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Renaissance des Contergan-Wirkstoffs











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PHARMAZIE

 
Thalidomid

Renaissance des Contergan-Wirkstoffs

von Gerd Luippold, Tübingen

 

Das rezeptfrei erhältliche Ein- und Durchschlafmittel Contergan® erlangte in den 1960er-Jahren traurige Berühmtheit. Die Folgen seiner teratogenen Eigenschaften sind weltweit 6000 bis 10.000 Kinder mit Fehlbildungen. Sein Inhaltsstoff Thalidomid erfährt derzeit ein Comeback. Er wird intensiv bei Hauterkrankungen, verschiedenen Krebsarten und Autoimmunerkrankungen überprüft.

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Thalidomid wurde 1954 von dem Apotheker Wilhelm Kunz synthetisiert, der bei der Firma »Chemie Grünenthal« beschäftigt war. Die Substanz ist ein N-Phtalimidoglutarimid, das auf Grund eines asymmetrischen C-Atoms in Form von optisch aktiven S(-)- und R(+)-Enantiomeren vorliegt (Abbildung). In tierexperimentellen Untersuchungen und beim Menschen zeigte Thalidomid eine starke hypnotisch-sedative Wirkung. Da im Nagermodell keine letale Dosis etabliert werden konnte, wurde der Arzneistoff als harmloses Schlafmittel betrachtet. Im Oktober 1957 kam der Wirkstoff als Contergan zur Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen in den Handel und konnte rezeptfrei in Apotheken erworben werden.

 

Trotz der in der Werbung betonten Unschädlichkeit des Arzneistoffs wurde 1958 von ersten unerwünschten Wirkungen, überwiegend in Form einer erhöhten Obstipationshäufigkeit, berichtet (1). Bereits 1959 wiesen Neurologen auf Nervenschädigungen in Form einer sensiblen Polyneuropathie (Gefühllosigkeit in den Extremitäten) infolge einer Langzeitanwendung von Contergan hin. Das führte zur Verschreibungspflicht von Contergan in einzelnen Bundesländern, darunter Nordrhein-Westfalen, Hessen und Baden-Württemberg (2). Gegen Ende des Jahres 1959 wurden erste Fallberichte über ungewöhnliche Fehlbildungen bei Neugeborenen bekannt (3). Man verdächtigte zunächst überirdische Atombombenversuche der 1950er-Jahre als Ursache für die erhöhte kindliche Missbildungsrate. Dabei kam es überwiegend zu Extremitätenfehlbildungen (Wiedemann- oder Dysmeliesyndrom) (4). Zusätzlich traten typischerweise Deformitäten der Ohren sowie eine einseitige Gesichtslähmung und Sattelnase auf (»Thalidomidgesicht«). Schwerwiegende gastrointestinale, kardiale und urogenitale Fehlbildungen führten zu einer hohen Sterblichkeit bei den durch Thalidomid geschädigten Kindern. Es ist anzunehmen, dass schon die Einnahme einer Tablette für die Induktion der teratogenen Effekte ausreicht.

 

In Deutschland war es vor allem der Kinderarzt und Dozent für Humangenetik Dr. Widukind Lenz (1919 bis 1995), der den Verdacht äußerte, dass die Einnahme von Thalidomid in der Frühschwangerschaft mit der damals auftretenden Missbildungswelle bei Neugeborenen in Zusammenhang stehen könnte (5). Der Verdacht erhärtete sich, als australische Ärzte zeitgleich einen Zusammenhang zwischen der Thalidomid-Einnahme und den schweren Extremitätenmissbildungen beschrieben (6). Kurz nachdem ein Artikel in der »Welt am Sonntag« mit dem Titel »Missgeburten durch Tabletten?

 

Alarmierender Verdacht eines Arztes gegen ein weitverbreitetes Medikament« erschien, wurden in Deutschland am 27. November 1961 alle Thalidomid-haltigen Arzneimittel durch Grünenthal vom Markt genommen. Ein langwieriger Rechtsstreit, der sich bis in die 1970er-Jahre hinzog und bei der sich Grünenthal zur Zahlung von 100 Millionen DM plus Zinsen an die durch Thalidomid geschädigten Kinder verpflichtete, schloss sich an.

 

Zahlreiche viel versprechende Effekte

 

Chen und Mitarbeiter (7) fanden bei gesunden männlichen Probanden nach einer Einzeldosis von 200 mg Thalidomid eine maximale Plasmakonzentration von 1,15±0,2 mg/ml innerhalb von vier bis fünf Stunden nach der Einnahme. Das Verteilungsvolumen beträgt 120,7 ± 45,4 l, die Halbwertszeit liegt bei 8,7 ± 4,1 h. Die renale Elimination ist gering, das heißt weniger als 1 Prozent werden unverändert ausgeschieden. Zum Großteil wird Thalidomid durch enzymatische Hydrolyse metabolisiert (7).

