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Paul Ehrlich: Farben als roter Faden

TITEL

 
Paul Ehrlich

Farben als roter Faden


Von Ulrike Holzgrabe, Jens Schmitz und Fritz Sörgel / Paul Ehrlich war ein genialer Forscher und Meister der Farben. Seiner Freude an Farbstoffen und -reaktionen verdanken wir die Visualisierung von Bakterien und Zellen sowie die Entwicklung der ersten ­anti­infektiven Substanzen.

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Ehrlichs-Reagenz und Ehrlichs-Diazo­reagenz: Diese beiden wichtigen Nachweisreagenzien für Arzneistoffe lernen Pharmaziestudenten spätestens im Hauptstudium im Praktikum »Arzneistoffanalytik unter besonderer Berücksichtigung der Arzneibücher« kennen. Zu seinem 100. Todestag sollen die ­Begeisterung und die Faszination des Mediziners (!) Paul Ehrlich (14. März 1854 bis 20. August 1915) für die Chemie der Farben und deren Reaktionen nochmals aufleuchten.

 

Farben in der Histologie




Das Medizinhistorische Museum der Charité in Berlin widmete 2015 dem Mediziner Paul ­Ehrlich eine Sonderausstellung. Im Vordergrund hängen Porträts von Paul Ehrlich und seiner Ehefrau Hedwig.

Foto: picture-alliance


Paul Ehrlich entdeckte die Liebe zu Farben und die Möglichkeiten, mit Farben Dinge visualisieren zu können, bereits während seines Medizinstudiums. Kommilitonen hänselten ihn häufig mit dem Spruch »Ehrlich färbt am längsten!«, wenn er stundenlang im Labor mit Farbstoffen experimentierte. Die Farben erhielt er übrigens von dem Freiburger Apotheker Dr. Joseph Frank. Ein weiterer Beleg seiner offensichtlichen Faszination für Farben ist der Ausspruch: »Das hier ist der kleine Ehrlich . . . er ist ein sehr guter Färber, aber sein Examen wird er nie machen . . .«. Damit wurde Ehrlich während seines Medizinstudiums in Breslau keinem Geringeren als Robert Koch vorgestellt (1).

 

In seinen frühen Arbeiten beschäftigte sich Ehrlich intensiv mit der Färbung von Geweben für mikroskopische Untersuchungen und verwendete dabei eine Reihe von Triphenylmethan-Farbstoffen wie Fuchsin, Kristallviolett und vor allem Dahlia. Noch während seines Medizinstudiums veröffentlichte er 1877 im Alter von 23 Jahren seinen ersten Artikel »Beiträge zur Kenntnis der Anilinfärbung und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik« (2). Ein Jahr später wurde er mit seiner Dissertation »Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung« (3) in Leipzig zum Dr. med. promoviert.

 

Bemerkenswert ist, dass der Medi­ziner Ehrlich im zweiten Teil seiner Doktorarbeit die Eigenschaften der »Anilinfarben in chemischer, technologischer und histologischer Beziehung« charakterisiert. Da er unter anderem »die ­ungenügende Characterisierung der angewandten Tinctionsmittel« (Färbemittel) in Vorgängerarbeiten ­kritisiert, beschreibt er detailliert die Zusammensetzung der Farbstoffe, ihre Herstellung und Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln sowie deren tinktoriale Eigenschaften. So teilt er die Farbstoffe systematisch aufgrund ihrer »chemischen Constitution, als auch durch ihr histologisches Elections­vermögen [in] drei scharf ausgeprägte Gruppen« ein.

 

  • Primäre Farbammoniake: Diese umfangreiche Gruppe unterteilt Ehrlich chemisch in die Fuchsin-, die Mau­vein- und die Chrysoidin-Reihe (Abbildung 1),
  • von der ersten Gruppe abgeleitete Sulfoverbindungen und
  • »solche Körper, die der Einführung von Nitro- und Halogengruppen saure, farbige und färbende Eigenschaften zu verdanken haben.«




Abbildung 1: Die primären Farbammoniake gemäß der Dissertation von Paul Ehrlich 1878


