Die Zeitschrift der deutschen Apotheker

 

Pharmazeutische Zeitung

 

PTA-Forum

 

PZ-Akademie

 

DAC/NRF

 

 

 

Rezeptur: Moderne Herstellung kindgerechter Arzneimittel

ORIGINALIA

 
Rezeptur

Moderne Herstellung kindgerechter Arzneimittel


Von Jan-Hendrik Erdmann1, Michael Ober2 und Beate Ackermann3 / Für die öffentliche Apotheke ist die Versorgung von Kindern mit Rezepturarzneimitteln eher eine Besonderheit. Eine Schlüsselrolle hat hier die Kapselherstellung, aber auch die Herstellung von Lösungen und Suspensionen gewinnt zunehmend an Bedeutung. Der Beitrag stellt aktuelle Entwicklungen zu den jeweiligen Techniken vor.

ANZEIGE


Viele Arzneimittel stehen nicht in kindgerechten Arzneiformen zur Verfügung. In der Folge werden bei Kindern Arzneimittel – etwa für Herzkrankheiten – off-label angewendet (1, 2). Die Herstellung und Prüfung von Rezepturarzneimitteln sind für alle Beteiligten mit Schwierigkeiten verbunden. Während sich in den Kliniken häufig interne Standards etablieren, ergeben sich bei Verlegung oder Entlassung der Patienten einige Hindernisse, die es zu meistern gilt. Die Probleme reichen von unklaren Angaben auf den eventuell mitgegebenen Packungen (zum Beispiel keine Mengenangabe der Hilfsstoffe bei Defektur-Arzneimitteln) über unvollständige Weiterverordnungen (»Sildenafil-Saft 50 ml«) bis hin zur Plausibilitätsprüfung und der Frage der Verfügbarkeit von Rohstoffen.

 

Problem Verfügbarkeit

 

Häufig sind die bei Erwachsenen gängigen Arzneistoffe (zum Beispiel Meto­prolol) als Reinsubstanz nicht über den Großhandel erhältlich. Alternativ kann eine Vielzahl der Substanzen von den pharmazeutischen Rohstofflieferanten (zum Beispiel Fagron, Caelo, Inresa) direkt bezogen werden. Sie werden in pharmazeutischer Qualität geliefert und die nötigen Zertifikate zur Verfügung gestellt. Aber auch wenn einige Stoffe nicht gelistet sind, kann beim Lieferanten angefragt werden, ob Substanzen disponiert werden können. Für seltene Stoffe, insbesondere für die Allergietestung, kann es nötig sein, bei einem Chemikaliengroßhändler (zum Beispiel Sigma-Aldrich, Merck) anzufragen. Häufig sind diese Stoffe jedoch nicht nach Arzneibuch geprüft.




Foto: Superbild


Aufgrund der Verfügbarkeit (eventuell auch Lieferzeit) und Preisgestaltung, kann es notwendig sein, auf Fertigarzneimittel auszuweichen. In diesem Fall liegt der Arzneistoff in einer komplexen Matrix vor, was beim Interaktionscheck der Rezepturbestandteile berücksichtigt werden muss. Besonders bei der Herstellung von flüssigen Zubereitungen kann ein größerer Anteil an festen Begleitstoffen Probleme bereiten. Zudem bleibt bei der Verwendung von Fertigarzneimitteln als Ausgangsstoff die Ungewissheit des tatsächlichen Gehaltes, da dieser innerhalb der pharmazeutischen Grenzen schwanken kann.

 

Grenzen der Eigenherstellung

 

Nicht alles, was technisch möglich ist, sollte auch in der Rezeptur umgesetzt werden. Zu beachten ist die Belastung durch Stäube beim Abmessen und Mischen, aber auch beim Mörsern von Fertigarzneimitteln. Für diese Zwecke sollte eine Risikobeurteilung der verwendeten Stoffe durchgeführt werden. Dabei sollte auch die Belastung durch Kleinstmengen über längere Zeiträume berücksichtigt werden.