 

Abgesehen von der hypnotisch-sedativen Wirkung besitzt Thalidomid weitere günstige Eigenschaften, wie immunmodulatorische Effekte. Vermutlich ist dies auf die Expressionshemmung der Adhäsionsmoleküle und der Integrine zurückzuführen (9). Adhäsionsmoleküle sind eine Voraussetzung für eine geordnete interzelluläre Kommunikation, aber auch für eine Interaktion zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix (zum Beispiel Leukozytenmigration). Thalidomid besitzt zudem einen hemmenden Einfluss auf den proinflammatorischen Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α). Die Produktion von TNF-α wird durch vermehrten mRNA-Abbau in Monozyten und T-Lymphozyten vermindert und damit die Immunreaktion des Körpers verlangsamt (10).

 

Weiterhin wird eine Reduktion der Gefäßneubildung beschrieben (11). Thalidomid reduziert die Angiogenese über Hemmung der Signalübermittlung (zum Beispiel via »Vascular Endothelial Growth Factor« VEGF, »Basic Fibroblast Growth Factor« bFGF). Dabei scheint Thalidomid auf Grund der planaren Phtalimid-Struktur in die guaninreiche Promotorstruktur der beiden vaskulären Wachstumsfaktoren zu interkalieren.

 

Einsatz bei Lepra

 

Schon drei Jahre nach der Marktrücknahme von Contergan in Deutschland machte Thalidomid erneut auf sich aufmerksam. Der zufälligen Entdeckung eines Arztes in einem Leprosorium in Israel ist es zu verdanken, dass die klinische Entwicklung von Thalidomid wieder aufgenommen wurde. Der Arzt setzte Thalidomid bei einem männlichen Patienten mit Schlafstörungen ein. Als Grunderkrankung wies der Patient ein Erythema nodosum leprosum (ENL) auf, eine Komplikation der Lepra, die mit subcutanen, stark schmerzhaften Knötchen einhergeht. Schon nach wenigen Tagen bemerkte der Arzt überraschenderweise eine deutliche Besserung der Entzündungsherde auf der Haut (12). In weiteren klinischen Untersuchungen wurde für das ENL eine Ansprechrate von über 95 Prozent gefunden. Auf Grund der positiven Studienergebnisse erhielt Thalidomid im Jahre 1998  für dieses Indikationsgebiet in den USA die Zulassung.

 

In der Folge konnten bei weiteren dermatologischen Erkrankungen wie dem diskoiden Lupus erythematodes, oder bei ausgeprägten aphtösen Ulzerationen, besonders bei HIV-Patienten sowie beim Morbus Behçet, einer seltenen aphtösen Erkrankung der Mund und Genitalregion, gute Erfolge erzielt werden (13).

 

Erfolge beim multiplen Myelom

 

Das Einsatzgebiet von Thalidomid blieb aber nicht nur auf dermatologische Erkrankungen beschränkt. Neuere Befunde weisen Thalidomid antiangiogenetische Effekte zu. Da die Vaskularisierung bei vielen Tumoren eine prognostisch wichtige Rolle spielt, wurde Thalidomid bei verschiedenen Krebserkrankungen untersucht (14). Gute Erfolge konnte Thalidomid vor allem bei der Behandlung des multiplen Myeloms erzielen. Das multiple Myelom ist eine hämatologische Erkrankung mit Infiltration des Knochenmarks durch ungehemmte Wucherung eines Plasmazellklons. Sie gilt als schwer behandelbar und verläuft besonders ungünstig, sobald eine Gefäßneubildung im Knochen stattfindet. Eine erste richtungsweisende Studie wurde in den 1990er-Jahren von Singhal und Mitarbeitern durchgeführt (15). Sie setzten Thalidomid bei 84 Patienten mit therapierefraktärem multiplem Myelom ein. Die initiale Dosis betrug 200 mg. Alle zwei Wochen wurde die Dosis um 200 mg auf bis zu 800 mg Thalidomid gesteigert. Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 80 Tage. 27 Patienten zeigten eine Reduktion des Tumors um mindestens 25 Prozent, zwei davon hatten eine komplette Remission. Dies ergab eine Ansprechrate von 32 Prozent. 57 Patienten dagegen sprachen nicht an, wobei neun Patienten die Therapie wegen nicht zu beherrschender Unverträglichkeit (vor allem neuropathischer Beschwerden) abbrachen. In nachfolgenden Studien konnte beim rezidivierenden oder therapieresistenten multiplen Myelom durch die Monotherapie mit Thalidomid eine Ansprechrate von 25 bis 78 Prozent gefunden werden. Bei Patienten, die nicht auf eine Chemotherapie oder Thalidomid ansprachen, zeigte oftmals eine Kombination beider Therapieansätze Wirkung. Kürzlich wurde Thalidomid in Australien zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen.

 

Thalidomid-Analogon beim MDS

 

Lenalidomid (Revlimid®), ein Thalidomid-Analogon, erhielt kürzlich in den USA die Zulassung zur Behandlung bestimmter Varianten des myelodysplastischen Syndroms (MDS). Unter dem Begriff wird eine Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarks zusammengefasst, bei der die Blutbildung nicht von gesunden, sondern von genetisch veränderten Ursprungszellen ausgeht. Gekennzeichnet ist eine MDS in erster Linie durch eine Blutarmut, wobei die Anämie die Folge einer Vermehrung unreifer Blasten ist, die die normalen Zellen der Blutbildung verdrängen. In Studien unterdrückte Lenalidomid die Blastenbildung so effektiv, dass sich die Blutbildung erholen konnte und die Patienten deutlich seltener Bluttransfusionen benötigen. In der Zulassungsstudie benötigten zwei Drittel (67 Prozent) der Patienten während der Studiendauer von acht Wochen keine Bluttransfusion. Vor der Studie hatten sie in diesem Zeitraum mindestens zwei Konserven erhalten.

