Grundlagenforschung ist. Zum anderen sind sie aus klinischer Sicht wichtig, da sie potenziell ermöglichen, jegliche Zell- und Gewebeart in unbegrenzter Menge zu produzieren, was die Therapie vieler Krankheiten immens beeinflussen könnte. In den letzten 50 Jahren wurden Meilensteine auf beiden Gebieten erreicht, wie ein kurzer historischer Überblick zeigt (Tabelle 2).


Tabelle 2: Historischer Überblick der Stammzellforschung (Kopie 1)

Jahr   Ereignis 
1963   Nachweis von sich selbst erneuernden Zellen in Maus-Knochenmark 
1978   Nachweis humaner hämatopoetischer SC 
1981   Embryonale SC werden erstmals isoliert (aus Maus-Blastozyten) 
1997   Nachweis, dass Leukämien aus hämatopoetischen SC entstehen 
1998   Erstmalige Etablierung humaner ES 
2001   Erstmaliges Klonen humaner Embryonen zur ES-Gewinnung 
2007   Erzeugung humaner pluripotenter SC aus reifen Fibroblasten 
2007   Medizin-Nobelpreis verliehen für Forschung an Maus-ES 
2008   Erzeugung humaner ES ohne Zerstörung des Embryos 

Daneben hat sich in den letzten Jahren die Forschung an Krebsstammzellen ebenfalls unter beiden Gesichtspunkten etabliert. Was sind Krebsstammzellen, wie entstehen sie, wie erkennt man sie? Und: Wie beeinflussen sie die Therapie und wie kann man sie gezielt angreifen?

 

Aus grundlagenbiologischer Sicht steht die Frage im Mittelpunkt, was darüber bestimmt, ob Stammzellen sich bei einer Zellteilung für Selbsterneuerung oder Differenzierung »entscheiden«. Welche Faktoren den Ausschlag geben, ist situationsabhängig; der Grad der Expression eines Faktors kann bestimmend sein für das Ausmaß einer Stammzelle, sich selbst zu replizieren (Tabelle 3) (17, 18). Nanog, Oct4 und Sox2 sind für diesen Prozess wichtige Transkriptionsfaktoren und sind sowohl durch co- als auch autoregulatorische Mechanismen miteinander verbunden. Die Komplexizität dieser Vorgänge lässt sich daran verdeutlichen, dass beispielsweise Sox-Gene je nach Kontext sowohl Differenzierung als auch Selbsterneuerung auslösen können (6).

 

Auf mehreren Wegen zu SC

 

Zentral in der Stammzellforschung ist das ethische Dilemma (19), dass zur Gewinnung von SC Blastozysten zerstört werden müssen, was dem Schutz menschlichen Lebens widerspricht. Daher arbeiten Forschergruppen intensiv daran, ES auf anderem Weg zu gewinnen.

 

Eine dieser Möglichkeiten ist SCNT (somatic cell nuclear transfer). Dabei wird der Kern einer Eizelle entfernt und durch den Kern einer normalen, ausdifferenzierten somatischen Zelle ersetzt. Ohne dass eine Befruchtung durch Spermien nötig ist, können die Eizellen mit neuem Kern zu Blastozysten angezüchtet werden, die nun der Gewinnung von ES dienen (13, 20). Dieser Vorgang wird auch als therapeutisches Klonen bezeichnet (im Gegensatz zum reproduktiven Klonen, bei dem der Blastozyst in eine Leihmutter eingesetzt wird, wodurch das Klonschaf Dolly entstanden ist). SCNT setzt die Eizelle und den zu transferierenden Zellkern großem Stress aus, was zu einer hohen Absterbequote führt. Hinzu kommt, dass in Deutschland die Eizellspende gesetzlich verboten ist.

 

Eine zweite Methode hat im Mausmodell zu Zellen geführt, die den ES sehr ähnlich sind (13). Dazu wurde TIP (transcription-induced pluripotency) verwendet: Eine normale Körperzelle wird mit Genen, die Pluripotenz vermitteln (zum Beispiel Nanog, Oct4, Sox2), transfiziert und entwickelt sich in Kultur zu sogenannten iPS-Zellen (induced pluripotent stem cells), die als ethisch akzeptabel betrachtet werden (19). Problematisch ist, dass unter anderem das c-myc-Gen transfiziert werden muss. Die Expression dieses Protoonkogens scheint maßgeblich an einer höheren Quote von Krebserkrankungen der Versuchstiere beteiligt zu sein (21). Derzeit arbeiten Wissenschaftler daran, diesen Ansatz auf humane Zellen zu übertragen, ohne c-myc zu verwenden.

