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Cyclodextrine: Wundertüten in Pharmazie und Alltag

TITEL

 
Cyclodextrine

Wundertüten in Pharmazie und Alltag

Von Sandra Klein und Thomas Zöller

 

Cyclodextrine sind molekulare Zuckertüten, die lipophile Stoffe in ihrem Inneren einschließen können. Damit verändern sie deren Eigenschaften. Das macht die Glucoseringe zu begehrten »Wundertüten« in Alltagsprodukten, aber auch in der Pharmazie.

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Lange Zeit wurden Cyclodextrine (CD) fast ausschließlich in der Nahrungsmittel-, Kosmetik- und Haushaltswarenbranche verwendet. Die Kohlenhydrat-Hilfsstoffe dienten hauptsächlich als Stabilisatoren für Geschmacksstoffe, zur Elimination unangenehmer Geschmäcker und Gerüche und somit zur Verbesserung der Qualität von Nahrungs- und Genussmitteln (1, 2) (Tabelle 1). In den letzten beiden Jahrzehnten folgten viele weitere Anwendungsbereiche. Der für die Herstellung von Pharmaka verwendete Anteil machte bis in die frühen 1990er-Jahre weniger als 5 Prozent des Gesamtumsatzes aus.


Tabelle 1: Effekte der Cyclodextrine auf andere Moleküle (1, 2)

Effekt  Einwirkung auf 
Schutz des Gastmoleküls vor äußeren Einflüssen Zersetzung durch Hitze und Licht
Oxidation und Hydrolyse
Reaktion mit anderen Verbindungen
Verdunstung 
Verbesserung von Eigenschaften Löslichkeit in Wasser
Bioverfügbarkeit
Stabilität von Emulsionen
leichtere Handhabung flüssiger Wirkstoffe durch Verarbeitung zu Pulvern 
Vermittlung technologischer Vorteile einfachere Dosierbarkeit und Handhabbarkeit von trockenen Pulvern
Reduktion von Verpackungs- und Lagerkosten 
Elimination oder Reduktion nachteiliger Eigenschaften bitterer Geschmack
mikrobielle Verunreinigung
unangenehmer Geruch
Hautirritation durch Kosmetika 

CD in vielen Nahrungsmitteln

 

Seit den 1980er-Jahren werden CD als Zusatzstoffe in Nahrungsmitteln verwendet, in den ersten Jahren vor allem zur Stabilisierung von Aromastoffen. Mit ihrer Hilfe können die meist öligen Aromen zu pulverartigen Produkten komplexiert werden, was deren Stabilität erhöht und die Verarbeitung erleichtert. Als Nebeneffekt verringern sich die Verpackungskosten, weil stabilisierte Aromen eine weniger aufwendige Verpackung erfordern (3). Da Aromen wie Vanillin, Menthol, Zimt- oder Orangenöl in Form von CD-Komplexen weniger empfindlich gegen Licht, Hitze, Sauerstoff und Luftfeuchtigkeit sind, erhöht sich auch ihre Haltbarkeit (4).

 

Ähnlich wie Aromen können auch Omega-3-, -6- und -9-Fettsäuren durch CD-Komplexierung stabilisiert werden. Positiv ist hier zusätzlich das geruchs- und geschmacksmaskierende Potenzial der Cyclodextrine. Die Hilfsstoffe werden heute sehr häufig zur Kaschierung, zum Beispiel von Bitterstoffen aus Grapefruitsaft, Kaffee, Tee oder Ginseng, oder zur Maskierung schlechter Gerüche in Fischöl oder Knoblauchöl verwendet.

 

Damit ein Geruch oder Geschmack als unangenehm empfunden werden kann, muss die hierfür verantwortliche Substanz mit den Rezeptorproteinen der Zilienmembran in der Nase oder den Geschmacksknospen auf der Zunge in direkten Kontakt treten. Dies ist jedoch nur möglich, wenn die Substanz an den Rezeptoren in freier und gelöster Form vorliegt. Komplett unlösliche oder nicht verdampfbare Stoffe können keinen Geruch oder Geschmack entfalten. Zur Geruchs- oder Geschmacksmaskierung müssen die Duft-, Geschmacks- oder Bitterstoffe einen stabilen Komplex mit dem CD-Molekül bilden. Die Effizienz dieses Prozesses hängt ab von der Komplexbildungskonstanten, dem pH-Wert (ionisierte Moleküle bilden weniger stabile Komplexe) und dem Wirt-Gast-Verhältnis (optimal = 1:1). Die hydratisierte CD-Hülle schirmt das Molekül so gut ab, dass es nicht mehr mit Geruchs- und Geschmackrezeptoren interagieren kann: Die Sensorik ist ausgeschaltet.

