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Ebola: Thromben statt Blutungen

MEDIZIN

 
Ebola

Thromben statt Blutungen


Von Annette Mende, Berlin / Obwohl bei der Ebola-Epidemie in Westafrika selbstverständlich die bestmögliche Versorgung der Patienten und nicht die Forschung oberste Priorität hat, konnten Mediziner auch neue Erkenntnisse über das Virus sammeln. Diese lassen sich allerdings leider noch nicht in Therapiekonzepte umsetzen. Am weitesten gediehen ist die Impfstoff-Entwicklung.

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26 079 Menschen sind laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) bis zum 22. April 2015 in Westafrika an Ebola erkrankt, 10 823 haben die Infektion nicht überlebt. Diese offiziellen Zahlen und die vermutlich hohe Dunkelziffer machen den Ausbruch zum größten aller Zeiten – und er ist noch nicht vorbei.

 




Das Ebola-Virus gehört zur Familie der Filoviren, für die ihre fadenförmige Struktur namensgebend war. Beim aktuellen Ausbruch in Westafrika haben Mediziner viel über den gefürchteten Erreger gelernt.

Foto: CDC/NIAID


Während Liberia mittlerweile als Ebola-frei gilt, wurden aus Sierra Leone zuletzt zwölf Fälle pro Woche gemeldet. In Guinea gab es mit 21 bestätigten Infektionen pro Woche noch die meisten Übertragungen, besonders betroffen ist nach wie vor der westliche Landesteil mit der Präfektur Forécariah, wo Guinea an Sierra Leone grenzt. Eine noch engere Zusammenarbeit mit der Bevölkerung, die frühere Identifizierung neuer Fälle sowie die lückenlose Überwachung von Kontaktpersonen sind aus Sicht der WHO notwendig, um die Fallzahlen auf null zu senken.

 

Mitarbeiter der Hilfsorganisation Ärzte ohne Grenzen (Médecins Sans Frontières, MSF) waren zu Beginn des Ausbruchs mit als Erste vor Ort und leisteten in sieben Behandlungszentren einen entscheidenden Beitrag dazu, dass die Infektion zurückgedrängt werden konnte. Insgesamt versorgten MSF-Mitarbeiter mehr als 5000 Patienten, von denen mehr als 2300 geheilt entlassen werden konnten. Bei der Frühjahrskonferenz von MSF in Berlin gab Professor Dr. Stephan Günther, Virologe am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg, einen Überblick über den Stand des Wissens zum Ebola-Virus.

 

Gerinnungssystem aktiviert

 

Ebola gehört zu den hämorrhagischen Fiebern, ist also eine Fiebererkrankung, die mit Blutungen einhergeht (lesen Sie dazu auch PZ 28/2012, Seite 32). »Die meisten Patienten bluten aber gar nicht«, sagte Günther. Gastrointestinale oder auch neurologische Symptome seien viel häufiger. »Es mag paradox klingen, aber bei Ebola-Kranken sind nicht die Blutungen das Problem, sondern die Bildung von Thromben.«

 

In Tierversuchen mit Affen habe gezeigt werden können, dass das Ebola-Virus das Gerinnungssystem aktiviert. In der Folge kommt es zur Bildung kleiner Thromben in den Organen, die dadurch nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff versorgt werden. »Das löst wahrscheinlich das Organversagen aus«, sagte Günther. Ein Indiz dafür, dass dieser Mechanismus auch beim Menschen zum Tragen kommt, ist der starke Anstieg der D-Dimere, der bei Ebola-Patienten im Verlauf der Erkrankung gemessen wurde. D-Dimere sind Abbauprodukte des Fibrins, die entstehen, wenn sich Thromben auflösen. Die Thromben-Bildung erklärt laut Günther auch den beobachteten Abfall der Thrombozyten im Blut von Ebola-Patienten.