 

Voraussichtlich bester Kandidat für die nahe Zukunft sind pluripotente Stammzellen aus Nabelschnurblut (22), die vor allem bei hämatologischen Indikationen als Alternative zur Knochenmarkspende eingesetzt werden. Die Vorteile: keinerlei Risiko für den Spender, geringe Wahrscheinlichkeit viraler Verseuchung, keine ethischen Bedenken, schnellere Spenderidentifikation und Verfügbarkeit sowie geringeres Risiko einer Graft-versus-host-disease (GVHD) (23, 24). Da aber nur kleinere Zellmengen je Einheit für das Transplantat zur Verfügung stehen, erholt sich das blutbildende System des Empfängers langsamer und die therapeutische Erfolgsrate ist geringer. Eine Vervielfältigung der Zellen im Labor vor der Transplantation könnte eventuell dieses Problem beseitigen.

 

Zellen mit Erkennungsmarkern

 

Eine schwierige Aufgabe ist es, Stammzellen in einem Gemisch verschiedener Zelltypen, wie es in jedem Gewebe vorkommt, zu identifizieren. Zudem liegen SC in sehr geringer Zahl vor, manchmal nur eine SC auf 100.000 Blutzellen (25). Die Lösung des Problems liegt in der für jeden Zelltyp spezifischen Art von Rezeptoren, Adapter- und Signalmolekülen auf der Zelloberfläche. Die Gesamtheit der Oberflächenmoleküle, auch Marker genannt, bildet eine individuelle Signatur, bei der sowohl die Anwesenheit (+) als auch das Fehlen (-) eines bestimmten Markers entscheidend sein kann.


Tabelle 3: Auswahl an »Schicksalsfaktoren« von Stammzellen, die die Selbsterneuerung anregen

Faktor (Abkürzung)   Funktion 
Transkriptionsfaktoren 
Oct4   POU domain transcription factor 
Sox2   SRY-related HMG-box protein-2 
Nanog   homeodomain transcription factor 
STAT3   signal transducer and activator of transcription 3 
ID   inhibitor of differentiation 
Wachstumsfaktoren 
TGF-β   transforming growth factor β 
FGF4   fibroblast growth factor 4 
BMP4   bone morphogenetic protein 4 
Andere 
LIF   leukaemia inhibitory factor (Zytokin) 
Notch   Transmembran-Oberflächenrezeptor 
Wnt   Signalmolekül für den Frizzled Rezeptor 

Zur Isolierung von Stammzellen werden einige der Oberflächenmoleküle markiert und anschließend die markierten Zellen aus dem Gemisch aussortiert. Am weitesten verbreitet ist die Kennzeichnung mit Fluoreszenzfarbstoffen und die anschließende Trennung per FACS (fluorescence-activated cell sorting). Dabei passieren die Zellen einzeln eine Lichtquelle und werden je nachdem, ob sie fluoreszenzmarkiert sind oder nicht, durch den Impuls eines elektrischen Feldes in verschiedene Teströhrchen gelenkt. Daneben wird auch MACS (magnetic-activated cell sorting) verwendet, wobei mit kleinen Magneten gekoppelte Antikörper gegen eines der Oberflächenmoleküle verwendet werden. Das Zellgemisch wird über eine Säule getrennt, an der außen ein Magnetfeld angelegt werden kann. Nicht-magnetische Zellen fließen durch die Säule und die magnetisch markierte Fraktion wird nach Entfernen des Magnetfeldes separat eluiert.

 

Eine ausführliche Liste der bekannten Stammzellmarker ist unter http://stemcellc.nih.gov/info/scireport/appendixE.asp (25) und www.woongbee.com/stem_cell/stem-cell-02.gif abrufbar. Es werden jedoch kontinuierlich neue Marker identifiziert, zum Beispiel Lgr5 als Marker für Darm-SC (8, 26). Daneben können weitere Merkmale wie die Zellgröße zur Isolierung verwendet werden (27).