 

Neben der klassischen Verwendung als Stabilisator, Geruchs- und Geschmackskorrigens eröffnen sich für Cyclodextrine in der Nahrungsmittelindustrie immer wieder neue Einsatzgebiete. Aktuell beschäftigt man sich beispielsweise mit der Anwendung zur Reduktion des Cholesterolgehalts von Butter, Käse oder Eiern.

 

Stabilisatoren für Kosmetika

 

Vor allem die natürlichen Cyclodextrine eignen sich sehr gut für den Einsatz in Kosmetika. Hauptzweck ist ebenfalls die stabilisierende Wirkung.

 

So findet man sie in Anti-Aging-Produkten als Stabilisator von Linolsäure, Retinol und α-Tocopherol (3). Dies sind Substanzen, die Lipidmoleküle in den Zellmembranen vor oxidativer Zerstörung schützen, eine vorzeitige Hautalterung verhindern und UV-bedingte Haut- und Gewebeschäden mildern. Allerdings sind diese Substanzen hoch empfindlich gegen UV-Strahlung, höhere Temperaturen und Luftsauerstoff. Die Verwendung der CD-Komplexe steigert jedoch die Stabilität von Linolsäure-, Retinol- und α-Tocopherol-haltigen Zubereitungen. Gleichzeitig haben die Hilfsstoffe einen weiteren positiven Effekt: Indem sie Linolsäure, Retinol und α-Tocopherol kontrolliert aus ihrem Hohlraum freigeben, sorgen sie indirekt für eine Wirkungsverlängerung und -intensivierung. Neuerdings steht auch der säurelabile und schwer zu handhabende Anti-Falten-Wirkstoff Linolensäure als stabiler CD-Komplex für Kosmetika zur Verfügung.

 

Auch in Kosmetika haben Cyclodextrine neben dem stabilisierenden Effekt weitere positive Eigenschaften. Auch hier können sie Gerüche gezielt verkapseln oder verdecken. Wichtige Beispiele sind schlechte Gerüche, die beim Selbstbräunungsvorgang der Haut mit Dihydroxyaceton oder beim Bleichen der Haut mit Glutathion entstehen. Die Anwendung solcher Produkte wird durch Cyclodextrine wesentlich angenehmer.

 

Auch der Effekt der Freigabekontrolle wird vielfältig genutzt, indem man wirksamkeitsbestimmende Bestandteile in CD-Mikrokapseln verpackt. So können die Forscher beispielsweise bei After-sun-Produkten eine kontinuierliche Freisetzung von Menthol aus der Zubereitung erwirken, was der Verbraucher als anhaltende, angenehm kühlende Wirkung bemerkt. Das gleiche Verfahren dient dazu, das leicht flüchtige Teebaumöl des Melaleuca-alternifolia-Strauches vor vorzeitiger Verdunstung nach der Applikation auf die Haut zu bewahren. Eine kontinuierliche Freigabe und anhaltende antibakterielle Wirkung nutzt man heute in diversen Akne-Präparaten. Außerdem kaschiert der Hilfsstoff den Geruch des Öls, was die Anwender-Compliance verbessern soll (5).

 

Funktionalisierte Gewebe

 

Die geruchsbindende Wirkung interessiert natürlich auch die Textilindustrie. Indem man CD-Moleküle zuerst funktionalisiert und dann kovalent an Textil- und Cellulosefasern bindet, kann man sie in Textilien so verarbeiten, dass sie beim Waschvorgang nicht abgelöst werden (6). Die gebundenen Cyclodextrine behalten ihre Fähigkeit zur Komplexbildung und können unangenehme Gerüche wie Zigarettenrauch oder Tiergerüche durch Wirt-Gast-Komplexe aufnehmen. Auch menschliche Duftnoten werden kaschiert. Durch Komplexierung wesentlicher Bestandteile des Schweißes werden mikrobiologische Prozesse gestoppt: Es entsteht kein Schweißgeruch.