Im folgenden Teil seiner Doktorarbeit beschreibt Ehrlich die histologische Analyse dieser Farbstoffe. Er beschreibt (3), dass man »an Präparaten, welche nach der gewöhnlichen Methode hergestellt sind, . . . stets folgenden Complex von Tinctionen vorfinden wird:

 

  • eine schön abgestufte Kernfärbung mit gewissen specifischen Eigen­thümlichkeiten;
  • eine Färbung der granulierten Zellen;
  • Knorpeltinctionen;
  • Schleim- und Harnfärbung;
  • eine mehr, weniger vollständige Farblosigkeit des Bindegewebes.«
     

Rückblickend gilt die Entdeckung beziehungsweise Abgrenzung der »granulierten Bindegewebszellen« von den Protoplasma-Zellen wohl als die überragende Leistung in dieser Dissertation. Ehrlich beschreibt das »typische Bild der granulierten Zellen« folgendermaßen: »Das zumeist farblose Protoplasma zeigt sich von mehr oder ­weniger zahlreichen Körnungen wechselnder Größe durchsetzt«, die intensiv angefärbt werden können. »Der Kern der Zelle ist zumeist ungefärbt, selbst an Präparaten, die eine sonstige schöne Kernfärbung aufweisen.« Er nannte diese Zellen »Mastzellen«, da er annahm, dass diese »wie die Fettzellen eine Weiterentwicklung der fixen Bindegewebszellen« sind.

 

Dies ist heute nicht mehr haltbar: Mastzellen sind in den Prozess der ­körpereigenen Abwehr eingebunden. Dennoch wird Ehrlichs Doktorarbeit oft auch als »Meilenstein in der Mast­zellen-Forschung« genannt (4).

 

1908 erhielt Ehrlich für seine immunologischen Arbeiten und seine Verdienste in der Standardisierung von Impfstoffen zusammen mit Ilja Metschnikow den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Es war nur folgerichtig, dass er die Leitung des staat­lichen Instituts für die Prüfung von Impfstoffen erhielt. Ehrlichs Verdienste auf diesen Gebieten können auch aus heutiger Sicht gerade von uns Apothekern gar nicht hoch genug eingeschätzt werden. Es war auch folgerichtig, dass die Neugründung eines Instituts zur Testung von Sera und Impfstoffen nach dem Krieg »Paul-Ehrlich-Institut« genannt wurde.

 

Über die Färbung des Tuberkelbazillus

 

Anfang 1882 entdeckte und isolierte Robert Koch das Tuberkulose verursachende Bakterium Mycobacterium tuberculosis (»Tuberkelbakterien«). Der Mediziner färbte die Bakterien gemäß der von Ehrlich entwickelten und in die Bakteriologie eingeführten Methode mit Methylenblau im Alkalischen zunächst blau und das umgebende Gewebe zur Kontraststeigerung mit dem Farbstoff Vesuvin bräunlich (5). Kochs Methode war nach dessen eigener Einschätzung aber für den ungeübten Arzt wenig brauchbar.




Foto: Sörgel


Die Effizienz von Ehrlichs Arbeit zeigt sich auch hier: Nur knapp einen Monat später veröffentlicht er eine deutlich verbesserte Färbemethode. Durch Austausch der Base (Anilin anstelle von »Alkali«), des Farbstoffs (Kristallviolett anstelle von Methylenblau) und anschließender Behandlung mit verdünnter Salpetersäure (anstelle von Vesuvin) erzielte Ehrlich deutlich bessere Ergebnisse (6, 7). Diese kommentiert er folgendermaßen (6): »Das Anilin wirkt viel schonender auf die Gewebe als die Alkalien, unter deren Einwirkung, insbesondere der Schleim sich leicht ablöst. 