 

Offene Fragen zu Krebs-SC

 

Die Markermoleküle für Stammzellen sind inzwischen relativ gut charakterisiert. Für Krebsstammzellen sind jedoch erst wenige Marker bekannt, wodurch deren Identifizierung und Isolierung komplizierter ist. Dies erschwert die Erforschung von spezifischen Therapien.

 

Als allgemeines Nachweisprinzip wird gewöhnlich die Tumorigenität verwendet. Humane Krebszellen werden je nach untersuchtem Markermolekül in eine Stammzell- und eine übrige Population aufgetrennt und immundefizienten Mäusen implantiert. Dann werden Rate und Geschwindigkeit der Tumorenstehung beobachtet. Allerdings liegt hier ein Wirtswechsel Mensch/Maus vor, sodass möglicherweise Marker oder Zellpopulationen selektiert werden, die in der Maus, aber nicht zwingend im Menschen eine erhöhte Tumorigenität besitzen (5, 28).

 

Ausgehend von der Theorie, dass Krebsstammzellen durch Mutationen in spezifischen Gewebestammzellen entstehen, werden zunächst solche Moleküle untersucht, die auch auf normalen SC Markercharakter haben (29). Daneben konzentriert sich die Forschung auf Moleküle, die Chemotherapieresistenz vermitteln (30, 31). Hier sind noch viele Fragen offen, wie an zwei Beispielen deutlich wird.

 

Die meisten Krebsstammzellen exprimieren CD133, jedoch nicht alle CD133-positiven Zellen sind auch Krebsstammzellen (15, 30, 31).
Die Oberflächenmoleküle werden teilweise bei 2 bis 9 (32), 12 bis 25 (29) oder 0 bis 100 Prozent (31) der untersuchten Zellen gefunden. Dieser Prozentsatz an SC in einer Zellpopulation erscheint jedoch deutlich zu hoch.

 

Auch Kulturen von derart definierten Nicht-Stammzellen entwickeln Zelltypen, die Stammzellmarker tragen oder in Mäusen Tumoren auslösen (31).

 

Einen eher klinikorientierten Ansatz verfolgen Forscher, die sich mit dem Einfluss von Zytostatika und Radiotherapie auf Krebsstammzellen oder deren Bedeutung für den Behandlungserfolg beschäftigen. Konventionelle Chemotherapie greift alle proliferierenden, meist ausdifferenzierten Zellen an und berücksichtigt nicht die Unterschiede, die potenziell zwischen Stammzellen und Zellen der Tumormasse bestehen. Dies kann zu sehr unterschiedlichen Therapieerfolgen führen.

 

Konventionelle Therapien greifen vor allem ausdifferenzierte Tumorzellen an. Nicht vernichtete Krebsstammzellen können zum Therapieversagen durch erneute Tumorentstehung führen. Auf Krebsstammzellen gerichtete Therapien können die Tumormasse langfristig zerstören.

 

Rezidive des Primärtumors und die Bildung von Metastasen sind beim Überleben der Krebsstammzellen deutlich größer. So konnte gezeigt werden, dass die Stammzellpopulation von Gliomen nach Radiotherapie größer war als vor der Bestrahlung und zur Bildung eines erneuten Glioms führte. Als Ursache vermuten die Ärzte eine erhöhte Fähigkeit zu DNA-Reparatur durch Chk1/2-Aktivierung sowie verbessertes Abfangen von Radikalen.

 

Bei der Resistenz gegen Chemotherapeutika werden unter anderem eine erhöhte Akt-Aktivität, die verstärkte Expression von ABC-Transportern wie BCRP und P-Glykoprotein (pgp) sowie die autokrine Sekretion von Interleukin-4 diskutiert (16). Eine Behandlungsstrategie wäre daher die Kombination von konventioneller Radio-/Chemotherapie und Arzneistoffen, die die Krebsstammzellen durch Ausschalten ihrer intrinsischen Resistenzmechanismen sensitivieren. Die Entwicklung solcher Substanzen wird dadurch erschwert, dass die von der pharmazeutischen Industrie verwendeten Screeningtests für neue Zytostatika meistens auf Assays basieren, die eine Reduktion der Zellproliferation/Tumormasse messen. Arzneistoffe, die Stammzellen angreifen, werden dabei leicht übersehen, da ihre Effekte zeitverzögert eintreten (15).