 

Beim Waschen werden die eingeschlossenen Verbindungen aus den CD-Molekülen entfernt und die verankerten Zuckertüten stehen erneut zur Geruchsabsorption zur Verfügung. Solche Effekte sind bei der Entwicklung und Herstellung von Funktions- und Sportbekleidung heute sehr beliebt.

 

Die auf der Textilfaser verankerten Cyclodextrine können aber auch in umgekehrter Weise genutzt werden, um Duftstoffe oder hautpflegende Substanzen gezielt freizusetzen. Hierfür werden die Moleküle beispielsweise mit Parfümstoffen, Mandel- oder Avocadoöl, Sonnenschutzmitteln, Vitamin E oder Aloe-vera-Extrakt beladen. Bei Kontakt mit der Haut setzen sie diese, bedingt durch Wärme, Feuchtigkeit oder Reibung, wieder kontrolliert frei.

 

Darüber hinaus wird an der Anreicherung von Geweben mit pharmazeutischen Wirkstoffen geforscht. Eine solche Technologie könnte helfen, die Wirk- und Pflegestoffe bei Allergien, Neurodermitis, Schuppenflechte oder Fußpilz direkt am Ort des Bedarfs dosiert abzugeben.

 

Textilerfrischer auf CD-Basis

 

1999 kam mit Febreze® (Procter & Gamble) der weltweit erste Geruchsneutralisierer auf CD-Basis in den deutschen Handel. Das Produkt nutzt die komplexierenden Eigenschaften der Cyclodextrine, um unangenehme Gerüche aus der Luft, aus Polstern, Schuhen und anderen Textilien einfach und schnell zu binden. Mittlerweile werden solche Geruchsneutralisierer und Textilerfrischer von vielen Firmen vermarktet und drängen die bisher gängigen Duftsprays, besonders aufgrund ihrer Unbedenklichkeit, in den Hintergrund.

 

Die Beispiele zeigen, wie weit Cyclodextrine und deren Derivate im Alltag verbreitet sind. Den Apotheker interessiert besonders ihr Einsatz in pharmazeutischen Darreichungsformen, was im Folgenden näher beleuchtet wird.

 

Cyclodextrine in Arzneimitteln

 

Auch in der Pharmazie gibt es verschiedene Gründe für den Einsatz von Cyclodextrinen und ihren Derivate. Häufig werden sie eingesetzt, um Reizungen physiologischer Barrieren, zum Beispiel der gastrointestinalen Mucosa oder der Netzhaut des Auges, zu vermindern oder zu vermeiden, um den schlechten Geruch oder Geschmack eines Arznei- oder Hilfsstoffs zu maskieren oder Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen zu unterbinden.

 

Nicht zu vergessen: CD verbessern die Löslichkeit schwer löslicher Arzneistoffe, was häufig mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit der Substanz verbunden ist. In Tabelle 2 sind zugelassene CD-haltige Arzneimittel zusammengefasst.


Tabelle 2: Beispielhafte Auswahl von CD-haltigen Handelspräparaten (7-10)