 

Anders als Thalidomid darf Lenalidomid nur über spezialisierte Apotheken vertrieben werden und nur in Blistern zusammen mit ausführlichen Broschüren abgegeben werden. In den USA werden Tabletten üblicherweise abgezählt abgegeben. Ob diese Maßnahmen ausreichen, um schwere Fehlbildungen wie während der Contergan-Krise zu vermeiden, bleibt abzuwarten. Der Hersteller wurde verpflichtet, der FDA alle Fälle einer versehentlichen Exposition unverzüglich mitzuteilen.


Literatur

  1. Tuinmann, G., Hegewisch-Becker, S., Hossfeld, D. K., Neue Indikationen für Thalidomid? Dtsch Med Wochenschr 126 (2001) 1178-1182.
  2. Kirk, B., Der Contergan-Fall: eine unvermeidbare Arzneimittelkatastrophe? Zur Geschichte des Arzneistoffs Thalidomid. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1999; 60-83.
  3. Weidenbach, A., Totale Phokomelie. Zentralbl. für Gynäk 81 (1959) 2058-2052.
  4. Kirk, B. Der Contergan-Fall: eine unvermeidbare Arzneimittelkatastrophe? Zur Geschichte des Arzneistoffs Thalidomid. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1999; 44-48.
  5. Lenz, W., Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1 (1962) 45.
  6. McBride, W. G., Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 2 (1961) 1358.
  7. Chen, T. L. et al., Plasma pharmacokinetics and urinary excretion of thalidomide after oral dosing in healthy male volunteers. Drug Metab Dispos  17 (1989) 402-405.
  8. Eriksson, T. et al., Enantiomers of thalidomide: blood distribution and the influence of serum albumin on chiral inversion and hydrolysis. Chirality. 10 (1998) 223-228.
  9. Nogueira, A. C. et al., Thalidomide derivatives and the immune system. 6. Effects of two derivatives with no obvious teratogenic potency on the pattern of integrins and other surface receptors on blood cells of marmosets. Life Sci 58 (1996) 337-348.
  10. Sampaio, E. P. et al., The influence of thalidomide on the clinical and immunologic manifestation of erythema nodosum leprosum. J Infect Dis 168 (1993) 408-414.
  11. D'Amato, R. J., Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 91 (1994) 4082-4085.
  12. Sheskin. J., Thalidomide in the treatment of lepra reactions. Clin Pharmacol Ther 6 (1965) 303-306.
  13. Ochonisky, S., Revuz, J., Thalidomide use in dermatology. Eur J Dermatol 4 (1994) 9-15.
  14. Richardson, P., Hideshima, T., Anderson, K., Thalidomide: Emerging role in cancer medicine. Annu Rev Med 53 (2002) 629-657.
  15. Singhal, S. et al., Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 341 (1999) 1565-1571.
  16. Richardson, P. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood 100 (2002) 3063-3067.

Anschrift des Verfassers:

PD Dr. med. Gerd Luippold

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Wilhelmstr. 56

72074 Tübingen

Telefon (07071) 2974944

Fax (07071) 294942

gerd.luippold(at)uni-tuebingen.de


Multiples Myelom: Zulassung für Deutschland ab 2007

Das internationale Pharmaunternehmen Pharmion plant, die europäische Zulassung von Thalidomid für die First-line-Therapie von Patienten mit multiplem Myelom 2007 bei der EMEA zu beantragen.

 

Grundlage der Zulassungsunterlagen sollen zwei Phase-III-Studien (MM-003 und SPA-Studie) an Patienten mit zuvor unbehandeltem multiplen Myelom bilden, in der eine Kombinationstherapie aus Thalidomid plus Dexamethason mit einer Dexamethason-Monotherapie verglichen wurde. Dabei zeigte sich die Kombination sowohl hinsichtlich der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (MM-003: 75,7 versus 27,9 Wochen) als auch des progressionsfreien Überlebens (MM-003: 55,7 versus 24,3 Wochen) der Monotherapie signifikant überlegen.

 

Nebenwirkungen traten bei den mit der Kombination behandelten Patienten häufiger auf als bei den Patienten mit der Dexamethason-Monotherapie. Dazu zählten vor allem starke Schläfrigkeit, Tremor, Schwindelgefühl, periphere Neuropathie und Konstipation. Zu den berichteten Grad 3-/Grad 4-Nebenwirkungen zählten Reisethrombose (10,3 Prozent/Kombi versus  1,7 Prozent Prozent/Mono) sowie Lungenembolie (5,6 Prozent/Kombi versus 1,7 Prozent/Mono).


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Beitrag erschienen in Ausgabe 03/2006

 

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