 

Ein weiterer Vortheil der Methode ist die große Schnelligkeit des Verfahrens. Während nämlich die Koch´sche Methode 24 Stunden erfordert, genügt hier ¾–1 Stunde, um das Präparat herzustellen. Wichtiger aber scheint mir noch, dass die Präparate ­intensiver gefärbt sind und dass, wie ich glaube, behaupten zu können, der Bacillus selbst bedeutend größer erscheint als bei Koch […] und mit schwächerer Vergrößerung leichter wahrgenommen werden kann.«




1908 erhielt Paul Ehrlich für seine immunologischen Arbeiten zusammen mit Ilja Metschnikow den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Foto: Sörgel


Eine weitere bemerkenswerte und wichtige Entdeckung Ehrlichs war, dass Mycobakterien »säurefeste Stäbchen« sind. Er schreibt dazu, dass »die Hülle (der Bakterien) unter dem Einfluss von Säuren, starker Mineralsäuren ganz undurchgängig ist. Es scheint mir dieser Umstand ein gewisses praktisches Interesse zu haben, indem er ein Licht auf die Desinfectionsfrage wirft. Es dürften alle Desinfectionsmittel, die eine saure Beschaffenheit haben, ohne Wirkung sein, offenbar muss man auf alkalische Desinfectionsmittel recurriren.«

 

Die Ehrlichsche Färbemethode wurde später durch den Bakteriologen Franz Ziehl (Zusatz von Phenol) und den Pathologen Friedrich Neelsen (Fuchsin als Farbstoff) optimiert. Die »Ziehl-Neelsen-Färbung« ist bis heute der Goldstandard zur Färbung von »säurefesten« Bakterien wie Mykobakterien oder Nocardien.

 

1886 fasst Ehrlich seine Erkenntnisse zur Färbung von Bakterien schließlich im Artikel »Beiträge zur Theorie der ­Bacillenfärbung« zusammen (8).

 

 

Ehrlichs-Diazoreagenz: diazotierte Sulfanilsäure

 

1882 und 1883 berichtet Ehrlich in der Zeitschrift für klinische Medizin (9) und in den Charité-Annalen (10) »Über eine neue Harnprobe«. Er beschreibt, dass »sich im Urin Farbenreactionen ergeben [haben], die durch ihre Prägnanz für klinische und diagnostische Zwecke geeignet erscheinen.«

 

Basierend auf Ergebnissen des Chemikers Peter Grieß verwendete Ehrlich als Reagenz »diazotierte Sulfanilsäure«. Dieses »Diazoreagenz« stellte er aus Sulfanilsäure her, die er im stark salpetersauren Milieu mit Natriumnitrit umsetzte. Wird der Urin eines Gesunden mit der gleichen Menge dieses Reagenzes versetzt, »so sieht man bald keine auffälligen Veränderungen, bald eine Vergilbung der gesamten Flüssigkeit.« Die Farbe des Urins und des beim Schütteln entstehenden Schaums verändert sich jedoch nicht bei Zugabe von Ammoniak oder Kalilauge. Wird die gleiche Reaktion mit dem Urin eines an Typhus abdominalis Erkrankten durchführt, so beobachtet man »ebenso wie beim normalen Urin bald keine Veränderung, bald ein deutliches Gelbwerden. Fügt man nun aber Ammoniak hinzu, so entsteht in ausgeprägten ­Fällen eine intensive Carmin- oder Scharlachfarbe«.

 

Mit dieser Reaktion grenzte Ehrlich Typhus abdominalis von anderen Durchfall- und fiebrigen Erkrankungen wie Diphtherie oder Pneumonie ab. Chemisch wies er die bei Typhus abdominalis erhöhte Konzentration an »Diazokörpern«, zum Beispiel Urobilinogen, im Urin nach. Diese Reaktion wird leicht modifiziert (anstelle von Sulfa­nilsäure wird 2,4-Dichlorbenzol zum »Diazoreagenz« umgesetzt) auch noch heute in Teststreifen verwendet, um erhöhte Konzentrationen an Bilirubin im Urin zu detektieren.

 

Auch zur nasschemischen Analyse einiger Arzneistoffe, die einen elektronenreichen Pyrrol- oder Imidazolring enthalten, wird das beschriebene Reaktionsprinzip verwendet. Beispielsweise wird im Europäischen Arzneibuch (EuAB, 8. Auflage) der Arzneistoff Theophyllin nach basischer Hydrolyse zu Theophyllidin mit diazotierter Sulfanilsäure zum roten Azofarbstoff umgesetzt (11). Diese sogenannte Theophyllidin-Reaktion (Abbildung 2) dient zur Unterscheidung von Theophyllin von Coffein und Theobromin, da diese nicht positiv reagieren. Der Grund: Diese beiden Xanthin-Derivate haben kein azides Proton in Position 7 des Purin-Grundgerüsts (Methylgruppe anstelle eines Protons) und können infolgedessen kein reaktives Anion bilden, das mit der diazotierten Sulfanilsäure zum Farbstoff reagiert.