Cyclodextrin/Wirkstoff Arzneiform Handelsname, Firma 
α-Cyclodextrin    
Alprostadil/PGE1 Intravenöse Infusion Prostavasin. Ono (J), Pfizer (USA), Schwarz Pharma (D, EU) 
 Injektionslösung Rigidur, Ferring (EU) 
 Injektionslösung Caverject Impuls, Pharmacia (D, EU) 
 Injektionslösung Viridal, Schwarz Pharma (D, EU) 
Cefotiam-hexetil HCl Tablette Pansporin T, Takeda (J) 
Limaprost Tablette Opalmon, Ono (J) 
β-Cyclodextrin    
Benexate HCl Kapsel Ulgut, Lonmiel, Teikoku (J), Shinogi (J) 
Cephalosporin Tablette Meiact, Meiji Seika (J) 
Cetirizin Kaugummi Cetirizin, Losan Pharma (J) 
Chlordiazepoxid Tablette Transillium, Gador (RA) 
Dexamethason Salbe, Tablette Glymesason, Fujinaga (J) 
Dextromethorphan Tablette, Pastillen Rynathisol, Silomat DMP, Synthelabo (EU), Boehringer Ingelheim (D, EU) 
Iodine Lösung Mena-Gargle, Kyushin (J) 
Meloxicam Tablette, Suppositorien Mobitil, Medical Union Pharmaceuticals (ET) 
Nicotin Sublingualtablette Nicorette, Pfizer (EU) 
Nimesulid Tablette Nimedex, Novartis (EU) 
Nitroglycerin Sublingualtablette Nitropen, Nihon Kayaku (J) 
Omeprazol Tablette Gastracid, AWD pharma (D) 
   Omebeta, Betapharm (D) 
   Omeprazol Basics, Basics (D) 
   Omeprazol Stada, Stadapharm (D) 
   Omeprazol AL, Aliud Pharma (D) 
   Omegamma, Wörwag (D) 
PGE2 Sublingualtablette Prostarmon E, Ono (J) 
Piroxicam Tablette, Suppositorien Brexin, Flogene, Cicladon, Chiesi, Aché (EU, BR) 
Tiaprofensäure Tablette Surgamyl, Roussel-Maestrelli (EU) 
Trockenextrakt aus Thymiankraut Pastillen Bronchipret Thymian Pastillen, Bionorica (D) 
Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin    
Alfaxon I.-v.-Lösung Alfaxan, Jurox (AUS) 
Cisaprid Suppositorium Propulsid, Janssen (EU) 
Hydrocortison Lösung Dexocort, Actavis (EU) 
Indomethacin Augentropfen Indocid, Chauvin (EU) 
Itraconazol I.-v.- und orale Lösung Sempera, Sporanox, Janssen (D, EU, USA) 
Mitomycin I.-v.-Infusion MitoExtra, Mitozytrex, Novartis (EU, USA) 
Sulfobutylether-β-Cyclodextrin    
Aripiprazol I.-m.-Lösung Abilify, Bristol-Myers Squibb (USA), Otsuka Pharmaceuticals (J) 
Maropitant Parenterale Lösung Cerenia, Pfizer Animal Health (USA) 
Voriconazol I.-v.-Lösung Vfend, Pfizer (D, EU, J, USA) 
Ziprasidon mesylat I.-m.-Lösung Geodon, Zeldox, Pfizer (D, EU, USA) 
Partiell methyliertes (randomly methylated)- β-Cyclodextrin    
17β-Estradiol Nasenspray Aerodiol, Servier (EU) 
Cloramphenicol  Augentropfen Clorocil, Oftalder (EU) 
Hydroxypropyl-γ-Cyclodextrin    
Diclofenac-Natrium  Augentropfen Voltaren ophthal, Novartis (D, EU) 
Tc-99 Teoboroxim I.-v.-Lösung Cardio Tec, Bracco (USA) 

Anwendung am Auge

 

Die Verwendung von CD in wässrigen Augentropfen bringt etliche Vorteile mit sich. Komplexierte lipophile Arzneistoffe reizen das Auge weniger und haben eine höhere Bioverfügbarkeit. Gleichzeitig steigt die in wässrigen Medien häufig geringe Stabilität der Arzneistoffmoleküle; damit tragen CD wesentlich zur besseren Haltbarkeit der Zubereitungen bei (11-13). Des Weiteren können Cyclodextrine auch Retardierungseffekte bewirken, besonders dann, wenn gut lösliche Arzneistoffmoleküle komplexiert werden und gleichzeitig ein Überschuss an Hilfsstoff vorliegt, der das Gleichgewicht zwischen freiem/gelöstem und komplexiertem Arzneistoff stark auf die Seite des Komplexes verschiebt und so die Resorption über die Cornea verlangsamt.

 

Für Augentropfen werden üblicherweise nicht die natürlichen CD, sondern ihre gut löslichen Derivate eingesetzt, genauer die Hydroxypropylderivate von β- und γ-CD, partiell methyliertes β-CD und Sulfobutylether-β-CD (11-13). Aufgrund ihrer hohen Molmasse und Hydrophilie werden weder die Hilfsstoffe alleine noch die Arzneistoff-CD-Komplexe über lipophile Membranen resorbiert. Das bedeutet, dass die Cyclodextrine nach der Applikation in der Tränenflüssigkeit verbleiben und den per se schlecht löslichen Arzneistoff so lange in Lösung halten, bis sie ihn an der Cornea aus ihrem Hohlraum entlassen können. Dann kann der Arzneistoff in das lipophile Cornea-Epithel eindringen.