 

Offensichtlich problematisch sind dabei Zubereitungen mit Zytostatika, Virustatika oder Immunsuppressiva. Dabei muss sowohl die Toxizität als auch das Ausmaß der Exposition berücksichtigt werden. Bei entsprechender Gefährdung müssen organisatorische Maßnahmen ergriffen werden. Sollen Kapseln hergestellt werden, ist mit einer größeren Belastung durch Stäube zu rechnen (BAK Rezepturstandard 10). Kann dagegen eine Tablette in einer Trägerlösung gelöst oder suspendiert werden, wird die Exposition verringert (BAK Rezepturstandard 6). Die Herstellung unter einer Sicherheitswerkbank oder einem Laborabzug sind mögliche Optionen, um einer Kontamination des Arbeitsbereichs und damit einer Langzeitexposition entgegenzuwirken.

 

Kapselherstellung

 

Eine Schlüsselrolle bei der Herstellung von für Kinder geeigneten Arzneiformen hat nach wie vor die Kapselherstellung. Kapseln sind mit vergleichsweise geringem Aufwand herzustellen und zu lagern. Zudem besteht bei Schluckstörungen oder für die Gabe über Ernährungssonden die Möglichkeit, die Kapseln zu öffnen und den Inhalt zu suspendieren (sofern keine CMR-Stoffe enthalten sind). Klarer Vorteil der Kapseln ist die Stabilität. In den meisten Fällen können die Kapseln in einer trockenen Umgebung ohne Lichtzufuhr über einen längeren Zeitraum gelagert werden.

 

  • Stabilität

Das NRF empfiehlt eine Aufbrauchfrist von einem Jahr, sofern die Stabilität des Arzneistoffes gewährleistet ist. Es kann jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass ein Arzneistoff nach dem Mörsern eines Fertigarzneimittels bis zu dessen Haltbarkeitsdatum stabil ist.

 

Bei Reinsubstanzen deklariert der Händler eine Stabilität und Lagerhinweise. Bei Fertigarzneimitteln sind von den pharmazeutischen Anbietern oft nur sehr begrenzt Informationen zur Stabilität bei Weiterverarbeitung verfügbar. Hilfreich sind hier die NRF-Rezepturhinweise. Sollten sich Probleme oder Unsicherheiten zur Stabilität ergeben muss die Aufbrauchfrist entsprechend verkürzt werden. So sollte zum Beispiel bei Carvedilol-Kapseln nur eine Aufbrauchfrist für wenige Monate deklariert werden (3).

 

  • Herstelltechnik

Für Ungeübte oder bei seltener Herstellung empfiehlt es sich, sich streng an die Vorgaben des NRF zu halten. Es gab jedoch in den letzten Jahren einige Publikationen zur Herstellung von Kapseln, die eventuell hilfreich sein können:

 

Gewichtsbezogene Kapselherstellung

 

Bei der gewichtsbezogenen Herstellung wird ein Sollgewicht in Abhängigkeit von der Anzahl und der Größe der Kapseln ermittelt. Bei der jeweiligen Herstellung wird der Arzneistoff beziehungsweise das Fertigarzneimittel abgewogen und jeweils das Gewicht bis zum Sollgewicht mit Füllstoff ergänzt. Da der Arzneistoff meist nur einen geringen Anteil ausmacht, können Unterschiede in der Dichte (substanzspezifischer Verdrängungsfaktor) vernachlässigt werden. In dem Fall kann der Arzneistoff/das Fertigarzneimittel anteilig mit Hilfsstoff gemörsert und gemischt werden. Das Gemisch wird dann direkt auf dem Kapselbrett verstrichen. In der Regel lässt sich das Gemisch erst nach leichtem Klopfen komplett verstreichen. Mehrere Untersuchungen konnten bereits zeigen, dass eine gleichwertige Qualität in Bezug auf Masse und Gehalt erreicht werden kann (4).


Zusammensetzung der Produkte

Ora-Plus®

Gereinigtes Wasser, Microkristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthan, Carrageen, Calciumsulfat, Trinatriumphosphat, Citronensäure, Natriumphosphat, Dimeticon, Methylparaben, Kaliumsorbat

 

Ora-Sweet®

Gereinigtes Wasser, Saccharose, Glycerin, Sorbitol, Aroma, Citronensäure, Natriumphosphat, Methylparaben, Kaliumsorbat

 

Ora-Blend®

Gereinigtes Wasser, Saccharose, Glycerin, Sorbitol, Aroma, Microkristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthan, Carrageen, Calciumsulfat, Trinatriumphosphat, Citronensäure, Natriumphosphat, Dimeticon, Methylparaben, Kaliumsorbat