 

Außer dem Gerinnungssystem hat das Ebola-Virus noch verschiedene andere Angriffspunkte im Körper, deren Einflüsse auf den Krankheitsverlauf teilweise noch nicht vollständig verstanden sind. Auffällig ist, dass sich der Erreger rasant vermehrt, und zwar, anders als andere Viren, in allen Körperzellen. »Innerhalb von Tagen findet eine Vermehrung über drei bis vier Log-Stufen hinweg statt, also um das Tausendfache«, berichtete Günther.

 

Der Körper habe der Infektion nichts entgegenzusetzen. Denn das Ebola- Virus wirke zumindest in der ersten Phase der Infektion immunsuppressiv. »Es befällt als Erstes die Lymphknoten und infiziert dort unter anderem den­dritische Zellen. Die starten normalerweise die Immunreaktion, indem sie T-Zellen aktivieren«, erklärte Günther. Da der Erreger dendritische Zellen zwar infiziert und sich in ihnen vermehrt, aber sie nicht aktiviert, kommt keine T-Zell-Antwort zustande. »Wir haben Daten gewonnen, die darauf hindeuten, dass Ebola-Infizierte sehr häufig gar keine Antikörper bilden«, sagte der Virologe, der als Leiter eines europä­ischen Konsortiums mit einem mobilen Labor in Westafrika gewesen war.

 

Hohe Viruslast, schlechte Prognose




In den Behandlungszentren von Ärzte ohne Grenzen wurde jeder Patient gefeiert, der geheilt entlassen werden konnte.

Foto: Sylvain Cherkaoui/COSMOS


Die explosionsartige Vermehrung der Viren im Körper ist deshalb kritisch, weil sie die Überlebenschance des Pa­tienten senkt. »Je höher die Viruslast, desto schlechter ist die Prognose«, so Günther. Das sei typisch für hämorrhagische Fieber und habe sich bei diesem Ausbruch erneut bestätigt. Doch steigt die Viruslast nicht bei jedem Patienten früher oder später so stark an. Es gibt auch asymptomatische Infektionen, wie der Nachweis von Antikörpern bei engen Kontaktpersonen von Patienten zeigt, die selbst nicht erkrankt waren. »Wir wissen, dass es asymptomatische Verläufe gibt, aber wir verstehen sie noch nicht gut und wissen auch nicht, wie häufig sie im Verhältnis zur symptomatischen Infektion auftreten«, sagte Günther.

 

Wissenslücken klaffen auch noch hinsichtlich der Kinetik von Zytokinen. Botenstoffe wie IL-6, IL-8 und TNF-α können im Verlauf der Erkrankung freigesetzt werden. Sie führen über Entzündungsreaktionen dazu, dass das Endothel von Blutgefäßen seine Dichtigkeit verliert. Innere und äußere Blutungen, das wohl bekannteste, aber eben nicht häufigste Symptom einer Ebola-Infektion, sind die Folge.

 

Verschiedene Arzneistoffe wurden und werden während des aktuellen Ausbruchs unter anderem in MSF-Behandlungszentren auf ihre Wirksamkeit gegen Ebola getestet. Große Hoffnungen ruhten dabei auf dem Influ­enza-Polymerase-Hemmer Favipiravir. »Influenza und Ebola sind sich in Bezug auf ihre Replikation nicht sehr fern. Außerdem ist Favipiravir im Maus-Experiment sehr gut wirksam«, berichtete Günther. Beim Menschen konnten diese positiven Ergebnisse jedoch nicht repliziert werden. Lediglich Patienten mit geringer Viruslast profitieren von Favipiravir; in dieser Gruppe senkte der Wirkstoff die Sterblichkeit nicht signifikant von 30 auf 15 Prozent. Bei hoher Viruslast, wo die Sterblichkeit bis zu 90 Prozent beträgt, war Favipiravir dagegen unwirksam.