 

Diverse In-vivo-Studien mit lipophilen Arzneistoffen wie Steroiden und Corticosteroiden belegten, dass mit CD-Zusatz im Vergleich zur reinen Arzneistofflösung weitaus größere Wirkstoffkonzentrationen in Lösung gehalten werden und nach Permeation durch die Cornea zur Wirkung kommen. Für alle untersuchten Arzneistoffe wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit nachgewiesen. Trotz dieser positiven Erkenntnisse befinden sich weltweit nur wenige CD-haltige Augenarzneien im Handel.

 

In Deutschland ist derzeit nur ein Diclofenac-Na-haltiges Fertigarzneimittel zugelassen. Dieses enthält 2-Hydroxypropyl-γ-CD, das die Löslichkeit des Arzneistoffs erhöht, Interaktionen zwischen Wirkstoff und Konservierungsmittel unterbindet und so die Haltbarkeit der Zubereitung verbessert. Durch den Ersatz des ursprünglich verwendeten Polyoxyethylen-35-Rizinusöls, ein nichtionisches Tensid, konnte bei gleicher Bioverfügbarkeit eine Haltbarkeit von 36 Monaten bei Raumtemperatur realisiert werden, während die alte galenische Form nur 24 Monate bei Kühlschranklagerung stabil war (14).

 

Cyclodextrine haben aber auch negative Effekte am Auge. So kann man nicht völlig ausschließen, dass sie sich in die Cornea einlagern oder diese durch Herauslösen von Cholesterol und Phospholipiden schädigen. Auch eine starke Interaktion mit diversen Konservierungsmitteln wie Benzalkoniumchlorid oder Parabenen wurde nachgewiesen (15), was einen Einsatz in Mehrdosenbehältnissen erschwert. Ferner wurde in einigen In-vivo-Studien, besonders bei Patienten mit »trockenem Auge« nach Applikation von Zubereitungen mit hohem CD-Anteil ein Verkrusten der Augenlider beobachtet, was viele Probanden als unangenehm empfanden (12).

 

Diese negativen Effekte der Cyclodextrine kann man mittlerweile durch Anpassung der Konzentrationsverhältnisse von Arzneistoff, CD und weiterer Hilfsstoffe ausschalten. Ohnehin gelten sie nur für einige Vertreter innerhalb der großen Familie der Cyclodextrine und ihrer Derivate. Dennoch werden sie deren Einsatz in Augentropfen wohl weiterhin limitieren.

 

CD-Derivate in Parenteralia

 

Der Einsatz von Cyclodextrinen in parenteralen Darreichungsformen dient in erster Linie dazu, schwer lösliche Arzneistoffe in eine injizierbare (intravenös, intramuskulär, subkutan) Form zu überführen und gleichzeitig eine Irritation an der Einstichstelle zu vermeiden. Die stabilisierende Wirkung der CD ermöglicht es, selbst hydrolyseempfindliche Arzneistoffe längere Zeit in einem wässrigen Milieu in Lösung zu halten, ohne dass eine Zersetzung eintritt. Dieser Effekt ist besonders für solche Stoffe wichtig, die als Dauertropfinfusion appliziert werden.

 

Bei der Entwicklung von Parenteralia ist besonderes Augenmerk auf die Sicherheit und Unbedenklichkeit des Cyclodextrins zu richten. Die natürlichen Verbindungen, vor allem α- und β-CD, eignen sich generell nicht für die parenterale Anwendung. Jedoch wurde für 2-HP-β-CD und SBE-β-CD in toxikologischen Studien eine Unbedenklichkeit bestätigt (16-18). Aufgrund dieser Tatsache und der weitaus besseren Wasserlöslichkeit bieten sich diese Derivate für die Herstellung parenteraler Darreichungsformen an.

 

Laut aktueller Literatur sind weltweit sieben Parenteralia zugelassen, die 2-HP-β-CD oder SBE-β-CD enthalten (Tabelle 2). In Deutschland befinden sich drei im Handel (10). Es handelt sich um ein Itraconazol-Konzentrat (2-HP-β-CD) zur Herstellung einer Infusionslösung zur Behandlung der Histoplasmose und schwerer systemischer Mykosen, ein Voriconazol-haltiges Pulver (SBE-β-CD) zur Herstellung einer Infusionslösung ebenfalls zur Behandlung schwerer Systemmykosen und ein Ziprasidonmesilat-haltiges Pulver (SBE-β-CD) zur Herstellung einer Injektionslösung zur schnellen und kurzzeitigen Beherrschung von Erregungszuständen bei Patienten mit Schizophrenie. Wie man an den Indikationen erkennen kann, handelt es sich bei allen Handelspräparaten um Medikationen, die schnell und äußerst zuverlässig wirken müssen, wozu die β-CD-Derivate einen beachtlichen Beitrag leisten.