 

Ein verbessertes Verständnis der Biologie von Krebsstammzellen könnte helfen, spezifische Therapien zu entwickeln, die gleichzeitig die normalen Stammzellen schonen.

 

Etabliert zur Leukämie-Therapie

 

Durch ihr Potenzial zur Differenzierung in jeglichen Gewebetyp sind Stammzellen theoretisch die ideale Behandlung aller Erkrankungen, die mit Degeneration oder krankhaften Veränderungen eines Gewebes einhergehen. Dabei sind zwei Ansätze denkbar: Aktivierung endogener Stammzellen auf pharmakologischem Weg oder Substitution von Stammzellen durch Transplantation. Letztere kann allogen (HLA-kompatibler Fremdspender) oder autolog (Eigenspende) erfolgen.

 

Die einzige, weltweit in der Klinik etablierte Stammzelltherapie ist die Knochenmarktransplantation bei Leukämiepatienten. Dabei werden adulte SC (Blutstammzellen) allogen oder autolog im Anschluss an eine Chemotherapie infundiert, was zur Erneuerung des blutbildenden Systems führt (34). Mithilfe der Blutstammzell-Wachstumsfaktoren GM-CSF und G-CSF können die benötigten SC inzwischen auch aus dem peripheren Blut gewonnen und vermehrt werden, sodass Risiken und Nebenwirkungen einer Knochenmarkspende häufig umgangen werden können.


Abkürzungen

ABC-Transporter   ATP-binding cassette Transporter (Transmembrantransporter) 
Akt   v-akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 1 (Enzymkinase) 
BCRP   Breast Cancer Resistance Protein (ABC-Transporter) 
CD   Zelloberflächenmarker (Cluster of Differentiation-Molekül) 
Chk1/2   Checkpoint Kinase 1/2 (zellzyklusregulierendes Protein) 
c-myc   v-myc Myelocytomatosis Viral Oncogene Homolog (Onkogen) 
ESA/EpCAM   Epithelial Cell Surface Antigen (Zelloberflächenmarker) 
FACS   Fluoreszenz-aktivierte Zellsortierung 
G-CSF   Granulocyte Colony Stimulating Factor (Wachstumsfaktor) 
GM-CSF   Granulocyte Monocyte Colony Stimulating Factor (Wachstumsfaktor) 
GVHD   Transplantat-gegen-Empfänger-Immunreaktion (Graft-versus-host-disease) 
HLA   Human Leukocyte Antigen (Zelloberflächenmoleküle) 
iPS   induzierte pluripotente Stammzelle 
Lgr5   Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein-Coupled Receptor 5 (Zelloberflächenrezeptor) 
MACS   Magnet-aktivierte Zellsortierung 
MAP-Kinase   Mitogen-Activated Protein Kinase 
NT2/D1   humane Nervenzelllinie 
pgp   p-Glykoprotein (ABC-Transporter) 
PI3K   Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K-AKT-Signalweg) 
SCNT   somatischer Zellkerntransfer (somatic nuclear cell transfer) 
TIP   Transkription-induzierte Pluripotenz (transcription-induced pluripotency) 

Die schwersten Komplikationen sind GVHD (Graft-versus-host disease), venöser Verschluss und Infektionen aufgrund des supprimierten Immunsystems. GVHD ist eine akute oder chronische entzündliche Erkrankung, bei der die transplantierten Zellen die Körperzellen des Empfängers, vor allem von Haut, Darm und Leber, als fremd erkennen und immunologisch angreifen. Sie wird mit hohen Dosen von Corticosteroiden behandelt (35).

 

Außer bei Leukämien wird die SC-Therapie angewendet bei multiplem Myelom, Sichelzellsyndrom, Neuroblastom, Ewing´s Sarkom, Hodgkin-Erkrankungen und kongenitaler Neutropenie.