 

»Ein Therapiekonzept, das man sicher in Zukunft weiter ausbauen sollte, ist die Beeinflussung der Pathophysiologie«, sagte Günther. Hier habe es mit dem Blutgerinnungshemmer rNAPc2 (rekombinant Nematoden Antikoagulant Protein c2) einen bei Affen wirksamen Ansatz gegeben. »Dieser konnte aber leider nicht weiterverfolgt werden.« Interferon dagegen habe im Affen-Experiment keine Wirksamkeit gezeigt und sei daher von der WHO nicht priorisiert worden, werde aber zurzeit in Sierra Leone getestet.

 

Ein Problem für die Forschung an Wirkstoffen gegen Ebola ist, dass es zurzeit fast keine Fälle mehr gibt. Das ist natürlich prinzipiell sehr erfreulich, doch ein Wirksamkeitsnachweis wird dadurch schwierig bis unmöglich. Der Goldstandard der klinischen Studien – randomisierte, placebokontrollierte Tests – ist zudem ethisch heikel, da dieser Ansatz ja bedeutet, dass ein Teil der Probanden Placebo erhält. Im Fall des Favipiravirs erhielten deshalb alle Patienten Verum, wenn sie das wünschten. Die Sterblichkeit in dieser Gruppe wurde dann mit der von Patienten verglichen, die zu einem früheren Zeitpunkt in demselben Zen­trum behandelt worden waren. Die statistisch saubere Auswertung so gewonnener Daten ist überaus schwierig, zumal die Sterblichkeit im Verlauf eines Ausbruchs generell sinkt.

 

Zieht man statt der Mortalität Surrogatmarker wie beispielsweise die Viruslast heran, kommt man auch zu keinen eindeutigeren Ergebnissen. »Solche Parameter wurden in den Studien natürlich sehr genau gemessen und dokumentiert. Man kann sie aber mit nichts vergleichen, weil sie bei früheren Ausbrüchen nicht erfasst wurden«, erklärte Günther. Placebokontrollierte Studien sind daher eigentlich der einzige Weg, um zu belastbaren Ergebnissen zu kommen. »Es stellt sich die Frage, was ethisch vertretbarer ist: dass wir für die Zukunft keine Aussage haben oder dass wir jetzt Patienten einem Risiko aussetzen«, fasste Günther zusammen.


Mehr Malaria-Tote durch Ebola

Der Kollaps der Gesundheitsversorgung durch die Ebola-Epidemie in Guinea, Sierra Leone und Liberia hat dazu geführt, dass dort sehr viel mehr Menschen als sonst an Malaria gestorben sind. Im Fachjournal »The Lancet Infectious Diseases« rechnen Epidemiologen um Dr. Patrick Walker vom Imperial College in London vor, dass die Zahl der Malaria-Toten in diesen Ländern um bis zu 10 900 gestiegen ist (DOI: 10.1016/S1473-3099(15)70124-6). Außerdem habe die Malaria weitere 3900 Todesopfer gefordert, die aufgrund des Zusammenbruchs der Lieferkette keine insektizidgetränkten Moskitonetze erhalten konnten. Demzufolge sind die Zahlen der Malaria-Toten infolge der Ebola-Epidemie und die der bestätigten Ebola-Toten vergleichbar. Laut Walker wirft diese Berechnung ein Schlaglicht auf das wahre Ausmaß der humanitären Katastrophe in Westafrika.

 


Impfstoffe in Phase III

 

Bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Ebola ist man schon sehr viel weiter als bei der Suche nach Arzneistoffen, doch das Problem der sinkenden Fallzahlen stellt sich auch hier. Zwei Impfstoffe befinden sich zurzeit in Phase III der klinischen Prüfung: ChAd3-ZEBOV von GSK und rVSV-ZEBOV von MSD (zur Abkürzung ZEBOV siehe Kasten). Darüber hinaus gibt es mehrere weitere Impfstoffe in Phase I, wie bei einer Veranstaltung des Verbands der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) in Berlin deutlich wurde. Mit ChAd3-ZEBOV läuft zurzeit die PREVAIL-Studie in Liberia, rVSV-ZEBOV wird in Sierra Leone im Rahmen der STRIVE-Studie getestet.