 

Daneben sind auch verschiedene α-CD-haltige Pulver zur Herstellung von parenteralen Alprostadil-(PGE1)-Darreichungsformen im deutschen Handel. Diese werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der chronischen arteriellen Verschlusskrankheit im Stadium III und IV eingesetzt. Die Zubereitungen enthalten jeweils recht geringe Mengen an α-CD, was bei ordnungsgemäßer Anwendung nach der Injektion oder Infusion keine Probleme bereiten sollte. Trotzdem ist nicht zu erwarten, dass in Zukunft weitere α-CD-haltige Zubereitungen für die parenterale Anwendung auf dem Markt erscheinen werden, sondern dass sich hier die CD-Derivate durchsetzen werden.

 

Stabilisator in Peroralia

 

Nicht nur bei den Parenteralia, sondern auch bei den peroralen Darreichungsformen geht der Trend in Richtung der Derivate. Derzeit dominiert aber noch das β-Cyclodextrin. Hauptfunktion des Hilfsstoffs in magensaftresistenten Omeprazolpräparaten (Tabelle 2) ist die Stabilisierung und Verbesserung der Löslichkeit des säureempfindlichen Arzneistoffs. Auf diese Weise wird nicht nur die Lagerstabilität der Zubereitungen erhöht. Durch die Komplexierung bleibt der Wirkstoff während der Magenpassage stabil, selbst wenn trotz des magensaftresistenten Coatings eine geringe Menge Magensaft in das Innere der Arzneiform eindringt. Nach Auflösung des magensaftresistenten Überzugs wird Omeprazol im Dünndarm freigesetzt.

 

Auch in Dextromethorphan-HBr-haltigen Lutschpastillen zur Hustenstillung findet man das natürliche β-CD. Hier dient es ebenfalls als Stabilisator und Löslichkeitserhöher. Zudem überdeckt es den schlechten Geschmack von Dextromethorphan-HBr (19). In Thymian-Pastillen verhindert der Glucosering das Verdunsten des Thymianöls und erhöht so die Lagerstabilität der Präparate. Darüber hinaus sorgt es beim Lutschen der Pastillen für eine kontrollierte Freisetzung des antimikrobiell wirkenden Thymianextraktes und erhöht damit dessen Wirkungsintensität.

 

Systemische Pilzinfektionen können bei immungeschwächten Patienten mitunter lebensbedrohlich verlaufen. In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe neuer potenter Antimykotika entwickelt, deren Bioverfügbarkeit jedoch durch die schlechte Löslichkeit der Substanzen häufig stark beschränkt ist. Einen der schwierigsten Kandidaten in dieser Wirkstoffklasse stellt das Itraconazol dar. Dies war der erste zugelassene peroral bioverfügbare Wirkstoff mit einer klinisch signifikanten Wirkung gegen Candida- und Aspergillus-Spezies, die beiden häufigsten humanpathogenen Pilze (8).

 

Itraconazol ist ein Triazolantimykotikum mit breitem Wirkspektrum, weist jedoch mit einem pKa-Wert von 4, einem logP > 5 und einer Wasserlöslichkeit von nur 1 ng/ml (8) physikochemische Eigenschaften auf, die eine Formulierungsentwicklung äußerst schwierig gestalten. Trotzdem sind bereits einige Itraconazol-Präparate im Handel. In der klassischen oralen Formulierung verwendet man Pellets, bei denen der schlecht lösliche Wirkstoff fein verteilt auf der Oberfläche aufgebracht ist. Durch die so erzielte Oberflächenvergrößerung kann man die Lösungsgeschwindigkeit im nüchternen Magen, das heißt im sauren Magensaft, erheblich verbessern. Bei Patienten mit chronisch erhöhtem Magen-pH-Wert, zum Beispiel bei älteren Personen, Aids-Patienten oder nach Einnahme von Antazida, H2-Blockern oder Säuresekretionshemmern, sinkt die stark pH-abhängige Lösungsgeschwindigkeit jedoch erheblich. Daher gilt der Einnahmehinweis »Einnahme unzerkaut mit einem sauren Getränk, (zum Beispiel Cola) oder direkt nach einer Mahlzeit«, wobei man im letzteren Fall nicht den pH-Wert, sondern das lipophilere intragastrale Milieu ausnutzt, um den Wirkstoff zu solubilisieren (20). Beide Einnahmebedingungen können sich gerade für das genannte Patientenkollektiv als schwierig erweisen.