 

InOrpha®

Gereinigtes Wasser, Glycerol, Hydroxyethylcellulose, Citronensäure, Na­triumcitrat, Bitterblocker, Karamell­aroma, Sucralose, Kaliumsorbat

 

SyrSpend® SF PH4 Aromafrei

Gereinigtes Wasser, vorverkleisterte Stärke, Natriumcitrat, Citronensäure, Äpfelsäure, Natriumbenzoat, Sucra­lose, Simeticon

 

SyrSpend® SF PH4 Pulver

Vorverkleisterte Stärke, Natrium­citrat, Citronensäure, Sucralose

 

SyrSpend® SF Alka Pulver

Vorverkleisterte Stärke, Calcium­carbonat, Sucralose


Verluste

 

Bei Kartenblättern oder Wägeschiffchen aus Kunststoff geht im Vergleich zu Papierkartenblättern mehr Substanz verloren (5), diesen Effekt konnten wir auch in der Praxis beobachten.

 

Mischgüte-Indikator

 

Ist der Arzneistoff selbst farbig, kann seine Verteilung innerhalb des Füllstoffs direkt erfasst werden. Bei farblosen Arzneistoffen kann eine Spatelspitze Eisen(III)oxid als Mischgüte-Indikator zugegeben werden. Eisen(III)oxid ist als Lebensmittelzusatzstoff (E172) weit verbreitet und auch bei Kindern in kleinen Mengen unbedenklich (6). Bei einigen Leerkapseln ist Eisen(III)oxid bereits als Farbstoff enthalten (7).

 

Kapselfüllstoffe

 

Neben dem Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel (NRF S.38) stößt man gelegentlich auf andere Kapselfüllmittel wie Lactose, Saccharose oder andere Mischungen. Mannitol hat laxierende Eigenschaften, weshalb bei Kindern gelegentlich Bedenken geäußert werden. Aus der klinischen Erfahrung lässt sich berichten, dass Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel für Kapseln Gr.3 in neonatologischen und pädiatrischen Zentren verwendet wird, ohne nennenswerte Probleme zu bereiten. Von daher sehen wir keinen Grund, vom Mannitol-Siliciumdioxid-Füllmittel als Standardfüllmittel abzuweichen.

 

Lösungen/Suspensionen

 

Eine weitere Möglichkeit ist die Herstellung von Lösungen und Suspensionen. Schlechtem Geschmack und Sedimentation kann dabei durch viskose, aromatisierte und konservierte Trägerlösungen entgegengewirkt werden. Die oralen Flüssigkeiten bieten den großen Vorteil der kurzfristigen Dosis­anpassung, ohne eine neues Arzneimittel herzustellen. Zudem kann die Lagerhaltung vereinfacht werden, da statt mehrerer Kapseln verschiedener Stärke nur eine Standardlösung bereitgehalten wird. Hier muss differenziert werden zwischen homogenen Lösungen, Lösungen in denen sich der Arzneistoff, aber nicht alle Hilfsstoffe lösen und Suspensionen, in denen ebenfalls der Wirkstoff suspendiert vorliegt.

 

Bei Flüssigkeiten stellt sich zudem stets die Frage nach einer genauen Dosiermöglichkeit. Für Fertigarzneimittel ist die Dosierung in Tropfen verbreitet. Es dürfte in der Praxis bei Rezepturarzneimitteln jedoch kaum möglich sein, den von vielen variablen Faktoren abhängigen Gehalt (zum Beispiel Viskosität und Oberflächenspannung) pro Tropfen sicher abschätzen zu können. Wir empfehlen daher eine volumetrische Dosierung unter Zuhilfenahme von zum Beispiel Dosierspritzen. Spritzen und Flaschenadapter/Entnahmeaufsätze sind über den Großhandel oder diverse Hersteller in unterschiedlichsten Formen verfügbar (8).