Abbildung 2: Nachweis von Theophyllin mit der Theophyllidin-Reaktion


Ehrlichs Reagenz: p-Dimethylaminobenzaldehyd

 

1901 beschreibt Ehrlich in »Über die ­Dimethylamidobenzaldehydreaction« (12) eine weitere Farbreaktion, mit der er »unter Erzeugung von lebhaften Farben [. . .], erst einmal in den betreffenden Sekreten die Anwesenheit überhaupt neuer Körper zu entdecken sucht.« Für die »Aldehydreaction« empfiehlt er die Verwendung von p-Dimethylaminobenzaldehyd im Salzsauren, da hier »sofort eine Kuppelung zu ­einem tief gefärbten, oft unlöslichen Farbstoff, dem Azomethinfarbstoff [eintritt].«

 

Dieses Reagenz ist heute noch unter dem Trivialnamen Ehrlichs-Reagenz im Handel. Zur »Ehrlich-Reaktion« wurden zahlreiche Artikel zur Aufklärung des Reaktionsmechanismus und der entstehenden Farbstoffe veröffentlicht. Das von Ehrlich beschriebene Reaktionsprinzip wird heute noch vielfach eingesetzt.

 

  • Nachweis primärer Amine (nasschemisch oder durch Besprühen einer entwickelten DC-Platte): Im EuAB (8. Auflage) wird zum Beispiel in der Monographie »Metoclopramidhydrochlorid« die bei der Reinheitsprüfung angefertigte DC-Platte mit Ehrlichs ­Lösung besprüht. Das eventuell ­vorhandene Spaltprodukt Diethyl­ethylen­diamin reagiert damit zum roten Azomethinfarbstoff (einer »Schiff´schen Base«) und wird dadurch auf der Platte sichtbar, was eine halbquantitative Begrenzung des Gehalts ermöglicht (Abbildung 3).
  • Nachweis von Pyrrol- oder Indol-Teilstrukturen in Arzneistoffen: Beispielsweise beruht eine Identitätsprüfung des nicht steroidalen Antiphlogistikums Indometacin im EuAB (8. Auflage) auf der nasschemischen Farbreaktion mit Ehrlichs-Reagenz. Mit einer vom niederländischen Apotheker Hendrik Willem van Urk 1929 modifizierten Reaktion (Van-Urk-Reaktion) können Mutterkornalkaloide wie Ergotamin und synthetisch hergestellte Lysergsäure-Derivate wie Lysergsäurediethylamid (LSD) nasschemisch nachgewiesen werden. Hierzu wird der Arzneistoff mit einer Reagenzlösung aus Ehrlichs-Reagenz, Schwefelsäure und Eisen(III)chlorid versetzt (13, 14). Dieser Nachweis wird heute noch als Schnelltest auf LSD verwendet.
  • Indol-Test in der Mikrobiologie: Dieser dient zur einfachen Klassifizierung von Bakterien, die Tryptophanase enthalten. Dieses Enzym katalysiert die Spaltung von Tryptophan in Indol, Pyruvat und Ammonium. Das entstehende Indol wird mit einer ­Lösung aus Ehrlichs-Reagenz in Isoamylalkohol und Salzsäure (auch Kovacs-Lösung genannt) nachgewiesen. Bei dieser Reaktion reagieren zwei Moleküle Indol in Position 3 mit p-Dimethylaminobenzaldehyd zum roten Cyaninfarbstoff (15, 16).
  • Hoesch- und Watson-Schwartz-Test in der Diagnostik: Dieser Test weist Porphobilinogen, eine Vorstufe des Häms in der Porphyrinsynthese, im Urin nach. Erhöhte Konzentrationen weisen auf eine akute hepatische ­Porphyrie, zum Beispiel eine akute ­intermittierende Porphyrie, hin. Zwei Tropfen frischer Urin werden mit einer Lösung von Ehrlichs-Reagenz in Salzsäure versetzt – eine Rotfärbung deutet auf einen positiven Test hin. Die genaue Struktur des entstehenden Farbstoffs ist bisher nicht publiziert; mögliche Reaktionsprodukte zeigt die Abbildung 4. Da auch einige Arzneistoffe, die renal eliminiert werden, positiv reagieren können, sind falsch positive Reaktionen möglich.