 

Aus diesem Grund wurde 1997 in Europa und den USA eine Itraconazol-Trinklösung zur Behandlung von oralen und/oder ösophagealen Candidosen bei HIV-positiven und anderen immunsupprimierten Patienten sowie zur Vorbeugung von Systemmykosen ausgeboten. In der oralen Lösung wird 2-HP-β-CD zur Solubilisierung des Wirkstoffs verwendet. Dadurch erhält man ein Produkt, das bei Nüchterneinnahme eine hohe Resorptionsquote und eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweist. Selbst multimorbide Patienten oder Kinder können die Lösung leicht einnehmen. Zudem ist die Dosis individuell sehr gut anpassbar (21).

 

1999 folgte eine parenterale Darreichungsform, ebenfalls mit 2-HP-β-CD als Lösungsvermittler. Es ist beachtlich, dass man mithilfe dieses Derivats die wässrige Löslichkeit von Itraconazol (1 ng/ml) mit solcher Zuverlässigkeit auf über 10 mg/ml steigern konnte, dass Ärzte die Lösung sogar problemlos intravenös applizieren können.

 

Beide 2-HP-β-CD-haltigen Produkte erwiesen sich in klinischen Studien als unbedenklich und genießen sowohl im europäischen als auch im US-Markt einen großen Stellenwert. Von allen CD-haltigen Pharmaka werden sie am häufigsten angewendet. Die Gründe liegen sicherlich in der klinischen Bedeutung von Itraconazol, aber auch in der guten Verträglichkeit der Zubereitungen. Die 2-HP-β-CD-haltigen Darreichungsformen sind somit ein sehr gutes Beispiel dafür, wie Technologen mit einer ausgefeilten Galenik aus einem hochpotenten Wirkstoff ohne nennenswerte Bioverfügbarkeit ein wirksames Medikament entwickeln konnten.

 

Forschung mit neuen Derivaten

 

Künftig werden sowohl die etablierten CD-Derivate als auch neue Verbindungen als Hilfsstoffe für Arzneimittel an Bedeutung gewinnen. In vielen Labors wird daran geforscht, so auch am Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe-Universität, Frankfurt am Main. Hier arbeiten Apotheker mit einem neuen β-CD-Derivat, nämlich Hydroxybutenyl-β-Cyclodextrin (HBen-β-CD). Für HBen-β-CD wurde eine gute Wasserlöslichkeit (> 500 g/L) und physiologische Unbedenklichkeit nachgewiesen (22). Ziel einer ersten Versuchsreihe war es, eine feste perorale Darreichungsform für Itraconazol zu entwickeln, die eine im Vergleich zum reinen Arzneistoff signifikant höhere Bioverfügbarkeit aufweist. Dazu wurde zuerst ein Itraconazol-HBen-β-CD-Komplex hergestellt und dessen Löslichkeit und Wirkstofffreisetzung in verschiedenen, physiologisch relevanten Medien bestimmt (Tabelle 3).


Tabelle 3: Physiologische relevante Testmedien

Testmedium* pH Gastrointestinal-Abschnitt (prandialer Status) 
SGFsp 1,2 Magen (nüchtern) 
SGFsp mod. 1,8 Magen (nüchtern) 
SGFsp mod. 2,0 (Magen (nüchtern) 
Acetatpuffer 5,0 Magen (postprandial beziehungsweise nüchtern nach Antazida-Einnahme) 
FaSSIF 6,5 oberer Dünndarm (nüchtern) 
FeSSIF 5,0 oberer Dünndarm (postprandial) 
SIFsp 6,8 mittlerer Dünndarm (nüchtern & postprandial) 

*detaillierte Zusammensetzung bei den Verfassern


Die Löslichkeit von Itraconazol in wässrigen Medien ist so gering, dass die gelöste oder freigesetzte Wirkstoffkonzentration des reinen Arzneistoffs in allen Medien unterhalb der Nachweisgrenze lag. Dagegen wurden für den Itraconazol-(HBen-β-CD)-Komplex, insbesondere unter Testbedingungen des nüchternen Magens, Löslichkeiten bis zu 8 mg/ml gemessen. Diese Ergebnisse spiegelten sich in den anschließenden Freisetzungsuntersuchungen wider. Eine Standarddosis von 100 mg Itraconazol wurde im Paddle-Experiment in 500 ml Testmedium unter Bedingungen des nüchternen Magens (pH 1,2) in kürzester Zeit vollständig freigesetzt. Auch in allen übrigen Testmedien war die Wirkstofffreisetzung aus dem HBen-β-CD-Komplex signifikant besser als die des reinen Arzneistoffs.