 

  • Stabilitätsdaten

Anders als bei Kapseln ist es bei Lösungen und Suspensionen deutlich schwieriger, die Stabilität abzuschätzen. Dies gilt auch für parenterale Zubereitungen. Hier muss die Stabilität, zum Beispiel gegenüber pH-Verschiebungen, geprüft werden. Für die wässrigen Systeme sind daher zwingend Stabilitätsdaten notwendig. Diese werden mittlerweile in ansehnlicher Menge von den Produzenten der jeweiligen Trägerlösungen oder pharmazeutischen Organisationen, wie der American Society of Health-System Pharmacists, zur Verfügung gestellt. Einige Daten sind über PubMed gelistet und teilweise frei verfügbar. Zudem stehen Rezeptursammlungen zur Verfügung, von denen in diesem Beitrag im Folgenden einige vorgestellt werden.

 

Extemporaneus Formulations for Pediatric, Geriatric and Special Needs Patients

 

Das Buch wird von der American Society of Health-System Pharmacists herausgegeben (ISBN-10: 1585282456) und stellte die erste große Rezeptursammlung für flüssige Formulierungen dar. Sie besteht aus Übersichten zu Publikationen von Stabilitätsuntersuchungen in pharmazeutischen Zeitschriften. Die Einträge enthalten eine Herstellanweisung (häufig mit Ora-Produkten), einen Lagerhinweis, eine Aufbrauchfrist sowie die Quellenangabe der Stabilitätsuntersuchung.

 

Compounding Matters

 

Nicht nur für flüssige Zubereitungen, sondern auch für halbfeste Formen empfiehlt sich ein Blick in die Compounding Matters-Datenbank von Fagron. Hier wurde in den letzten Jahren eine ansehnliche Menge an Stabilitätsuntersuchungen gesammelt und zugänglich gemacht. Für die Nutzung bedarf es der Registrierung mit Kundennummer, die Anmeldung ist kostenfrei. Die Übersicht der Einträge lässt sich auch ohne Anmeldung einsehen. Die Einträge bestehen ebenfalls aus einer Herstellanweisung (flüssige Zubereitungen häufig mit SyrSpend®-Produkten), Lagerhinweisen, Aufbrauchfrist, Quellenangaben und zusätzlich Angaben zur Qualitätskontrolle/Prüfung der Zubereitung.

 

Trissel’s Stability of Compounded Formulations

 

Der Trissel wird von der American Pharmacists Association herausgegeben (ISBN-10: 1582121672) und stellt ebenfalls eine Sammlung an Monographien einzelner Wirkstoffe mit Angaben zu deren physikalischen Eigenschaften dar. Zudem werden Untersuchungen zur Stabilität und Kompatibilität in unterschiedlichen Bedingungen beschrieben. Die Einträge reichen von bloßer Beobachtung (Phasentrennung/Verfärbungen) bis hin zu vollwertigen Stabilitätsuntersuchungen. Der Trissel bietet breit gefächerte Daten für unterschiedliche Applikationswege. Zudem liefert er Daten zur Stabilität gegenüber Licht, Luft und anderen Einflüssen.

 

Stabilis.org

 

Die Seite Stabilis.org wird von der Vereinigung INFOSTAB betrieben. Sie ist ein nichtkommerzieller Zusammenschluss französischer Krankenhausapotheker mit dem Ziel den »korrekten Einsatz von Parenteralia im Krankenhaus« zu fördern. Auf der Seite findet man eine sehr umfangreiche Sammlung an Stabilitätsdaten von Arzneistoffen in unterschiedlichen Grundlagen. Ursprünglich wurden auf der Seite nur Stabilitätsdaten von Parenteralia gesammelt, mittlerweile befinden sich auch viele Einträge zu oralen Lösungen auf der Seite. Die Einträge zeigen jeweils eine Tabelle mit Stabilitätsdaten sowie Quellenangaben in Abhängigkeit von Primärpackmittel, Konzentration, Trägerlösung, Temperatur und Lagerbedindungen. Die Datenbank ist ohne Anmeldung frei zugänglich.

 

Weitere Quellen

 

Es stehen noch weitere Quellen zur Verfügung, häufig lohnt sich eine Onlinesuche. Kleinere Sammlungen von Stabilitätsdaten werden, zum Beispiel auch von der Firma Inresa, zur Verfügung gestellt (meist mit InOrpha®-Lösung). Besonders erwähnenswert ist aber auch das Angebot der Klinikapotheke des Universitätsklinikums Heidelberg. Hier wird auf der Homepage, nach DocCheck-Anmeldung, unter der Rubrik »Information für öffentliche Apotheker« eine Sammlung gängiger Rezepturen zur Verfügung gestellt.