 

Bei Patienten mit multipler Sklerose sind autologe Knochenmarktransplantationen die bislang erfolgreichste Form der Stammzelltherapie. Ähnlich wie bei Leukämien sollen das Immunsystem zurückgefahren und dadurch Autoimmunreaktionen verhindert werden. Es liegen erste Beweise vor, dass neuronale Stammzellen zu einer Erhöhung des Myelingehalts in entzündlichen Regionen führen können (22). Beide Ansätze scheinen in frühen Stadien mit hoher inflammatorischer Komponente besser zu wirken. In einer kleinen Studie mit 25 Patienten in Israel wurden die Beschwerden bei der Mehrheit der Patienten gelindert (43).

 

Versuche bei Morbus Parkinson

 

Parkinson ist aufgrund der engen lokalen Begrenzung der geschädigten Neuronen in der Substantia nigra ein attraktives Feld für Stammzellforscher (36). Bereits 1979 wurden erste Versuche zur Verpflanzung von dopaminergen Neuronen in das Striatum von Ratten unternommen; damit konnte man Schäden des nigrostriatalen Systems ausgleichen (37).

 

Seit den späten 1980er-Jahren folgten klinische Versuche zu Transplantationen beim Menschen. Dabei wurde nachgewiesen, dass die implantierten Neuronen überleben, in das Empfängerorgan integriert werden und zur klinischen Verbesserung führen können (38). Vermutlich spielen sowohl neuroprotektive als auch neurorestorative Effekte eine Rolle (22).

 

Leider überleben nur 5 bis 20 Prozent der verpflanzten Zellen, was einen großen Bedarf an embryonalem Gewebe von multiplen Spendern bedeutet. ES-Linien, die vor der Transplantation durch Zufügen bestimmter Wachstumsfaktoren zu dopaminergen Neuroblasten prädifferenziert werden, könnten erfolgreicher sein (36, 38). Bislang gibt es noch keine allgemein applizierbare Stammzelltherapie für Parkinsonpatienten.

 

Erste Erfolge bei Schlaganfall

 

Beim Schlaganfall gehen Gehirnzellen in großer Zahl zugrunde. Derzeit gibt es keine kurative Therapie, was den SC-Einsatz besonders attraktiv erscheinen lässt. Drei verschiedene Zelltypen wurden in präklinischen Studien verwendet und sowohl intrazerebral als auch peripher infundiert: neurale SC fetalen Gewebes, immortalisierte neurale Zelllinien und mesenchymale SC aus Knochenmark (22, 41). Da nur wenige Stammzellen im Gehirn wiedergefunden werden, nimmt man an, dass sie durch parakrine Faktoren endogene Prozesse auslösen, die zu den beobachteten Erfolgen führen (41).

 

In kleinen klinischen Studien wurden bislang vor allem Zellen einer humanen Nervenzelllinie (NT2/D1) verwendet. Es wurden sowohl gute Verträglichkeit als auch ermutigende Ergebnisse nachgewiesen; bei etwa der Hälfte der Patienten besserten sich die Symptome, gemessen auf der European Stroke Scale (39, 41). Neurale Progenitorzellen, gewonnen aus dem Striatum von Schweinen, konnten bei fünf Patienten jedoch keine signifikante Verbesserung erzielen (41). Unklar ist, welcher Transplantationszeitpunkt ideal ist (neuroprotektiv oder restorativ) und ob Patienten mit Läsionen in verschiedenen Arealen gleich gut profitieren. Künftige Studien sollen dies klären (42, 43).

 

Als Alternative wird die mögliche Stimulation von neuralen Stammzellen durch Wachstumsfaktoren untersucht. Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs resultiert in verbesserter Proliferation, die PI3K-Akt-Signalkaskade verursacht eine erhöhte Differenzierungsrate (22, 40).

 

Sicher bei Herzinfarkt

 

Anders als viele andere Gewebe haben Herzmuskelzellen nur sehr eingeschränkte Möglichkeiten zur Regeneration (44). Dies wäre aber nach Infarktschäden nötig, um ein Voranschreiten der chronischen Herzinsuffizienz zu verhindern. Erste klinische Studien mit Stammzellen erfolgten vor etwa fünf Jahren.