 

Die Testformulierung wurde anschließend in einer pharmakokinetischen Studie an Sprague-Dawley-Ratten getestet; die resultierenden Plasmaspiegel wurden mit denen nach Applikation einer handelsüblichen festen Darreichungsform an die gleichen Tiere verglichen. Unabhängig vom prandialen Status der Applikation war die Bioverfügbarkeit nach Gabe des Itraconazol-HBen-β-CD-Komplexes signifikant höher als nach der kommerziellen Darreichungsform (resorbierter Anteil 19 bis 20 Prozent versus 10,8 Prozent) (23).

 

Insgesamt bestätigte die In-vivo-Studie die guten Ergebnisse der In-vitro-Untersuchungen. Sie zeigte zudem, dass die Formulierung als Itraconazol-HBen-β-CD-Komplex die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs signifikant verbessern und gleichzeitig die für Itraconazol typischen »food effects« ausschalten kann. Dies erlaubt die Einnahme der Arzneiform unabhängig von den Mahlzeiten, was die Patienten-Compliance erhöhen könnte. Es gilt nun zu zeigen, ob sich die Resultate auf die Anwendung am Menschen übertragen lassen.

 

Die genannten Beispiele zeigen sehr deutlich, dass die CD-Derivate nicht nur maßgeblich zur Stabilisierung und Löslichkeitsverbesserung von klassischen Wirkstoffen beitragen, sondern auch die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen positiv beeinflussen können. Ferner eignen sie sich auch für die Formulierung von Proteinen, Peptiden und Oligonukleotiden, wobei in diesem Fall eher die stabilisierende und schützende Funktion im Vordergrund stehen wird (8). Sicher ist eines: Zwar wurden die Cyclodextrine bereits vor mehr als 100 Jahren entdeckt, doch sie werden auch in Zukunft große Bedeutung für die Arzneistoffformulierung haben.


Literatur

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  22. Buchanan, C. M., et al., Synthesis and characterization of water-soluble hydroxybutenyl cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins). Carbohydr. Res. 337, Nr. 6 (2002) 493-507.
  23. Buchanan, C. M., et al., Pharmacokinetics of itraconazole after intravenous and oral dosing of itraconazole-cyclodextrin formulations. J. Pharm. Sciences. 96, Nr. 11 (2007) 3100-3116.

Die Autoren

Sandra Klein studierte Pharmazie an der Goethe-Universität, Frankfurt am Main, und erhielt 2000 die Approbation als Apothekerin. 2005 schloss sie ihre Promotion zum Thema „Biorelevante Dissolution-Testmethoden für MR-Arzneiformen” am Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe-Universität mit „summa cum laude” ab. Nach einem Forschungsaufenthalt bei Eastman Chemical Polymers, Kingsport, Tennessee/USA, kehrte sie ans Institut für Pharmazeutische Technologie der Goethe-Universität zurück und ist dort als wissenschaftliche Mitarbeiterin tätig.

 

Thomas Zöller studierte Pharmazie an der Goethe-Universität, Frankfurt am Main. 2004 erhielt er die Approbation zum Apotheker und arbeitet seit 2005 am Institut für Pharmazeutische Technologie im Arbeitskreis von Professor Dressman an seiner Dissertation. In diesem Rahmen beschäftigt er sich mit Strategien zur Verbesserung der Löslichkeit schwer löslicher Wirkstoffe.

 

 

Anschrift der Autoren:

Dr. Sandra Klein und Thomas Zöller

Johann-Wolfgang-von-Goethe-Universität

Institut für Pharmazeutische Technologie

Max-von-Laue-Straße 9

60438 Frankfurt am Main

Sandra.Klein(at)em.uni-frankfurt.de


Lesen Sie dazu auch Cyclodextrine: Molekulare Zuckertüten für Arzneistoffe, PZ 26/2008

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Außerdem in dieser Ausgabe...

Beitrag erschienen in Ausgabe 28/2008

 

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