 

  • Produkte

Die Lösungen werden in der Reihenfolge vorgestellt, in der sie auf dem Markt verfügbar waren. Jedes der Produkte hat spezielle Vor- und Nachteile. Die Aufzählung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

 

Ora-Plus®, Ora-Sweet®, Ora-Blend®

 

Die Ora-Produkte werden von der Firma Perrigo angeboten und wurden in Deutschland bisher von der Firma Fagron vertrieben. Hinter den Lösungen verbergen sich die eigentliche Trägerlösung (Ora-Plus®), eine Lösung zur Geschmackskorrektur (Ora-Sweet®) sowie eine fertige Mischung beider Bestandteile (Ora-Blend®), alle Lösungen werden auch als zuckerfreie Version angeboten. Die Lösungen sind jedoch vergleichsweise komplex zusammengesetzt und insbesondere das Ora-Plus® ist in seiner Erscheinung trüb, wodurch eventuelle Beurteilungen der Teilchenverteilung und Analytik erschwert werden. Zudem sind die Lösungen mit Methylparaben konserviert. Neben dem allergenen Potenzial (9) wird bei diesem Stoff eine Beeinflussung des Hormonhaushalts diskutiert. EMA und BfR haben Methylparaben bei Kindern als Stoff ohne hormonelle Nebenwirkung eingestuft (10; 11). In den USA finden die Ora-Produkte breite Anwendung.

 

InOrpha®

 

Die InOrpha®-Lösung der Firma Inresa (vorher DEFRA-Pharm) ist eine weitere mögliche Trägerlösung. Hier gibt es nur ein Produkt, das als Träger und Geschmackskorrigenz dient. Die Lösung ist jedoch »einfacher« und mit »apothekenüblichen« Hilfsstoffen zusammengesetzt, sodass eine Kompatibilitätsprüfung vereinfacht wird. Die Lösung ist mit Kaliumsorbat konserviert.

 

SyrSpend®

 

Bei den SyrSpend®-Produkten der Firma Fagron sind neben der Trägerlösung zusätzlich eine pH-4-Pulverform sowie eine alkalische Pulverform verfügbar. Durch diese Erweiterung ist ein breiterer Einsatz auch mit in Lösung instabilen oder säureinstabilen (zum Beispiel Omeprazol) Arzneistoffen möglich. Die SyrSpend®-Produkte sind ebenfalls »einfacher« und mit »apothekenüblichen« Hilfsstoffen zusammengesetzt, sodass eine Kompatibilitätsprüfung vereinfacht wird. Die flüssigen Träger sind mit Natriumbenzoat konserviert, welches eine pseudoallergische Reaktion verursachen kann (9). Natriumbenzoat sollte bei Neugeborenen mit Vorsicht angewendet werden, bei diesen Kindern besteht die Gefahr der Kumulation und fataler Nebenwirkungen (12, 13). Die Pulver zur Rekonstitution hingegen sind komplett unkonserviert. SyrSpend® ist aktuell als einziges Produkt über den pharmazeutischen Großhandel zu beziehen und somit für Apotheken auch kurzfristig verfügbar.

 

Abrechnung

 

Zum Thema Taxierung möchten wir darauf hinweisen, dass Anbrüche von Lösungen/Fertigarzneimittelpackungen gemäß Hilfstaxe Anlage 8 voll abgerechnet werden können, sofern eine Weiterverwendung nicht möglich ist (14). Aus Wirtschaftlichkeitsgründen sollten die Anbrüche für den Fall einer möglichen Weiterverarbeitung aufgehoben werden (15). /

 

1 Klinikapotheke, Havellandkliniken GmbH, Ketziner Str. 21, Nauen

 

2 Klinikapotheke, Universitätsklinikum Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 670, Heidelberg

 

3 Klinikapotheke, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Augustenburger Platz 1, Berlin


Kontakt

Jan-Hendrik Erdmann, Havelland Kliniken GmbH, Ketziner Str. 19, 14641 Nauen,



Beitrag erschienen in Ausgabe 40/2015

 

Das könnte Sie auch interessieren

 

 

PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG ONLINE IST EINE MARKE DER

 











DIREKT ZU