Abbildung 3: Reaktion von Ehrlichs-Reagenz mit Diethylethylendiamin


Farbstoffe und ­Chemo­therapie

 

Die Ergebnisse seiner »farbanalytischen Untersuchungen« veranlassten Ehrlich bereits 1891 dazu, Farbstoffe als Therapeutika gegen verschiedene Infektionserreger zu testen. Die einfache, aber geniale Idee war, dass ein Farbstoff, der selektiv an Erreger binden kann, auch eine selektive Wirkung (Schädigung) in diesen hervorrufen müsste, ohne den Wirtsorganismus zu schädigen. 




Der Meister des Reagenzglasversuchs in seinem Labor – und so sieht die Farbreihe im heutigen Labor aus.

Fotos: akg images; Schmitz


Ehrlich verwendete in diesem Zusammenhang erstmals den Begriff Chemotherapie (17) und »Chemotherapia specifica«: »chemische Mittel, die von bestimmten Parasiten aufgenommen werden und diesselben abzutöten imstande sind, die aber andererseits in den zur Abtötung nötigen Menge von dem Organismus ohne großen Schaden ertragen werden« (18).

 

Ehrlich war auf der Suche nach der »Therapia sterilisans magna«: Er wollte durch eine einmalige Therapie gezielt alle Krankheitserreger abtöten. Dabei war ihm bewusst, dass diese »Zauberkugeln« in vitro durchaus sehr wirksam, in vivo aber völlig unwirksam sein können. Er schreibt dazu (17): »Was nützt es, wenn wir Arzneimittel in Händen haben, denen zwar aufgrund ihrer chemischen Konstitution eine Fähigkeit der Heilwirkung zugeschrieben werden kann, die aber an das erkrankte Organ oder an den Feind, der im lebenden Körper weilt, nicht herangelangen können und darum versagen!«

 

Beeindruckend ist, dass Ehrlich sich hier letztlich Gedanken über die Pharmakokinetik der Wirkstoffe macht! So stellte er fest, dass das Verhalten eines Stoffes im Organismus unmittelbar von dessen chemischen Eigenschaften wie Lipophilie und Hydrophilie sowie Säure- und Baseneigenschaften abhängt. Und er konstatierte schon früh, dass Tierversuche am gesunden Tier nur eine beschränkte Aussagekraft hätten.

 

Methylenblau für ­Malaria-Patienten

 

1891 beschreibt Ehrlich zusammen mit dem Berliner Arzt Paul Guttmann in »Über die Wirkung von Methylenblau« anhand der Krankheitsgeschichte zweier Malariapatienten die positive Wirkung des Farbstoffs: »Methylenblau [entfaltet] eine ausgesprochene Wirkung gegen Malaria. Die Fieberanfälle verschwinden unter Methylenblaugebrauch im Laufe der ersten Tage und nach 8 Tagen spätestens die Plasmodien aus dem Blut.« (19)




Foto: Schmitz


Methylenblau ist somit das erste Chemotherapeutikum der Geschichte! Aufgrund von Nebenwirkungen, der deutlich überlegenen Wirkung von Chinin und der Markteinführung wirk­samer Chinin-Abkömmlinge geriet ­Methylenblau in Vergessenheit.

 

Da Resistenzen gegen die bewährten Arzneistoffe aber immer mehr ­zunehmen und preisgünstige Mittel gerade in armen Ländern mit hoher Malaria-Inzidenz fehlen, erlebt Methylenblau seit Beginn der 2000er-Jahre eine Renaissance. Seitdem gab es einige klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit des Farbstoffs bei ­Einzelgabe und vor allem in Kombination mit bewährten Antimalaria­mitteln, zum Beispiel mit Chloroquin (BlueCQ), mit Artemisinin-Derivaten (BlueArt) oder Amodiaquin (BlueAQ) (20, 21, 22, 23), die alle zu positiven ­Ergebnissen ­kamen. Zugelassen wurde bis heute jedoch keine dieser Kombi­na­tionen.