 

ChAd3 steht für Schimpansen-Adenovirus 3, den Vektor des mono­valenten Impfstoffs, dem das Gen für ein Oberflächen-Glykoprotein von ZEBOV eingefügt wurde. Auch rVSV bedient sich eines viralen Vektors, nämlich des vesikulären Stomatitis Virus (VSV). Er trägt auf seiner Oberfläche das Zellrezeptor-bindende Protein des Ebola-Virus. In beiden Fällen wurde die Entwicklung durch sogenannte Public-Private-Partnerships und die enge Zusammenarbeit mit den Zulassungsbehörden extrem beschleunigt.

 

Momentan sieht es dennoch so aus, als kämen die Impfstofftests zu spät. »Um die Wirksamkeit eines Impfstoffs zu zeigen, braucht man je nach Effektivität der getesteten Vakzine 10 bis 50 Erkrankungsfälle in der Placebo-Gruppe«, sagte Dr. Jens Vollmar von GSK. Diese wird es vermutlich nicht geben. MSD verfolgt mit seiner Studie einen anderen Ansatz, nämlich den der Ringvakzinierung. Das bedeutet, dass alle Kontaktpersonen eines Patienten mit Verum geimpft werden, aber zu unterschiedlichen Zeitpunkten.

 

Sollten die Phase-III-Studien mit den beiden Impfstoffen keine eindeutigen Ergebnisse liefern, besteht eventuell die Möglichkeit einer konditionellen Zulassung. Dieser liegt dann kein Wirksamkeitsnachweises zugrunde, sondern sie erfolgt auf Basis immunologischer Daten. /


Genmedikament gegen Ebola wirkt bei Affen

Ein direkt gegen die RNA von Ebola-Viren gerichtetes Medikament hat in einem Tierexperiment an Ebola erkrankte Rhesusaffen geheilt. Es handelt sich um kurze synthetische RNA-Moleküle (small interfering RNA, siRNA), die in Lipid-Nanopartikel verpackt sind – eine Weiterentwicklung des Medikaments TKM-100802 (TKM Ebola) der Firma Tekmira. Laut einer Veröffentlichung im Fachjournal »Nature« erholten sich an Ebola erkrankte Affen, die drei Tage nach der Infektion damit behandelt wurden, vollständig, während die unbehandelten Tiere der Kontrollgruppe starben. Das berichten die Autoren um Emily P. Thi von Tekmira (DOI: 10.1038/nature14442).

 

Bei der Forschung an Arznei- und Impfstoffen gegen Ebola wurde bislang meist der Virusstamm des Ausbruchs in Kikwit, damals Zaire, aus dem Jahr 1995 zugrunde gelegt (Zaire-Ebola-Virus, ZEBOV oder auch EBOV-Kikwit, EBOV-k). So ist auch der Vorgänger des jetzt getesteten Mittels, TKM-100802, auf ZEBOV optimiert. Es blockiert die Expression der RNA-Polymerase L und des viralen Proteins VP35 und verhindert so die Virusreplikation. ZEBOV unterscheidet sich von dem nun in Westafrika zirkulierenden Virusstamm Makona oder auch Guinea (EBOV-g) durch drei Single Nucleotide Polymorphismen (SNP).

 

Ein Vorteil von siRNA-Wirkstoffen ist, dass sie relativ schnell an geänderte Zielstrukturen angepasst werden können – anders als dies bei monoklonalen Antikörpern wie beispielsweise ZMapp® der Fall ist. Sowohl TKM-100802 als auch ZMapp kamen während des Ebola-Ausbruchs bei infizierten westlichen Helfern zum Einsatz. Eine Aussage über die Wirksamkeit der Substanzen war jedoch schwierig, da die Patienten zusätzlich maximal intensivmedizinisch versorgt wurden. Laut der Herstellerfirma Tekmira wird das auf den Makona-Stamm optimierte Mittel TKM-Ebola-Guinea jetzt in Sierra Leone in einer Phase-II-Studie getestet.

 



Beitrag erschienen in Ausgabe 18/2015

 

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