 

Eine Metaanalyse aus 13 Studien mit insgesamt 811 Patienten kam kürzlich zu dem Schluss, dass Knochenmarkstammzell-Transplantationen eine sichere Therapie bei akutem Herzinfarkt darstellen. Weitere klinische Studien seien gerechtfertigt. Dabei konnten eine signifikante Reduktion des geschädigten Gewebes um 3,5 Prozent, Reduktion des endsystolischen Volumens im linken Ventrikel und Verbesserung des Ausstoßes aus dem linken Ventrikel um knapp 3 Prozent festgestellt werden. Sowohl der Zeitpunkt der Transplantation (frühestmöglich) als auch die SC-Zahl (mehr als 108 Zellen) beeinflussten das Resultat (44). Anscheinend integrieren sich die mesenchymalen Stammzellen nicht in das Zielgewebe, sondern senden komplexe parakrine Signale aus, die zur Geweberegeneration führen (21, 44).

 

Weitere Krankheiten, bei denen der Einsatz von Stammzellen erforscht wird, sind Morbus Alzheimer, Chorea Huntington (36), Rückenmarkverletzungen (43), Diabetes, solide Tumoren (9), akute Schädigung der Nieren (45) oder Osteoarthritis (46). Unabhängig von der Art der Erkrankung bleiben grundsätzliche Fragen:

 

Welcher Zelltyp ist am besten zur Transplantation bei einer bestimmten Erkrankung geeignet (47)?
Welcher Applikationsweg (peripher oder lokal) ist optimal und wie wird eine hohe Spezifität für das Zielgewebe erreicht?
Wie reagiert das Immunsystem auf die verschiedenen Stammzelltypen? Bei Schlaganfall- und Parkinsonpatienten wurde nachgewiesen, dass die implantierten Zellen auch mehrere Jahre nach Absetzen der immunosuppressiven Begleittherapie nicht abgestoßen wurden.
Was sind die Langzeiteffekte und Nebenwirkungen?

 

Ein tieferes Verständnis dieser Prozesse könnte helfen, die praktische Anwendung von Stammzelltherapien deutlich zu verbessern (21) – quasi: Stammzellen auf Rezept als Vision. Neben ethischen Fragen sind diese Punkte mitverantwortlich für die Zurückhaltung in Europa und Nordamerika – und eine wachsende Zahl an »Stammzelltherapie-Touristen« in asiatische Länder (43).

 

Gesetzliche Regularien

 

Im April standen im Bundestag vier Entscheidungen zu Anträgen bezüglich der Embryonenforschung an. Abgelehnt wurden die Anträge zum Verbot der Stammzellforschung und zur Abschaffung des Stichtags (48). Letzterer wurde in einer weiteren Abstimmung auf den 1. Mai 2007 verschoben. Dadurch wurde der vierte Antrag, die bestehende Regelung zu belassen, überfällig (49).

 

Welche Bedeutung hat diese Entscheidung? Der Stichtag ist der Tag, vor dem eine Stammzelllinie gewonnen worden sein muss, damit sie nach Deutschland importiert und zur Forschung genutzt werden darf. Er lag zuvor am 1. Januar 2002 (1). Die Neuregelung ermöglicht in einem gewissen Rahmen die Aufrechterhaltung der Stammzellforschung in Deutschland. Die Etablierung von humanen ES-Linien ist in Deutschland weiterhin generell verboten (Embryonenschutzgesetz).

 

Moralische Bedenken spiegeln sich in den Entscheidungen des Europäischen Patentamts wider. Die Patentierung einiger Methoden wurde mit der Begründung abgelehnt, dass sie die Verwendung humaner Embryonen nach sich ziehen (50). Die WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation), die in den USA bereits zwei Patente auf diesem Gebiet hält, hat dagegen Einspruch eingelegt, der Antrag wird nun erneut von der Behörde überprüft.