Abbildung 4: Mögliche Reaktionsprodukte von Ehrlichs-Reagenz mit Porphobilinogen


Von Trypanrot bis Suramin

 

Die positiven Ergebnisse der Anwendung von Methylenblau bei Malaria führten dazu, dass Ehrlich die Wirkung von Farbstoffen gegen weitere Infek­tionserreger testete. So machte er »Farbentherapeutische Versuche bei Trypanosomenerkrankung« (24, 25). 




Farbenspiel: Benzocain reagiert mit Ehrlichs Reagenz.

Foto: Schmitz


Er testete über 100 Farbstoffe gegen ­Trypanosoma equinum (Auslöser der Krankheit Mal de Caderas bei Einhufern) und Trypanosoma brucei (Auslöser der Rinderseuche Nagana).

 

Ein Farbstoff vom Benzopurpurin-Typ, Naganarot (Abbildung 5), war gegen die Trypanosomen wirksam, allerdings nur gering. Den Grund hierfür sah Ehrlich in der schlechten Wasserlöslichkeit der Verbindung und veranlasste die Synthese eines besser wasserlöslichen Derivats. Durch Einführung einer weiteren Sulfonsäure-Gruppe wurde dies mit Trypanrot erreicht. Der Farbstoff war gut wirksam bei Infektionen mit Trypanosoma equinum, jedoch nicht wirksam bei anderen ­Trypanosoma-Spezies. Ehrlich teste daraufhin noch eine Vielzahl weiterer Farbstoffe, jedoch war keiner wirk­samer als Trypanrot.

 

Ehrlichs Ergebnisse animierten das Unternehmen Bayer 1906, Maurice ­Nicolle und Felix Mesnil vom Pasteur-Institut zu beauftragen, weitere Farbstoffe gegen Typanosomen zu testen. Sie fanden Trypanblau, das hervorragend gegen alle Trypanosomen-Spe­zies wirkt, jedoch die Versuchstiere blau färbt. Eine synthetische Modifikation führte zum nahezu farblosen Naphthalin-Harnstoff-Derivat »Afridol Violett«, das jedoch deutlich weniger wirksam war.

 

Im Folgenden wurden mehr als 1000 Derivate hergestellt. Die wirksamste Verbindung war das 1916 von Oskar Dressel und Richard Kothe synthetisierte Bayer 205, das als Suramin unter dem Handelsnamen Germanin® auf den Markt kam (Abbildung 5) (26). Suramin ist auch fast 100 Jahre nach der ersten Synthese eines der wichtigsten Arzneimittel gegen die durch Trypanosoma brucei brucei ausgelöste ­Afrikanische Schlafkrankheit – trotz der enormen Nebenwirkungen.




Abbildung 5: Von Naganarot bis Suramin: einige gegen Trypanosomen wirksame Substanzen


Ehrlich zwischen Medizin, Pharmazie und Chemie

 

Paul Ehrlich war ein sehr vielseitiger Wissenschaftler, dessen Arbeiten in unterschiedlichen Gebieten richtungsweisend waren. Er war einer der ersten Wissenschaftler, der systematisch die Gebiete Medizin und Biologie mit der Chemie verknüpfte. Dabei zieht sich die Faszination für Farbstoffe und Farb­reaktionen wie ein roter Faden durch sein Leben.

 

Der Mediziner Ehrlich war ein Meister der »Sichtbarmachung«. Er entwickelte und optimierte Anfärbemethoden für Gewebe und verschiedene ­Infektionserreger, untersuchte und charakterisierte Farbreaktionen, die bis heute in der Arzneimittelanalytik und Diagnose verschiedener Erkrankungen eingesetzt werden (Ehrlichs-Reagenz und Ehrlichs-Diazoreagenz).