 

Ethisch akzeptabel und damit patentierbar sind in Europa nur adulte humane SC und embryonale SC nicht-humanen Ursprungs (50). Die Regelungen in den europäischen Ländern variieren beträchtlich, obwohl sie von einer identischen EU-Direktive ausgehen: von einem totalen Patentverbot in Österreich und Irland über die Forschungsregelung in Deutschland bis hin zur Erlaubnis in Großbritannien, Belgien und Schweden, überschüssige Embryonen bis zum 14. Tag für Forschungszwecke zu verwenden (50). Es bleibt die Frage, inwieweit es Zuständigkeit des Patentamts ist, ethische Richtlinien festzulegen.

 

Ob und in welchem Umfang an bestimmten Fragen geforscht wird, reguliert die Gesetzgebung. Verstöße gegen das Embryonenschutzgesetz können in Deutschland mit Freiheitsstrafen von bis zu drei Jahren geahndet werden (51). Zusätzlich müssen Forschungsprojekte vom Robert-Koch-Institut und der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellforschung genehmigt werden (48) und sind nur im Bereich der Grundlagenforschung möglich (51).

 

Ethischer Diskurs

 

Die zentrale Frage aus ethischer Perspektive ist, ab welchem Zeitpunkt das Leben eines frühen Embryos schützenswert ist, welcher Wert ihm zugemessen wird, auch in Relation zu bereits geborenem Leben, und ab wann der volle Grundrechtschutz greift (19, 48, 51, 52). Theologen, Juristen, Philosophen und Wissenschaftler kommen zu sehr unterschiedlichen Antworten, was sich unter anderem in der nationalen Gesetzgebung widerspiegelt.

 

Weitestgehend besteht Konsens in dem Punkt, dass humane Embryonen nicht allein zu Forschungszwecken erzeugt werden dürfen; Ausnahmen bestehen zum Beispiel in Belgien. Im Gegensatz dazu ist umstritten, ob aus In-vitro-Fertilisation übrig gebliebene, kryokonservierte Embryonen für Forschung und Therapie genutzt werden dürfen (19). Kritiker argumentieren, dass bereits mit den therapeutisch verwendeten, intensiv erforschten und moralisch unbedenklichen adulten Stammzellen, zum Beispiel aus Knochenmark und Nabelschnurblut, ausreichend Möglichkeiten bestünden und damit die Forschung an ES überflüssig sei (48).

 

In einer zunehmend stärker durch Konkurrenz bestimmten Forschungslandschaft muss die Frage gestellt werden, inwieweit einzelne Forscher und Institute in der Lage sind, individuelle ethische Entscheidungen zu treffen (52). Der Fall des koreanischen Forschers Hwang Woo-Suk, dem 2005/06 ein riesiger Fälschungsbetrug in der Stammzellenforschung nachgewiesen wurde, hat deutlich gemacht, dass wissenschaftlicher Ruhm attraktiver sein kann als moralisches und legales Arbeiten. Dies ist bedauerlich für die Mehrheit der Wissenschaftler, die der doppelten Verpflichtung »zu wissen und gut zu handeln« (52) nachstreben. Zu Recht fordern seriöse Wissenschaftler mehr Geduld von der Öffentlichkeit, um Ergebnisse überprüfen zu können (51).

 

Auch künftig ist es unerlässlich, einen Kompromiss zu erzielen, der die Interessen von Patienten und Forschern sowie grundlegende ethische Verpflichtungen harmonisch zusammenfügt.

 

Literatur bei der Verfasserin


Die Autorin

Karin Bracht studierte Pharmazie in Marburg und verbrachte ihr praktisches Jahr in einer Krankenhausapotheke in England (Torquay) und einer öffentlichen Apotheke in Hamburg. Ende 2003 erhielt sie die Approbation in Deutschland. Anschließend wurde sie in Greifswald in pharmazeutischer Chemie promoviert und arbeitet seit Februar 2007 als Wissenschaftlerin im Weatherall Institute in Oxford in einer Arbeitsgruppe, die auf Kolorektalkarzinome (genetische Ursachen, Testung neuer Arzneistoffe, Krebsstammzellen) spezialisiert ist. Dr. Bracht ist Mitglied der Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (RPSGB).

 

Dr. Karin Bracht

Weatherall Institute of Molecular Medicine

John Radcliffe Hospital Oxford

OX3 9DS, Großbritannien

E-Mail: karinbracht(at)gmx.de


Links zum Titelbeitrag

Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 35/2008

 

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