 

Die Ergebnisse der Testungen von Farbstoffen gegen Infektionserreger führten zur Entwicklung des Konzepts der Chemotherapie, das wir heute kennen. Sein systematisches Vorgehen, das stets auf theoretischen Vorüberlegungen beruhte, resultierte schließlich 1909 in der Entwicklung des ersten Chemotherapeutikums der Geschichte: Arsphenamin (Salvarsan®). Als »Zauberkugel« gegen eine Geißel der Menschheit wurde es rasch zum Wundermittel gegen Syphilis.

 

Doch welche Berufsbezeichnung wird Ehrlich gerecht (27)? In der Berliner Illustrirte Zeitung vom 5. Januar 1913 wurde er in einem Artikel mit dem Titel »Was verdanken wir unseren Chemikern« zusammen mit Adolf von Baeyer und Emil Fischer genannt. Ehrlichs Zeit als Arzt war auf eine knapp zehnjährige Tätigkeit in der Charité begrenzt. Danach arbeitete er als Chemiker, Biochemiker – und Pharmazeut. Er beschäftigte zahlreiche Apotheker im Georg-Speyer-Haus, wo seine chemische Forschung, also Synthese und Analytik beherbergt waren. Nach der Freigabe des Archivs der Nobelgesellschaft gab es eindeutige Hinweise dafür, dass Ehrlich aufgrund seiner klar gerichteten chemischen Forschung ein Kandidat für den Nobelpreis für Chemie gewesen wäre. Sein früher Tod verhinderte wohl diese Doppelauszeichnung, die es bis heute nicht gibt. /


Die Autoren

Ulrike Holzgrabe studierte Chemie in Marburg und Pharmazie in Marburg und Kiel. Es folgten Approbation, Promotion und Habilitation in Pharmazeutischer Chemie (1989) sowie 1990 Rufe auf C3-Professuren nach Bonn und Berlin. Als C3-Professorin ging Holz­grabe bis 1999 nach Bonn und wurde schließlich 1999 Lehrstuhlinhaberin in Würzburg. Den Ruf einer C4-Professur 2004 in Berlin lehnte sie ab, gleichermaßen das Angebot zur BfArM-Präsidentschaft 2008. Holzgrabe war von 1997 bis 1999 Prorektorin der Universität Bonn, von 2004 bis 2007 Präsidentin der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) und von 2008 bis 2011 Mitglied des Executive Committees der European Federation for ­Pharmaceutical ­Sciences (EUFEPS). Holzgrabe ist Vorsitzende des BfArM-Ausschusses »Pharmazeutische Chemie« sowie Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission am BfArM, Mitglied des wissenschaftlichen Beirats und der ­Europäischen Arzneibuchkommis­sion am BfArM.

 

Jens Schmitz studierte Pharmazie in Würzburg und erhielt 2005 die Approbation als Apotheker. Nach der Promotion in Pharmazeutischer Chemie 2008 arbeitete er bis 2012 als Postdoc. Seit 2012 ist Dr. Schmitz Akademischer Rat am Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie an der Universität Würzburg.

 

Fritz Sörgel studierte Pharmazie in Frankfurt am Main und wurde bei Professor Dr. Ernst Mutschler promoviert. Seit 1986 leitet Professor Sörgel das Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg-Heroldsberg. Seine Forschungsschwerpunkte sind die Analytik von Arzneistoffen in biologischen Matrizes, speziell Antibiotika, Drogen- und Dopingstoffe sowie die Beschäftigung mit den großen Leistungen von Paul Ehrlich.

 

Kontakt:

Professor Dr. Ulrike Holzgrabe

Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie

Universität Würzburg

Am Hubland

97074 Würzburg

E-Mail: u.holzgrabe@pharmazie.uni-wuerzburg.de


Literatur 

  1. Marquardt, M., Paul Ehrlich, Springer Verlag 1951.
  2. Ehrlich, P., Beiträge zur Kenntnis der Anilinfärbungen und ihrer Verwendung in der ­mikroskopischen Technik. Archiv für mikro­skopische Anatomie 13 (1877) 263-278.
  3. Ehrlich, P., Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung: I. Teil: Die chemische Auffassung der Färbung. II. Teil: Die Anilinfarben in chemischer, technologischer und histologischer Beziehung. Dissertation 1878, Leipzig.
  4. Crivellato, E., et al., Paul Ehrlich’s doctoral thesis: a milestone in the study of mast cells. Br. J. Haematol. 123 (2003) 19–22.
  5. Koch, R., Die Aetiologie der Tuberculose. Berliner klinische Wochenschrift 19, Nr. 15 (1882) 221–230.
  6. Ehrlich, P., Über die Färbung der Tuberkel­bazillen. Deutsche Medizinische Wochenschrift (1882) 269-270.
  7. Ehrlich, P., Über eine neue Methode der Färbung von Tuberkelbacillen. Berliner klinische Wochenschrift 20 (1883) 13.
  8. Ehrlich, P., Beiträge zur Theorie der Bacillenfärbung. Charité-Annalen 11 (1886) 123-138.
  9. Ehrlich, P., Über eine neue Harnprobe. Zeitschrift für klinische Medizin 5 (1882) 285-288.
  10. Ehrlich, P., Über eine neue Harnprobe. Charité-Annalen 8 (1883) 140-166.
  11. Rücker, G., Neugebauer, M., Heiden, P.-G., ­Isolierung des roten Kupplungsproduktes der Theophyllidin-Reaktion. Arch. Pharm. 318 (1985) 1140-1142.
  12. Ehrlich, P., Über die Dimethylamidobenz­aldehydreaction. Die medicinische Woche und balneologische Centralzeitung (1901) 151-153.
  13. van Urk, H. W., A new sensitive reaction for the ergot alkaloids, ergotamine, ergotoxine and ergotinine and its adaptation to the examination and colorimetric determination of ergot preparations. Pharm. Weekbl. 66 (1929) 473-481.
  14. Dibbern, H. W., Rochelmeyer, H., Studies on the Van Urk’s color reaction of beta-substituted indoles. Arzneimittelforschung 13 (1963) 7-16.
  15. Kovacs, N., Eine vereinfachte Methode zum Nachweis der Indolbildung durch Bakterien. Zeitschrift für Immunitätsforschung, Allergie und klinische Immunologie 55 (1928) 311-315.
  16. Lamb, A. C., et al., Product in indole detection by Ehrlich´s reagent. Anal. Biochem. 484 (2015) 21-23.
  17. Ehrlich, P., Die Aufgaben der Chemotherapie. Frankfurter Zeitung und Handelsblatt: Zweites Morgenblatt (1906) 51.
  18. Ehrlich, P., Chemotherapeutische Trypanosomen-Studien. Berliner klinische Wochenschrift 44 (1907) 233-236, 280-283, 310-314 und 341-344.
  19. Ehrlich, P., Guttmann, P., Über die Wirkung des Methylenblau bei Malaria. Berliner kli­nische Wochenschrift 28 (1891) 953-956.
  20. Meissner, P. E., et al., Methylene blue for malaria in Africa: results from a dose-finding study in combination with chloroquine. ­Malar. J. 5 (2006) 84.
  21. Ohrt, C., et al., Efficacy of intravenous methylene blue, intravenous artesunate, and their combination in preclinical models of malaria. Malar. J. 13 (2014) 415.
  22. Coulibaly, B., et al., Efficacy and safety of ­triple combination therapy with artesu­nate-amodiaquine-methylene blue for falciparum malaria in children: a randomized controlled trial in Burkina Faso. J. Infect. Dis. 211 (2015) 689-697.
  23. Garavito, G., et al., The in vivo antimalarial activity of methylene blue combined with pyrimethamine, chloroquine and quinine. Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 107 (2012) 820-823.
  24. Ehrlich, P., Shiga, K., Farbentherapeutische Versuche bei Trypanosomenerkrankung. Berliner klinische Wochenschrift 41 (1904) 329-332 und 362-365.
  25. Ehrlich, P., Chemotherapeutische Trypano­somenstudien. Beiträge zur experimentellen Pathologie und Chemotherapie (1909) 97-115.
  26. Steverding, D., The development of drugs for treatment of sleeping sickness: a historical review. Parasit. Vectors 3 (2010) 15.
  27. Sörgel, F., Landersdorfer, C., Holzgrabe, U., Welche Berufsbezeichnung wird Ehrlichs Wirken gerecht? Chemother. J. 13 (2004) 157-165.



Beitrag erschienen in Ausgabe 52/53/2015

 

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